分子医学 Molecular Medicine 第六章 遗传物质与遗传病 (Ⅰ) 主讲教师 : 何永蜀 联系方式 : 科研楼 1 号四层 基础医学院分子医学课程组
分子医学 Molecular Medicine 本章介绍 : 单基因遗传病及发病风险估计 常染色体显性遗传 单基因遗传病 常染色体隐性遗传 X 连锁显性遗传 X 连锁隐性遗传 Y 连锁遗传 影响单基因遗传效应的因素
单基因遗传病 : 由一对等位基因异常发生的疾病, 也称孟德尔遗传病 致病基因 常染色体显性遗传 (AD) 常染色体隐性遗传 (AR) X 连锁显性遗传 (XD) X 连锁隐性遗传 (XR) Y 连锁遗传
系谱分析 pedigree analysis 系谱 :pedigree 先证者 ( Proband ): 家系中第一个被确诊的患者
系谱中常用的符号 正常男性 女性男性或女性患者已死亡出生前死亡 婚配关系 近亲婚配 离婚 婚外恋 婚后不育 携带者 先证者 性连锁隐性基因携带者 性别不确定 异卵双生 Ⅰ Ⅱ 同卵双生 Ⅰ Ⅱ 代表世代 1 2 代表每代各成员的编号 2 昆明医科大学分子医学课程组 1 2 1 昆明医科大学
一 常染色体显性遗传 (Autosomal dominant inheritance-ad) 概念 : 致病基因位于常染色体上 (1-22), 伴随常染色体的传递而遗传, 其致病基因是显性的
系谱特点 : 1. 连续遗传 ; 2. 双亲之一受累 ( 多为杂合子 ), 子代 1/2 可能发病男女发病均等 ; 3. 双亲无病, 后代不发病 系谱分析的三要素 : 第一确定遗传方式 ; 第二说明判断根据 ; 第三写出先证者及父母的基因型
( 一 ) 完全显性 在常染色体显性遗传中, 如果杂合子的表型与显性纯 合子完全一致称完全显性 (complete dominance) 并 指
( 二 ) 不完全显性 (incomplete dominance) 杂合子的表现型介于显性纯合子和隐性纯合子之间, 称不完全显性 软骨发育不全
软骨发育不全 AA 多死于胎儿期或新生儿期 Aa 出生时即体态异常, 下肢特别短, 骨骼畸形 aa 正常
金鱼草 : 红花 AA 白花 aa 粉红 Aa
( 三 ) 共显性 (codominance) 指一对等位基因彼此之间没有显性和隐性的区别, 在杂合状态时, 两种基因的作用都完全表现出来 ABO 血型 MN 血型 复等位基因 multiple alleles 在一个群体中, 一个特定的基因座位上有二种以上的等位基因存在, 每个个体只能有其中两个
人类 ABO 血型 (9q34) A 型 : I A I A I A i B 型 : I B I B I B i AB 型 : I A I B O 型 : i i
双亲和子女之间血型遗传的关系 双亲的血型 子女中可能出现的血型 子女中不可能出现的血型 A A A,O B,AB A 0 A,O B,AB A B A,B,AB,O - A AB A,B,AB O B B B,O A,AB B O B,O A,AB B AB A,A,AB O AB O A,B AB,O AB AB A,B,AB O O O O A,B,AB
二 常染色体隐性 (autosomal recessive inheritance) 概念 : 致病基因位于常染色体上 (1-22), 伴随常染色体的传递而遗传, 其致病基因是隐性的 目前已认识的常染色体隐性遗传病有 2000 多种 常染色体隐性遗传特征 : 突变基因纯合子发病
系谱特点 : 1. 患者的双亲往往表型正常, 但都是致病基因携带者 2. 患者的同胞患病的可能性为 1/4, 男女机会均等 在 表型正常成的同胞中有 2/3 是携带者 3. 系谱中看不到连续传代, 散发 4. 近亲婚配可使子女患病率增高 Aa Aa AA aa aa Aa 50% Aa 1/4 2/3
白化病
先天性聋哑 Ⅳ
典型系谱 : Aa Aa AA aa aa
常染色体隐性遗传病发病风险估计 近亲结婚明显提高 AR 病的发病风险 为什么?
