JANUARY 2010 - REPRINT VOLUME 10 ISSUE 1 综述 : 沙格列汀综述 MARC EVANS
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沙格列汀 : 综述 MARC EVANS 摘要 调节肠促胰素效应的药物是 2 型糖尿病治疗的新型作用机制的药物, 为 2 型糖尿病的治疗提供了新 的选择 研究证实, 作为单药治疗或与二甲双胍 磺脲和 噻唑烷二酮类药物的联合治疗, 选择性 可逆性的二肽肽 酶 -4 抑制剂沙格列汀能有效改善血糖控制, 同时没有明显 的体重改变 且低血糖风险低 Br J Diabetes Vasc Dis 2010; 10:14 20 关键词 : 二肽肽酶 -4, 胰高糖素样肽 -1, 低血糖, 肠促 胰素, 沙格列汀, 体重 简介对于许多 2 型糖尿病患者, 单药治疗时, 常规的口服治疗, 如二甲双胍和磺脲可能不能维持血糖控制目标 1 因此, 近些年研究的重点已转向联合治疗时可能进一步降糖的新型作用机制的治疗 肠促胰素和 DPP-4 GLP-1 和 GIP 是来源于胃肠道的肠促胰素, 可以调节胰岛细胞功能 改善胃排空和增加饱腹感 ( 图 1) 2 尤其是, 上述肽类物质可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌 增加胰岛素合成并增强葡萄糖介导的胰腺 α 细胞的胰高糖素释放的抑 由于 GLP1-GIP 可被 DPP-4 酶非常快速地降解, 因此从治疗角度考虑, 给予 GLP-1 或 GIP 并不可行 3 抑制 DPP-4 酶可以延长内源性 GLP-1 和 GIP 的持续作用时间, 因此作为药物开发的一个新靶点 沙格列汀是一种 DPP-4 抑制剂 ( 图 2) 制 2 2 型糖尿病患者体内的 GLP-1 和 GIP 的作用显著降低 沙格列汀概述 在 2009 年 6 月,EMEA 的 CHMP 已批准沙格列汀与 二甲双胍 TZD 或磺脲联合治疗成人 2 型糖尿病 4 推荐的
8 途径清除 近期有一项研究评价了肾功能不全和血液透 析对沙格列汀药代动力学的影响 在本研究中, 肾功能不 全程度并不影响沙格列汀或其主要代谢产物的 C max 对于 轻度肾功能不全受试者, 沙格列汀及其主要代谢产物的整 体系统暴露量 (AUC) 均值分别是正常肾功能受试者体内 AUC 均值的 1.2 倍和 1.7 倍 对于中度肾功能不全受试者, 沙格列汀剂量为每天一次 5 mg 最近(2009 年 7 月 ), 沙格列汀已获得食品和药物管理局批准在美国上市, 此外, 目前也已在欧洲获得上市批准 (2009 年 10 月 ) 5 已确定了沙格列汀在健康受试者 ( 沙格列汀 100-400 mg) 和 2 型糖尿病患者 ( 沙格列汀 2.5-50 mg) 体内的药代动力学特征 沙格列汀的全身暴露量具有剂量比例性, 且对于研究的两种人群, 药代动力学参数相似 6 达到最大血浆药物浓度的时间为 < 2 h, 且计算的平均半衰期为 2.2 至 3.8 h 进一步研究已证明与年轻受试者 (18 岁至 40 岁 ) 相比, 老年受试者 ( 65 岁 ) 在接受单剂量为 10 mg 的沙格列汀后, 沙格列汀暴露量的升高不到 2 倍 7 因此不需要根据年龄调节沙格列汀的剂量 约 70% 的沙格列汀可在尿液中回收, 表明在口服给药后沙格列汀可被广泛的吸收 5 沙格列汀可通过代谢 (21% 至 52% 的给药剂量以主要代谢产物形式在尿液中回收 ) 6 和肾脏排泄 (12% 至 29% 给药剂量以母药形式在尿液中回收 ) 6 沙格列汀和代谢产物的 AUC 值分别是正常肾功能受试者 体内 AUC 的 1.4 倍和 2.9 倍 在重度肾功能不全受试者体 内的相应值分别达 2.1 倍和 4.5 倍 4 小时的血液透析可去 除沙格列汀剂量的 23% 8 目前正在开展更大规模的研究, 以全面评价不同程度的肾功能不全对沙格列汀疗效和安全 性的影响 沙格列汀主要经肝脏细胞色素 P450 同工酶 CYP3A4/5 代谢 9 许多研究已证实在与二甲双胍 吡格列酮 格列本脲 辛伐他汀或地高辛同时给药时, 沙格列汀的药代动力学特 征并未改变 10 此外, 沙格列汀对上述药物的暴露量不具 有临床相关的影响作用 因此, 同时应用时不需要剂量调 节 但与酮康唑或地尔硫卓 (CYP3A4/5 强抑制剂 ) 同时 用药时, 会引起沙格列汀暴露量的升高, 因而可能需要调 节剂量 10 a 根据 EMEA CHMP 授予的上市批准建议, 沙格列汀单药治疗或与二甲双胍起始联合治疗的适应症尚未得到批准 17
