06 抗原在免疫反應的重要性 第一節抗原與半抗原第二節決定抗原特性的因子第三節抗原的攝取及結合方式
學習目標 閱讀本章後, 讀者應能達到下列目標 : 了解抗原 免疫原 半抗原的生物特性 理解抗原呈獻機轉與免疫反應 探討抗原性的決定因素 了解抗原刺激 T 或 B 淋巴細胞的機轉差異
第一節抗原與半抗原 抗原 半抗原
抗原 抗原 (antigen) 定義為任何可以專一性結合於 B 細胞上的抗體或 T 細胞上的受器並引起適當免疫反應之分子, 因此在英文字義上, 抗原又稱為抗體製造者 (antibody generator) 或稱為免疫原 (immunogen) 註 從另一角度分析,B 細胞或 T 細胞可專一性辨識的分子均稱為抗原 註 : 英文中的 -gen, 為產生者 (generator) 之意, 例如 : antigen 為抗體製造者 (antibody generator);mitogen 為分裂原 (mitosis generator)
一些常見的抗原包括簡單的中間代謝物質, 例如 : 醣類 脂肪甚至是荷爾蒙或更大的分子 ( 如多醣類 磷脂質 核酸 蛋白質等 ) 這些抗原分子中,B 細胞專一性辨識的抗原分子多為完整的巨分子, 而 T 細胞專一性辨識的抗原分子多為小蛋白質或胜肽片段 因為二者有很顯著的差異, 故學者常以 B 抗原來描述那些會與 B 細胞表面抗體結合的抗原, 而以 T 抗原來描述那些會與 T 細胞受器結合的抗原
抗原的特性 抗原決定位 交叉反應 抗原與抗體間的結合力
抗原的特性 抗原一般所必須具備的要件包括以下各項 : 分子量需夠大 結構需夠複雜 形狀需夠穩定 可被代謝分解
分子量需夠大 一般好的抗原分子量至少得超過 10,000 Da, 例如 : 葡萄糖 (glucose) 分子量才 180 Da, 根本無法引起免疫反應, 完全無抗原性 ; 血管張力素 (angiotensin) 分子量約 1,000 Da, 也是極差的抗原
結構需夠複雜 結構單純的脂質與核酸都不具足夠的抗原性 然而, 這些分子與複雜的結構 ( 蛋白質或醣類 ) 複合之後, 將可能成為好的抗原, 例如 : 核酸蛋白 脂蛋白 醣蛋白等, 均屬於高抗原性的物質
形狀需夠穩定 抗原形狀必須夠穩定, 例如 : 明膠 (gelatin) 屬於不定型的分子, 故抗原性也不高 ; 細菌的鞭毛蛋白亦是相同的例子
可被代謝分解 抗原通常是可被代謝分解的有機物, 一些不被分解的物質, 如塑膠, 就不是很好的抗原 ; 相反的, 若分解速率過快或半衰期過短的物質也不適宜作為抗原, 如不穩定的還原劑或相關物質 上述這種狀況, 可以在抗原內合併添加一些不溶性的物質, 如氫氧化鋁 磷酸鋁 矽鹽等無機鹽, 我們稱這類物質為佐劑 (adjuvant), 其可以提昇抗原在體內存留的時間
最有效與普遍的佐劑為福朗德佐劑 (Freund's adjuvant), 除了可增加抗原於體內存留的時間外, 亦可提昇抗原被免疫 巨噬細胞吞噬與淋巴細胞辨識的能力
抗原決定位 抗體分子接合於抗原的部位只佔整體抗原的一部分, 我們常將抗原中與抗體直接接觸的部位稱為 抗原決定位 (antigenic determinant site, epitope) 因每個抗原分子含有很多的抗原決定位, 所以當抗原進入免疫系統之後, 大多可以誘發一株以上的 T 細胞或 B 細胞活化
有些抗原具有重複出現的抗原決定位, 我們將這種抗原稱為多價性 (multi-valency) 抗原, 例如 : 核酸 ( 結構為雙股螺旋 ) 與多醣抗原 大部分的蛋白質抗原多不具重複的片段, 因此多屬於單價抗原
交叉反應 若一個抗原的某些抗原決定位與體內其他分子結構接近, 則原先抗原決定位所誘導出的免疫反應將會作用於體內其他分子上, 此現象稱為 交叉反應 (cross reaction) 這種狀況有時會造成嚴重的自體免疫疾病, 例如 : A 群鏈球菌之醣類抗原與心臟瓣膜之醣蛋白抗原有交叉反應性, 可能因此而造成心臟瓣膜發炎或風濕熱
當人體受到鏈球菌感染之後, 抗鏈球菌之免疫系統 ( 如抗體與淋巴球 ), 則會開始攻擊心肌細胞, 造成自體免疫疾病 產生交叉反應的原因如下 : 不同的抗原具有共享的抗原決定位 (determinant sharing site) 不同的抗原有類似的抗原決定位 (determinant similarity site) 抗體的異質性 (antibody heterogeneity)
