2010 年第 68 卷化学学报 Vol. 68, 2010 第 1 期, 95~101 ACTA CHIMICA SINICA No. 1, 95~101 研究论文 左旋甲基多巴分子印迹微球给药系统的合成 表征及药物缓释研究 凌霞 b 李红萍 b 郭娟 b 汤又文 ( a 华南师范大学化学与环境学院广州 510006) ( b 四川师范大学化学与材料科学学院成都 610066) a 赖家平 *, a 摘要采用沉淀聚合法合成了左旋甲基多巴 (L-Methyldopa, LMD) 分子印迹聚合物微球 (MIPMs), 并对其合成条件进行了详细研究. 结果表明, 聚合温度和引发剂的用量对微球的大小和形态有较大的影响, 微球的粒径随聚合温度的降低而增大, 随偶氮二异丁睛 (AIBN) 量的增大而增大. 而模板分子似乎对微球粒径的影响不是很明显. 通过扫描电镜 静态吸附试验 (BET) 和斯卡查德分析 (Scatchard analysis) 红外光谱分析和模拟人体胃液扩散实验等对微球的外貌形态 吸附性能 分子印迹效果和药物缓释效果进行了表征. BET 吸附实验和 Scatchard 分析结果表明, 分子印迹聚合微球 (MIPMs) 的最大静态吸附量是非印迹聚合物微球 (NIPMs) 的 3 倍. 药物扩散实验表明, LMD 在非印迹微球 (NIPMs) 上的释药率几乎与时间呈直线关系, 说明其释药过程完全受扩散控制 ; 而 LMD 在 MIPMs 上的释药率则呈曲线上升趋势, 说明其释药过程除了受扩散控制外, 还受到药物模板分子与 MIPMs 之间的印迹效应的协同作用的控制, 从而达到了缓释药物分子的目的. 实验结果表明, 在模拟胃液中, MIPMs 释放药物的持续时间 (10 h) 是 NIPMs 持续时间 (5 h) 的 2 倍, 表明分子印迹微球确实具有缓释药物的效果. 因此, MIPMs 有望进一步应用于 LMD 药物缓释系统的研究. 关键词左旋甲基多巴 ; 沉淀聚合 ; 分子印迹微球 ; 药物缓释 ; 给药系统 Synthesis and Characterization of Molecularly Imprinted Polymeric Microspheres for L-Methyldopa and Its Application to Drug Delivery System Ling, Xia b Li, Hongping b Guo, Juan b Tang, Youwen a Lai, Jiaping*, a ( a School of Chemistry and Environment, South China Normal University, Guangzhou 510006) ( b College of Chemistry & Materials, Sichuan Normal University, Chengdu 610066) Abstract The molecularly imprinted polymeric microspheres (MIPMs) for L-methyldopa (LMD) were synthesized by precipitation polymerization. The influences of synthetic conditions such as polymerization temperature, the amount of initiator (AIBN) and the property of template on the morphologies and diameter sizes of MIPMs were investigated in details. The results indicated that the morphologies of MIPMs were evidently affected by the polymerization temperature and the amount of AIBN. The diameters of MIPMs were decreased with increasing the polymerization temperature but increased with increasing the amount of AIBN, while the influences of template on the diameters of microspheres are not visible. The resultant MIPMs was characterized by scanning electronic microscopy (SEM), IR analysis, BET adsorption test and Scatchard analysis as well as the controlled release test in mimetic gastric juice (ph=1). The IR analyses proved that the polymerization effects really occurred. The BET adsorption test indicated that the adsorption amount of MIPMs to LMD was as three times as that of non-imprinted microspheres (NIPMs). The con- * E-mail: laijp@scnu.edu.cn, Tel: 020-39310257, Fax: 020-39310187 Received January 24, 2009; revised July 9, 2009; accepted August 10, 2009. 国家自然科学基金 (No. 20875034) 教育部留学回国人员启动基金 ( 教外司留 [2008]101 号 ) 和四川省教育厅重大研究项目 (No. 2006A065) 基金资助项目.