沙格列汀的降糖作用 在全面的临床试验计划中对沙格列汀的降糖疗效进 行了评价, 包括 4000 多名 2 型糖尿病患者的 II/III 期 研究 ( 表 1) 10-17 在一项为期 12 周的 II 期研究中, 患者 随机接受剂量为 2.5 至 40 mg / 天的沙格列汀或安慰剂 与 安慰剂组相比, 所有剂量的沙格列汀组 HbA1C 和 FPG 均 值自基线的下降均显著增加 11 对单用二甲双胍 ( 剂量为 1500 至 2550 mg / 天 ) 血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者, 加用沙格列汀 (2.5 5 或 10 mg / 天 ) 时血糖的控制均显 著优于安慰剂 ( 表 1) 沙格列汀组在治疗 24 周后达到 HbA1C < 7.0% 的患者比例 (2.5 mg 组,37%;5 mg 组, 44%;10 mg 组,44%) 高于安慰剂组 (17%;p < 0.0001) 12 768 名接受剂量为 7.5 mg / 天开放标签的格列本脲的患 者, 随机加用剂量为 2.5 或 5 mg / 天的沙格列汀或者将格 列本脲的剂量增加至 10 mg / 天 结果显示, 沙格列汀组 比格列本脲 10 mg / 天组降低 HbA1C 均更有效 ( 表 1) 另 b 根据 EMEA CHMP 授予的上市批准建议, 沙格列汀单药治疗或与二甲双胍起始联 合治疗的适应症尚未得到批准 17 外, 格列本脲剂量递增组中 30% 的患者由于未能达到血糖控制目标而退出研究, 而联合应用 2.5 或 5 mg 沙格列汀组中,18% 和 17% 的患者由于上述原因退出研究 13 在 565 名接受稳定剂量的 TZD 单药治疗 ( 吡格列酮或罗格列酮 ),HbA 1C 在 7.0%-10.5%, 的患者中进行的一项研究中, 与安慰剂相比, 加用剂量为 2.5 或 5 mg/ 天的沙格列汀可显著降低 HbA 1C 和 FPG( 表 1) 应用剂量为 2.5 和 5 mg 的沙格列汀治疗时, 达到 HbA 1C < 7.0% 的患者比例为 42%, 而给予安慰剂时, 达到 HbA 1C < 7.0% 的患者比例为 26%( 两种情况下,p < 0.013) 14 对于未经治疗的患者, 剂量为 5 或 10 mg / 天的沙格列汀与二甲双胍 (500 至 2000 mg / 天 ) 联合用药时 HbA 1C 和 FPG 自基线的下降显著高于任一单一治疗组 ( 表 1) 15 在另一项 24 周的 III 期研究中, 未经治疗的患者接受不同剂量的沙格列汀单药治疗 (2.5 至 10 mg) a 与安慰剂相比, 所有剂量的沙格列汀均明显降低 HbA 1C 和 FPG 水平 沙格列汀组中, 达到 HbA 1C < 7.0% 的患者比例在 35% 至 41% 之间, 而安慰剂组中 24% 的患者达到 HbA 1C < 7.0% 15
汀无论作为联合治疗或单药治疗时, 不良事件特征均相似 尤其是, 在联合治疗研究中, 沙格列汀和安慰剂的不良事 12, 13, 14 件发生率相近 低血糖在 III 期随机对照试验中, 在作为联合治疗评价时, 应用沙格列汀治疗时的低血糖发生率较低, 且与安慰剂相近 在与二甲双胍联合治疗时, 给予沙格列汀 (2.5-10 mg / 天 ) 的 0.5% 的患者和给予安慰剂的 0.6% 的患者出现确认的低 对体重的影响作用在沙格列汀与二甲双胍联合治疗的 III 期研究中, 剂量为 2.5 5 和 10 mg / 天的沙格列汀治疗后, 体重自基线至第 