近亲婚配 :3-4 代之内有共同祖先的个体之间的婚配 称为近亲婚配 亲缘系数 : 有共同祖先的两个个体, 在某一基因座 上带有相同基因 ( 由共同祖先传递来 ) 的概率
依据亲缘系数的大小, 分成不同的亲属级别 亲属级别 亲缘系数 一级亲属 1/2 二级亲属 1/4 三级亲属 1/8
发病风险估计 : I Aa Aa 1 2 AA Aa aa 1 : 2 : 1 aa 2/3Aa 2/3Aa II 1 2 3 4 5 III Ⅳ?Aa 1/50?aa?Aa 1/3 1/3 1 2? aa?aa 3 1/4 1/3 1/3 =1/36 1/4 1/50 1/3=1/600
1. 李某的叔父患苯丙酮尿症, 李某如果和他的 姑表妹结婚, 子女中患苯丙酮尿症的风险是 : 2. 王某的舅父患先天聋哑 ( 隐性 ), 王某如果和 他的姨表妹结婚, 子女中患先天聋哑的风险 是?
三 X 连锁显性遗传 (X-linked dominant inheritance) 指 X 染色体上显性基因所控制性状的遗传 半合子 (hemizygote): 男性体细胞内 X 染色体上的基因不 是成对存在, 称半合子 特点 : 交叉遗传 男性患者的致病基因只能来自母亲, 将来只传给他的 女儿, 不会传给他的儿子
X 连锁显性遗传病系谱的特点 : 1. 群体中女性患者的人数多于男性, 但女性患者的病 情较男性轻 2. 男性患者的母亲是患者, 父亲一般正常 ; 而女性患 者的父母之一是患者 3. 男性患者的女儿都是患者, 儿子都正常 ; 女性患者 的儿女患病的机率各为 1/2 4. 系谱中可见连续遗传的现象
婚配型 : a X A Y X a X a b X A X a X a Y X A X a X a Y X A X a X A Y X a X a X a Y 男患者后代女儿都发病, 儿子都正常 女患者后代儿 女均有 1/2 的机会接受来自母亲带有突变等位基因的 X 染色体而发病
典型病例 : 抗维生素 D 佝偻病 临床表现 : 低血磷 佝偻病
抗维生素 D 佝偻病家系
四 X 连锁隐性遗传 (X-linked recessive inheritance) 指 X 染色体上隐性基因所控制性状的遗传 这种遗传方式中, 带有 X 连锁致病基因的女性杂合 子不发病, 只有致病基因的纯合子女性和半合子男性 发病
系谱特点 : 1. 人群中男性患者远多于女性患者, 系谱中往往只见到男性患者 2. 双亲无病时, 儿子可能发病, 女儿不会发病 ; 儿子的致病基因来自携带者母亲 3. 男性患者的兄弟 舅舅 姨表兄弟 外甥可能是患者 4. 由于大多数 XR 病有致死效应, 故外祖父 外孙发病少见
代表疾病红绿色盲甲型血友病乙型血友病假肥大性肌营养不良症 (DMD)
典型系谱
血友病
维多利亚女王 19 世纪末 20 世纪初 俄罗斯皇族 西班牙皇族 英国皇族
进行性肌营养不良进行性肌肉无力和萎缩 初期 : 走路不稳 上楼困难 蹲下困难 进行性 : 失去行走能力, 长期卧床 ; 呼吸肌无力 呼吸衰竭
五 Y 连锁遗传 (Y-linked inheritance) 指位于 Y 染色体上的基因控制的性状的遗传 又叫 全男性遗传或限雄性遗传 (holandric inheritance) 外耳道多毛
1 2 3 4 7 XR 1 2 3 4 5 XR 7 8 9 1 0 AD XD
第二节影响单基因遗传效应的因素
一 遗传背景 genetic background 基因组中决定表型的主基因之外的其他基因 主基因 单基因遗传病的发病 修饰基因 modifier gene 对主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因 携带不同修饰基因的个体的发病情况不同 主基因以外的其他基因称为这对基因的遗传背景
二 不规则显性 (irregular dominance) 指杂合子个体的显性致病基因不表达或者表达的程度有差异, 在系谱中出现隔代遗传的现象 ( 一 ) 外显率 外显率 (penetrance): 指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应的表型的比例, 一般用百分率 (%) 表示
未外显 外显率通过肯定基因携带者 ( 杂合子 ) 突变等位基因表达表现型比例确定的 红斑性肢痛病外显率 9/10(90%) 昆明医科大学分子医学课程组 昆明医科大学