96 化学学报 Vol. 68, 2010 trolled release test indicated that the release ratio of LMD on NIPMs was linearly increased with increasing time, which suggests that the release process is completely controlled by diffusion. Meanwhile, the release ratio of LMD on MIPMs was curvedly increased with increasing time, which indicates that the release process is controlled by both diffusion and the imprinting effect. And the release time was prolonged. The results indicate that the MIPMs released the LMD for 10 h while the NIPMs for only 5 h in the mimetic gastric juice. Therefore, the resultant MIPMs of LMD looks forward to being used as the materials for DDS. Keywords molecularly imprinted polymeric microsphere; precipitation polymerization; L-methyldopa; controlled release; drug delivery system 分子印迹聚合物 (Molecular imprinted polymers, MIPs) 已经广泛用于色谱分离 [1~7] 固相萃取(Solid-phase extraction, SPE) [8~14] 化学仿生传感器 [15~22] 模拟酶催 [23~30] [31~37] 化以及膜分离技术等领域. MIPs 之所以得到迅猛发展, 主要是因为它与生物抗体相比有很多优点, 具有抗恶劣环境的能力, 如在强酸碱环境和高温条件下, MIPs 仍然表现出高度的稳定性和长的使用寿命等优点 [38], 这是传统的生物抗体所不及的. 随着 MIPs 在上述各领域应用的迅猛发展以及 MIPs 合成技术的日趋成熟, 近年来, 国外一些研究小组已经开始将 MIPs 应用于给药系统 (Drug delivery system, DDS) 的应用研究 [39,40], 并逐渐成为 MIPs 应用的另一个分支. 这主要是因为 MIPs 对模板分子具有很强的吸附能力和很高的选择性, 当药物模板分子被印迹到 MIPs 里面以后, 在体内可以慢慢释放出来, 从而达到缓释和选择性控制释 [41] 放药物的目的. Suedee 等分别以 R- 普萘洛尔, S- 布洛芬和 S- 酮洛芬为模板分子制备了 MIPs, 用 3 种药物的外消旋体与 MIPs 湿法制粒, 并测定了 MIPs 颗粒在不同 ph 条件下对这 3 种手性药物的外消旋体的选择性释放作用. 实验结果显示, 所有被用作模板分子的药物的释放速度都要慢于其对应的手性异构体的释放速度. Puoci [42] 等以柳氮磺吡啶为模板分子, 用沉淀聚合法制备了柳氮磺吡啶分子印迹小球. 结果, 该印迹微球口服后在胃 (ph=1.0) 中不释放药物, 在小肠 (ph=6.0~6.8) 大肠 (ph=8.3~8.4) 和结肠 (ph=6.5~7.5) 内缓慢释药, 从而达到结肠靶向给药的目的. 由于人眼的特殊构造 眼泪的冲刷以及角膜皮层的亲脂结构, 多数水溶液形式的滴眼液生物利用度差, 其他形式如眼膏及植入剂因使用不便, 难以被患者接受. 最近 Alvarez-Lorenzo 研究小 [43,44] 组的研究表明, MIPs 可借助隐形眼镜来治疗眼部疾病. 他们分别以甲基丙烯酸羟乙酯 (HEMA) 和 N,N- 二乙基丙烯酰胺 (DEAA) 为主要骨架材料, 噻吗洛尔 ( 治疗青光眼的药物 ) 为模板分子, 制备了分子印迹软性接触镜片, 制备过程中加入少量甲基丙烯酸 (MAA) 作为功能单体, 通过离子键和水合作用与噻吗洛尔分子相互作用, 使用不同比例的 MAA 和交联剂制备的接触镜片都能够比非印迹镜片摄取更多的噻吗洛尔, 用含量较低的 MAA 以较高的交联度制备的镜片能承载足够的治疗药量, 并能够使药物在泪液中持续释放长达 12 h, 而且这种镜片能在夜间重新吸附药物以便于次日使用 [45]. 尽管 MIPs 在 DDS 中的应用研究在国外早已起步, 但迄今为止, 在国内还未见任何有关这方面的研究报道. 