24 周的改变均值分别下降达 1.43 0.87 和 0.53 kg, 而安慰剂组的体重下降为 0.92 kg 11 格列本脲联合沙格列汀 (2.5 或 5 mg / 天 ) 与格列本脲剂量递增组相比 ( 由 7.5 mg / 天上调至 10 mg / 天 ), 联合沙格列汀组患者的平均体重增加 ( 剂量为 2.5 和 5 mg 时分别增加 0.7 和 0.8 kg) 显著高于格列本脲组 (0.3 kg) 13 接受 TZD 治疗的患者联合应用沙格列汀 (2.5 或 5 mg / 天 ) 的研究中也得到相似的结果 ; 联合应用 2.5 或 5.0 mg / 天的沙格列汀治疗组中体重增加均值分别为 1.3 kg 和 1.4 kg, 而 TZD 组的患者的体重增加为 0.9 kg 14 未经治疗的 2 型糖尿病患者在接受 24 周的沙格列汀 (2.5-10 mg) b 单药治疗后, 沙格列汀组的体重改变与安慰剂相似 16 血糖 ( 血糖浓度 2.8 mmol/l; 50 mg/dl) 12 与格列本脲 7.5 mg/ 天的联合治疗时, 接受剂量为 2.5 或 5 mg/ 天沙格 列汀的患者, 报告的低血糖事件的发生率分别为 13.3% 和 14.6%, 而递增剂量格列本脲中 10.1% 的患者报告出现低 血糖事件 17 但在各个治疗组中, 仅 2.4% 0.8% 和 0.7% 的患者出现确认的低血糖 9 对于应用稳定剂量的 TZDs 进行治疗的患者, 加用剂量为 2.5 或 5 mg / 天的沙格列汀时, 分别有 4.1% 和 2.7% 的患者报告出现低血糖事件, 而安慰剂 13, 14 组 3.8% 的患者报告出现低血糖事件 沙格列汀组存在一例确认的低血糖 14 本研究中,2.5 mg 未治疗的 2 型糖尿病患者, 应用沙格列汀 (10 mg / 天 ) 二甲双胍 (500-2000 mg / 天 ) 或联合上述两种药物治疗时, 1.5 4.0 和 3.5% 的患者报告出现低血糖事件 15 在 II 期研 究中, 未经治疗的患者应用沙格列汀单药治疗 (2.5-40 mg / 天 ) 没有确认的低血糖病例 11 但沙格列汀组有 6.3% 的 患者, 安慰剂组 1.5% 的患者有报告的低血糖症状 不良反应 沙格列汀通常可良好耐受 在一项 I 期研究中,2 型糖尿病患者给予 2 周剂量达 50 mg( 即推荐的治疗剂量的 10 倍 ) 的沙格列汀 没有发现与剂量相关的不良事件或实验室异常 ( 包括对校正的 QT 间期的影响作用 ) 6 在评价沙格列汀的 III 期试验中最频繁报告的不良事件为头痛 上呼吸道感染 泌尿道感染 鼻咽炎和背痛 ( 表 2) 沙格列 应用沙格列汀治疗根据当前的美国糖尿病协会和欧洲糖尿病协会的糖尿病治疗指导原则,2 型糖尿病患者的一线药物治疗应为二甲双胍, 逐渐递增至最大耐受剂量, 以达到 HbA 1C 7.0% 18 如果未达到上述目标, 认为需要给予联合治疗 当前主要的联合治疗是磺脲 TZDs 或艾塞那肽 尽管已证实上述
药物具有重要的降血糖作用, 但磺脲和 TZDs 可能与体重 增长相关, 且磺脲可能引起低血糖 艾塞那肽需要每天注 射给药两次, 并可能与高发生率的恶心相关 另一种选择 是联合一种 DPP-4 抑制剂 18 在与二甲双胍联合应用时, 沙格列汀可显著降低 HbA1C 和 FPG, 同时对体重无影响, 且低血糖的发生率较低 12 不能耐受二甲双胍的患者, 磺 脲或 TZD 可能作为初始的药物治疗 对于上述患者, 加用 13, 14 沙格列汀治疗耐受性良好, 还可显著改善血糖控制 在英国, 国家卫生医疗质量标准署建议在其它药物禁 忌时, 患者无法耐受上述治疗或存在显著的低血糖风险时, 可考虑 DPP-4 抑制剂作为一线治疗二甲双胍或磺脲基础上 的联合治疗 19 因此对于应用二甲双胍 磺脲或 TZD 未达 到血糖目标的 2 型糖尿病患者, 每天一次给予沙格列汀可 能提供了一种另外的治疗选择
英国糖尿病 & 血管疾病杂志 综述 : 沙格列汀综述 英国糖尿病与血管疾病杂志 2010;10;14 此文章在线版本在 : 发表 :