( 二 ) 表现度 variable expressivity 是指致病基因在不同的个体表达程度的不同, 指患病严重程度而言 其原因是由于基因组中其他基因对致病主基因的修饰作用所产生的影响 外显率和表现度是两个不同的概念 :( 区别 ) 外显率 : 基因是否表达, 即 质 的概念表现度 : 表达程度差异, 即 量 的概念
Marfan 综合征家系
Marfan 综合征
Marfan 综合征
代表疾病 : Marfan 综合征 指趾细长 ( 蜘蛛脚样 ) 左心房 左心室 右心房明显扩大
三 延迟显性 delayed dominance 常染色体显性疾病, 在生命早期并不表达, 而到一定年龄后期才表现出的疾病, 称为延迟显性 例如 : 遗传性多囊肾, 许多病通常在 40 岁或更晚才发病, 肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测, 通常在 20 岁以后才能检查到 家族性结肠息肉
多囊肾 临床特征双侧肾肿大血尿高血压腹痛进行性肾衰竭 40 岁以后出现临床症状,20 多岁可检测到肾脏囊肿
Huntington Disease 进行性神经病变 进行性不自主的舞蹈样运动 合并肌强直
四 基因多效性 gene pleiotropy 一个基因产生多种表型效应的现象, 也称一因多效 如 : 人镰性细胞贫血症, 正常血红蛋白分子一条肽链的谷氨酸为缬氨酸替代, 由一个基因突变引起, 这个基因突变发生多种不同的效应 : 红细胞呈镰刀形, 不能携带氧而患贫血 ; 镰形红细胞阻塞肝的小血管而引起黄疸 ; 堵塞肺的毛细血管产生肺炎
五 遗传异质性 genetic heterogeneity 是指表型相似而基因型不同的现象, 也称多因一效 包括 : 1. 等位基因异质性 allelic heterogeneity 指相同基因座上的基因发生不同突变所引起的相同或者相似的表型 如 : 血红蛋白病 2. 位点异质性 locus heterogeneity 指多个不同位点的基因作用于同一器官的发育, 产生相同或相似的表型效应 如 : 先天聋哑 20% 拟表型 昆明医科大学分子医学课程组 昆明医科大学
先天性聋哑家系 ( 示异质性 )
六 遗传印记 由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记 (genetic imprinting) 15q11-13 缺失 来自父方时表现为 Prader-Willi 综合征 来自母方时表现为 Angelman 综合征
七 遗传早现 genetic anticipation 一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早, 且病情逐渐加重, 这种现象称为遗传早现 代表疾病 : 强直性肌营养不良 Huntington 舞蹈病脆性 X 染色体综合征脊髓小脑共济失调 动态突变
强直性肌营养不良患者上睑下垂, 面部消瘦, 下颌和胸锁乳突肌消瘦, 肌无力, 轻度智力低下
八 限性遗传 sex-limited inheritance 一种性状或遗传病的致病基因由于性别限制, 只在一种性别得以表现, 而在另一种性别完全不能表现, 但这些基因都可以向后代传递 这种遗传方式称为限性遗传 代表疾病 : 子宫阴道积 属于 AR, 女性纯合子表现出相应症状, 男性虽有该基因但不能表现相应性状, 向后代传递该基因
九 从性遗传 sex-influenced inheritance 某些常染色体显性遗传, 杂合子 (Aa) 的表达受性别的影响, 在某一性别表达出相应表型而另一性别不表达相应表型 ; 或者在某一性别的发病率远高于另一性别, 称为从性遗传 与 X 连锁疾病和 Y 连锁疾病最主要的区别是 : 致病基因位于常染色体上
代表疾病之一 : 秃顶 属于 AD 男性 > 女性 杂合子男性表现秃顶, 杂合子女性不表现秃顶与雄激素的作用有关 代表疾病之二 : 原发性血色素病属于 AD, 男性 > 女性, 铁代谢障碍引起皮肤色素沉着 肝硬化 糖尿病女性因月经 流产 妊娠等失血减轻铁沉积
十 X 染色体失活 一对同卵双生女婴, 其中一个患有肌营养不良症? 既然同卵双生, 却为何带一个有遗传病而一个正常? X 染色体随机失活, 其中一位父系致病 X 染色体未失活, 成为患者