左旋甲基多巴 (L-Methyldopa, LMD) 是一种 β- 受体阻滞型抗心血管病的经典药物, 对中等程度的原发性和肾性高血压有良好疗效. 但由于其易溶于酸的特性, 很容易在胃酸里就被吸收或分解掉. 近年来, 美国 德国等发达国家已经开发了抗高血压药物的缓释制剂 控释制剂及靶向制剂, 但缓释效果仍有待提高. 本研究以经典的抗心血管药物 LMD 为模板分子, 采用沉淀聚合法制备了 LMD 的分子印迹聚合物微球 (Molecularly imprinted polymeric microspheres, MIPMs), 并对其合成条件进行了详细研究. 采用扫描电子显微镜 (SEM) BET 吸附试验和红外光谱对 MIPMs 进行了表征. 同时, 将 MIPMs 在模拟人体胃液里进行药物缓释试验. 据我们所知, 到目前为止, 国内期刊还未见将 MIPMs 用于 DDS 的类似研究报道. 1 实验部分 1.1 试剂与仪器 1.1.1 试剂左旋甲基多巴 (LMD, 99.5%, 武汉远程科技发展有限公司 ) 乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA, 工业纯, 纯度 98% 以上, 泸州化工科研所 ) 甲基丙烯酸(MAA, 分析纯, 成都市科龙化工试剂厂 ) 偶氮二异丁腈(AIBN, 分析纯, 成都市科龙化工试剂厂 ) 乙腈( 分析纯, 成都市科龙化工试剂厂 ) 甲醇 ( 分析纯, 成都市科龙化工试剂厂 ) 乙酸(99.5%, 成都市科龙化工试剂厂 ). 1.1.2 仪器 JSM-5900LV 扫描电子显微镜 ( 日本 JEOL 公司 );
No. 1 凌霞等 : 左旋甲基多巴分子印迹微球给药系统的合成 表征及药物缓释研究 97 FTIR-8400S 傅里叶变换红外光谱仪 ( 日本岛津公司 ); TD12-WS 多管架自动平衡离心机 ( 长沙湘仪离心机仪器有限责任公司 ); DIF-6020 型真空干燥箱 ( 上海 - 恒科学仪器有限公司 ); 分析天平 ( 北京赛多利斯仪器系统有限公司 ); UV/vis-4802S 型双光束紫外可见分光光度计 ( 尤尼柯仪器有限公司 ); DZKW-4 电子恒温水浴锅 ( 北京中兴伟业仪器有限公司 ); HZQ-C 空气浴振荡器 ( 哈尔滨市东明医疗仪器厂 ). 1.2 LMD 分子印迹微球的合成称取一定量的 LMD 溶于一定量的甲醇 - 乙腈溶液中, 加入定量的功能单体 MAA, 于转速为 150 r/min 的恒温振荡器中室温下预聚合 5 h, 使 LMD 与 MAA 充分作用, 然后加入交联剂 EGDMA 和引发剂 AIBN, 充分混合溶解后, 向混合液中通入氮气 10 min 以除去溶解的氧气, 密封后置于恒温水浴箱, 于 60 热聚合 24 h ( 各聚合物微球的合成条件见表 1). 聚合物微球取出冷却至室温, 以 5000 r/min 离心分离 10 min 后获得 MIPMs. 然后将 MIPMs 放入到锥形瓶中, 加用一定量的甲醇 / 乙酸 (V/V=9 1) 溶液, 放入恒温振荡器中, 振荡 7~8 h 取出, 离心分离后再加入甲醇 / 乙酸 (V/V=9 1) 溶液, 连续几次, 每次离心分离后的上层清液用紫外可见分光光度检测是否有印迹分子, 直至洗脱液中检测不到印迹分子后, 再用甲醇洗去过量的乙酸, 于烘箱中 40 真空干燥, 获得的 MIPMs 装入聚乙烯管中备用 ; 同时按同样方法不加 LMD 制备空白聚合物微球 (NIPMs, P 0 ). 1.3 聚合物微球对 LMD 的平衡结合实验称取一组等量洗去模板分子的印迹聚合物微球 (MIPMs) 和空白聚合物微球 (NIPMs) 各 10 mg, 分别置于磨口锥形瓶中, 加入 0~1.5 mmol/l LMD 甲醇 - 乙腈 (V/V=1 4) 溶液 2 ml, 于转速为 150 r/min 的恒温振荡器上 25 振荡 24 h, 3000 r/min 离心 10 min, 取离心上清液 1 ml, 用甲醇 - 乙腈 (V/V=1/4) 定容至 5 ml, 用紫外可见分光光度计测定平衡吸附液中 LMD 的浓度, 根据吸附前后溶液中 LMD 的浓度变化, 计算单位质量聚合物微球对底物 (LMD) 的结合量, 平行测定三次取平均 值. 1.4 聚合物对模板分子的缓释效果的研究 将上述吸附 1.5 mmol/l 的印迹分子的 MIPMs 和 NIPMs 各 50 mg, 分别置于磨口锥形瓶中, 各加入人工胃液 (ph=1.0) 10 ml 于转速为 70 r/min 的恒温振荡器上震荡 (37 ), 每隔 1 h 取出上层清液, 利用紫外光度法检测其中模板分子浓度. 1.5 红外光谱分析 将 KBr 粉末充分研细, 干燥, 装入压片装置中压成透明的薄片, 分别取 2 ~ 3 滴待测液体 (MAA 和 EGDMA) 移到两 KBr 晶体薄片之间, 形成一层薄的液膜, 用夹具轻轻夹住后测定红外区 4000~400 cm -1 下的吸收谱带. 