一般而言, 抗體對抗原有特異性, 但當特異性不是絕對專一時也同樣可能產生交叉反應
抗原與抗體間的結合力 抗原與抗體之間的結合為可逆反應, 其結合力多以弱鍵 ( 非共價鍵 ) 為主, 包含 : 靜電吸引力 (electrostatic forces) 氫鍵 (hydrogen bonds) 凡得瓦力 (van der waals forces) 與厭水鍵 (hydrophobic forces) 表 6-1 說明這些鍵結形成的原因
另外, 我們在描述抗原與抗體的結合力量乃以親和力 (affinity) 與親留力 (avidity) 來表示 親和力指的是抗原內單一抗原決定位與抗體對應部位的單點結合強度 ; 親留力指的是抗原內眾多抗原決定位與抗體整體的總結合強度 除了少部分抗原分子是單價之外 ( 如半抗原 ), 絕大多數抗原為多價 因此, 以 親留力 來描述抗原與抗體的作用比用 親和力 適當
抗原與抗體的交互作用與親和力很小, 其結合是可逆反應, 之間的平衡可以套用化學平衡方程式來表現 :
半抗原 某些化學物質的分子量較小, 本身雖可以結合於自由抗體之上, 但卻無法活化 B 細胞, 常見如二硝基酚 (dinitrophenol;dnp) 這類分子在作為抗原之前, 需要結合於較大的分子載體 (carrier) 上, 我們將這些需要結合大分子載體才具有抗原性的物質稱為半抗原 (hapten) 或不完全抗原 (incomplete antigen), 而二者合稱為完全抗原 (complete antigen)
通常載體以不具抗原性的大分子蛋白 ( 如白蛋白 ) 為主, 分子量至少為 10,000 Da 以上, 如此可避免產生不必要的免疫反應 在整個免疫辨識過程中, 載體是 T 細胞辨識的對象, 而半抗原常是 B 細胞辨識的對象 因此, 若調整半抗原與載體之複合物的組成 ( 如更動白蛋白為其他球蛋白 ), 則原先引起的抗半抗原之免疫反應就可能消失, 乃因 T 細胞也參與 B 細胞免疫反應之故
臨床上有一種常見的接觸型過敏反應 (contact type hypersensitivity), 它的誘導物就是半抗原, 化學活性強, 常和組織間的蛋白質結合, 成為完全抗原, 更進一步過量活化 T 細胞, 造成延遲性 ( 第四型 ) 過敏反應 詳細內容請見第 14 章
第二節決定抗原特性的因子 一個分子的抗原性與此分子接觸免疫系統的方式 位置 時間, 甚至是該分子的濃度均有關係 分子濃度過低常無法引發適當的免疫反應, 濃度過高又會誘導免疫耐受性 (immunotolerance) 而不產生作用 但適量 低 的抗原濃度會誘導出較 高親和力 的抗體產生 ; 而適量 高 的抗原濃度會誘導出較 低 親和力的抗體 因此, 免疫反應是受到高度的調節
抗原的途徑 抗原的免疫反應 抗原決定位的相對位置
抗原的途徑 在自然狀況下, 抗原可經由皮膚 ( 叮咬或感染 ) 腸道 ( 經口感染 ) 或黏膜等途徑進入免疫系統管轄範圍 但人工施予免疫原則需考量到抗原結構完整性的維持, 故很少經由腸道施予 不同途徑會誘導不同部位免疫細胞群的作用, 產生的效果也可能完全不同
例如 : 經由靜脈注射 (intra-venous) 的抗原, 大都會先匯聚於脾臟等器官, 再進一步引發免疫反應 ; 而經由皮下注射 (subcutaneous) 的抗原則多集中在局部的淋巴組織或器官 有時為了模擬真實感染, 某些抗原仍然會經口施予, 例如 : 預防小兒麻痺之沙賓疫苗
抗原的免疫反應 抗原在誘導免疫反應的過程中, 不同的免疫反應會選擇辨識同一個抗原的不同區域, 意即一個抗原會利用不同的區域片段誘導不同的免疫反應 如圖 6-1 所示, 昇糖激素 (glucagon) 若成為抗原時, 則蛋白質的 N 端將用於誘導 B 細胞產生抗體的反應, 而 C 端則參與 T 細胞活化的路徑 因 B 細胞與 T 細胞之交互作用對是否引起免疫反應具有關鍵性的影響, 故抗原結構完整對於免疫反應是否有效發生是非常重要的
此外, 個體之遺傳背景也成為抗原性選擇很重要的因素 不同遺傳背景之老鼠, 會選擇同一個抗原分子中不同的位置作為抗原決定區 此現象也許可以說明, 同樣是流感病毒感染, 你與隔壁同學則會產生不同的免疫效應, 意指不同體質的個體對外來抗原的選擇性不同, 因此引起的免疫反應與病症就不同
其實, 科學家發現這些攸關免疫表現能力或選擇性的基因, 均與個體之主要組織相容性複合體基因 (major histocompatibility genes; MHC genes) 有關 詳細內容請見第七章