在 KBr 粉末中加入少量干燥好的待测固体样品 (LMD 和 MIPMs), 将其充分研细, 干燥, 装入压片装置中压成透明的薄片进行样品制备, 测定红外区 4000~ 400 cm -1 下的吸收谱带, 研究聚合物是否存在与印迹分子相互匹配的官能团以及功能单体 交联剂在聚合前后的变化. 2 结果与讨论 2.1 合成条件对微球形态的影响 采用沉淀聚合法合成 MIPs 的机理比较复杂, 影响的因素也非常多. 包括模板分子 / 功能单体 / 交联剂的比例 聚合相与分散相的比例 模板分子的极性 分散剂的极性 引发剂的用量 聚合温度甚至是升温方式以及聚合时是否采用旋转等都有一定的关系 [46]. 而本研究选用模板分子 / 功能单体 / 交联剂的比例为 1/4/20 (mol), 主要考察了 AIBN 的用量 聚合温度和模板分子的加入对微球形态的影响. 比较图 1 中的 P 1, P 2 和 P 4 可以看出, 引发剂的用量对微球形状和粒径有比较大的影响. 在加入模板分子和 60 的聚合温度条件下, 加入 50 mg AIBN 时合成出来的微球大小均匀 粒径适中 ( 780 nm, 图 1 P 1 ), 无碎片 ; 表 1 采用沉淀聚合法合成 P 0 ~P 4 聚合物的合成条件 Table 1 The synthesis conditions of polymers P 0 ~P 4 by precipitation polymerization LMD/mmol MAA/mmol EGDMA/mmol AIBN/mg 甲醇 / 乙腈 ml (V/V) 反应条件 P 0 0.0 1 5 50 100 (1/4) 60, 24 h P 1 0.25 1 5 50 100 (1/4) 60, 24 h P 2 0.25 1 5 30 100 (1/4) 60, 24 h P 3 0.25 1 5 30 100 (1/4) 50, 24 h P 4 0.25 1 5 100 100 (1/4) 60, 24 h
98 化学学报 Vol. 68, 2010 图 1 采样沉淀聚合法在不同条件下合成的微球扫描电镜图 ( 合成条件见表 1) Figure 1 The SEMs of nanospheres prepared by precipitation polymerization under different synthesis conditions 当 AIBN 的量减小 (30 mg) 时, 微球形状 大小均匀, 微球粒径明显减小 ( 450 nm, 图 1 P 2 ); 当 AIBN 的量增大到 100 mg 时, 微球粒径变化不大 ( 800 nm, 图 1 P 4 ), 不过微球形状不太规则, 而且伴随有碎片生成. 因此, 根据实际应用的目的, 可以通过控制加入 AIBN 的量来控制微球的大小. 一般来讲, 若将 MIPMs 用于 DDS 和传感器, 希望微球粒径越小越好. 但本研究为了表征的方便, 仍然使用加入 50 mg AIBN 的微球 (P 1, 780 nm) 做为我们的后续研究对象. 比较图 1 中的 P 2 和 P 3 可以看出, 微球粒径的大小随着温度的降低而增大. 在使用相同 AIBN 量 (30 mg) 的情况下, 聚合温度降低时 (50, P 3 ), 微球粒径增大. 这是因为沉淀聚合过程是一个自由基聚合过程, 聚合温度较低时, 聚合初期产生的自由基聚合物链的浓度较低, 形成的聚合物颗粒核较少, 因而形成的聚合物颗粒也较少, 所以在相同聚合相浓度和引发剂用量的情况下, 低温时合成出的微球直径较大. 另外, 比较图 1 中的 P 0 和 P 1 还可以看出, LMD 模板分子的加入对 MIPMs 粒径的影响不是太明显, 这可能是因为本方法所使用的溶剂量比较大, 加入的印迹分子 LMD 所占比例极小, 其极性的改变不足以改变聚合体系的极性. 2.2 功能单体 模板分子和聚合物的红外光谱表征 本研究采用 LMD 作为模板分子, 在聚合过程中, 模板分子上的羟基 氨基与甲基丙烯酸通过氢键进行自组装, 聚合后除去模板分子, 形成具有立体空穴和功能 基精确排布的聚合物, 从而增强了印迹分子与聚合物的结合能力并获得高的选择性. 根据三点作用原理 [47], LMD 分子印迹可能的机理如图 2 所示. 图 2 LMD 的分子印迹过程示意图 Figure 2 Schematic representation of the process for imprinting LMD 为了证实模板分子 LMD 和功能单体 MAA 在乙腈 - 甲醇混合溶液中的预组装作用, 研究了乙腈 - 甲醇混合溶液中 LMD 的红外光谱及加入功能单体之后其谱图的变化情况.