抗原決定位的相對位置 抗原內抗原決定位在空間中的相對位置亦會影響此抗原的免疫原性 舉例說明, 若 A 抗原決定位與 B 抗原決定位的位置接近, 則當 A 抗原決定位先與 B 細胞結合時, 所造成的立體位向干擾, 將可能使得 B 抗原決定位無法與抗體結合 這種立體結構的交互作用稱為異位效應 (allosteric effects)
因此, 一個外來抗原是否具有抗原性, 一部分也取決於鄰近結構的交互作用 抗原決定位依據立體折疊的方式, 可分為構型抗原決定位 (conformational determinant site) 線性抗原決定位 (linear determinant site) 及新生抗原決定位 (neoantigenic determinant site)( 圖 6-2)
構型抗原決定位 線性抗原決定位 新生抗原決定位
構型抗原決定位 此種抗原決定位, 乃由線性不連續的多區段抗原位所撮合而成的立體構型 當溫度或環境酸鹼度有些許的變化時, 此抗原決定位最容易喪失構型或結構變性而失去免疫原性 例如 : 蛇毒抗原為構型抗原, 若靜脈注射將造成嚴重免疫反應, 但若口服, 則可能因腸胃道酸鹼度的變化, 使構型抗原決定位變性而失去作用 利用這個特性, 學者可用構型抗體來辨認構型抗原決定位是否變性 ( 圖 6-2a)
線性抗原決定位 若抗原決定位乃由線性鄰近的數個胺基酸或有機分子組成, 則此抗原決定位不論環境變化或是結構變性後, 仍具有免疫原性 ( 圖 6-2b)
新生抗原決定位 某些原本不具免疫原性的抗原, 在劇烈的結構變化之後 ( 例如 : 抗原受到胃酸部分分解 受到某些酵素部分水解, 或受到酵素修飾後 ), 可能會暴露出原先不存在的結構, 這種新形成的結構對宿主而言屬於外來物質, 因此結構多具有免疫原性, 稱之為新生抗原決定位 ( 圖 6-2c)
大多數抗原的抗原決定位多分佈整體抗原之外側, 且多屬於構型抗原決定位, 故人類常對病毒之外殼蛋白產生免疫反應, 而非內部之核心蛋白
第三節抗原的攝取及結合方式 抗原受到淋巴細胞的辨識是免疫反應發生的第一個階段, 一旦抗原經辨識為外來物時, 便能引發適當的免疫反應 再經由 T 細胞參與的細胞性免疫, 或 B 細胞主導的抗體形成過程, 抗原的辨識都是關鍵而必要的步驟
T 細胞對抗原的辨識 B 細胞對抗原的辨識
T 細胞對抗原的辨識 T 抗原 ( 可刺激 T 淋巴球的抗原 ) 必須先透過吞噬或內化等作用進入抗原呈獻細胞 (antigen presenting cell;apc) 中, 並於抗原呈獻細胞 (APC) 之吞噬小體分解為特定大小的抗原片段, 進一步將此片段運送至細胞表面之主要組織相容性複合體 (MHC) 分子上, 才可呈獻予 T 細胞而造成 T 細胞活化, 而 T 細胞乃透過 T 細胞接受器 (T cell receptor;tcr) 辨識 MHC 分子上的抗原片段 ( 圖 6-3), 而將引發最適當的免疫反應
因為 T 抗原乃需水解後方呈獻予免疫系統辨識, 所以 T 抗原變性 (denature) 與否大多不會影響其抗原性 若 T 抗原要成功地受到 T 細胞辨識, 則必須能同時結合於 MHC 分子與 T 細胞接受器上 因此, 每個人的遺傳背景不同, 將會影響抗原呈獻細胞上 MHC 蛋白質的胺基酸組成, 進一步影響所選擇呈獻出的 T 抗原片段與所活化的 T 細胞株, 進而造成不同的免疫反應 一個抗原經過抗原呈獻細胞的處理後, 大多可形成數個抗原片段, 因此一個抗原可以活化一株以上的 T 細胞
B 細胞對抗原的辨識 B 抗原通常是完整的抗原片段, 且直接於溶液環境下接觸原始 (naïsve) 的 B 細胞 因此 B 抗原除了必須是完整的片段之外, 也需要在結構上保持不變性, 這點顯然與 T 抗原明顯不同 而科學家發現, 可以活化 B 細胞的抗原片段多位於結構表面富有彈性的區域, 這也許是因為 B 抗原必須與結構同樣富有彈性的抗體片段結合之故
一個抗原常具有一個以上的抗原決定位, 因此在經過一連串株落選擇 (clonal selection) 機制之後, 一個 B 抗原大多可活化一株以上的 B 細胞, 而且每個活化的 B 細胞均可辨識該抗原, 只是辨識的抗原決定位不同
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