No. 1 凌霞等 : 左旋甲基多巴分子印迹微球给药系统的合成 表征及药物缓释研究 99 由图 3a 可知, 在加入 MAA 之后, LMD 的 OH 的伸缩振动从 3475.49 cm -1 移动到 3450.42 cm -1, OH 的伸缩振动能量降低 ; 而 N H 的伸缩振动则由 3384.84 和 3215.11 cm -1, 合并变成一种伸缩振动, 移动到 3450.42 cm -1, 说明 N H 的振动受到了 OH 与之形成氢键的限制, 两者的振动能量也发生了均化, 变成了一个宽带振动峰. 由此可以说明, 在乙腈 - 甲醇溶液中 LMD 和 MAA 的红外光谱不是简单的叠加, 而是发生了分子间的相互作用, 从而影响了官能团振动能量的变化, 从而证实了功能单体与模板分子的官能团之间因为氢键的作用而受到约束. 外光谱如图所示, 1637.45 cm -1 附近的 C=C 双键的峰很小, 说明交联剂和功能单体在本实验的制备条件下大部分进行了交联聚合, 1736.21 cm -1 附近较强的峰为 C=O 的伸缩振动峰. 功能基羧酸基团的峰没有明显变化, 证明功能单体与交联剂聚合后, 功能基团依然保留, 并且将单体与印迹分子形成的配合物固定下来, 即经交联聚合得到的聚合物确实存在可以同印迹分子相互作用的化学基团, 这为聚合物特异识别性创造了条件. 2.3 聚合物的吸附性能采用静态吸附法, 测定了印迹聚合物对 LMD 的结合等温线, 聚合物 P 1 和 P 0 吸附实验结果见图 4. 比较曲线 MIPMs-P 1 与 NIPMs-P 0 可知, MIPMs 对模板分子的结合量要明显高于非聚合物微球. 这说明印迹过程中, 模板分子在 MIPMs 中留下的印迹空穴及空穴上的活性结合位点决定了 MIPMs 对模板分子的高亲合性和高结合量的特征. 图 4 P 1 和 P 0 的等温吸附曲线 Figure 4 Adsorption isothermals of P 1 and P 0 图 3 LMD, MAA, EGDMA 以及 MIPMs (P 1 ) 的红外光谱比较 a: LMD, MAA 及 LMD-MAA 溶液红外光谱比较 ; b: EGDMA, MAA 及 MIPMs 红外光谱的比较 Figure 3 The comparison of IR spectra for the solutions of LMD, MAA, EGDMA and MIPMs (P 1 ) a: the comparison of IR for LMD, MAA and LMD-MAA; b: comparison of IR for EGDMA, MAA and MIPMs 与此同时, 我们还进一步比较了 MAA, EGDMA 和 MIPMs 的红外光谱 ( 图 3b). 由图 3b 可知, 在 1697.24 cm -1 附近较强的峰为 MAA 中 C=O 的伸缩振动峰, 1635.52 cm -1 为 C=C 双键的伸缩振动峰. 在 1724.24 cm -1 附近较强的峰为 EGDMA 中 C=O 的伸缩振动峰, 1637.45 cm -1 为 C=C 双键的伸缩振动峰. MIPMs 的红 将上述获得的数据进行 Scatchard 分析 (Scatchard 方程为 Q/C LMD =(Q max -Q)/K d 式中, K d 是结合位点的平衡离解常数 ; Q max 是结合位点的最大表观结合量 ; C LMD 表示 LMD 在上清液中的平衡浓度 ), 以 Q/C LMD 对 Q 作图可得到图 5, 图 5 中 Q/C LMD 对 Q 呈非线性关系, 但图 5 中的两个部分能够呈现较好的线性关系, 表明在研究浓度范围内印迹聚合物对印迹分子存在两种结合位点, 即一种为特异性结合位点, 另一种为非特异性结合位点, 这是分子印迹聚合物典型的吸附特征, 证明 MIPMs 中确实存在分子印迹效果. 根据斜率和截距可以求得高亲和性位点离解常数 K d1 =0.0601 mmol/l, 最大表观结合量 Q max1 =12.2678 µmol/g, 低亲和性位点离解常数 K d2 =2.6309 mmol/l, 最大表观结合量 Q max2 =157.5112 µmol/g.
100 化学学报 Vol. 68, 2010 到了缓释药物分子的目的. 实验结果表明, MIPMs 释放药物的时间 (10 h) 比 NIPMs 的释放药物的持续时间 (5 h) 要长得多 ( 图 6). 这充分说明 MIPMs 确实具有缓释药物的效果. 因此, MIPMs 在新型智能给药系统中的应用会有广阔的应用前景. 图 5 LMD 在 P 1 上吸附的 Scatchard 分析 Figure 5 Scatchard plot of LMD binding to P 1 2.4 聚合物微球对模板分子的缓释性 由于 MIPs 是为模板分子量身定做的高分子聚合物, 因此, 它们对模板分子具有高度的选择性和很强的吸附作用. 所以, 将 MIPs 用于药物缓释系统主要有两个优点 : 一是由于药物模板分子与 MIPs 之间存在着多个相互作用的位点和相匹配的空穴, 因此 MIPs 对药物模板分子的吸附能力较传统的药物包裹胶囊要强, 具有更长久的释药时间 ; 二是由于 MIPs 是为药物模板分子量身定做的, 因此对释放的药物模板分子具有高度的选择性, 特别是对一些手性药物分子的释放, 是传统药物包裹胶囊所无法比拟的. 也正是由于 MIPs 能够选择性地持续释放药物模板分子, 在国际上越来越受到人们的重视. 最早将 MIPs 用于药物投递系统的是 Norell 及其合作者 [48], 他们采用非共价方式制备了茶碱印迹颗粒, 在 [49] ph=10 的缓冲液中能持续释药数小时. Allender 等将制备的心得安 MIPs 用作经皮给药装置的赋形剂, 在水 - 乙醇 (V V=50 50) 的介质中进行扩散实验, 结果表明含 MIPs 的给药装置释药速度明显低于含非 MIPs 的给药装置, 具有明显缓释效应. 根据前人们的研究工作, 本研究的目的旨在合成出具有缓释效果的分子印迹药物缓释系统. 在引言里我们已经提及, LMD 是一种 β- 受体阻滞型抗心血管病的经典药物, 对中等程度的原发性和肾性高血压有良好疗效. 但由于其易溶于酸的特性, 很容易在胃酸里就被吸收或分解掉. 为此, 我们合成了 LMD 的 MIPMs, 并将结合有药物模板分子 LMD 的 MIPMs 在模拟胃液中进行扩散实验. 从图 6 我们可以看出, LMD 在 NIPMs 上的释药率几乎与时间呈直线关系, 说明其释药过程完全受扩散控制, 没有什么缓释性. 而 LMD 在 MIPMs 上的释药率则呈二次曲线上升趋势, 说明其释药过程除了受扩散控制外, 还受到药物模板分子与 MIPMs 之间的印迹效应的协同作用的控制, 从而达 图 6 LMD 在 P 1 和 P 0 上的缓释效果比较 Figure 6 Delayed release of LMD for MIPMs (P 1 ) and NIPMs (P 0 ) 3 结论 本文采用沉淀聚合方法合成了 LMD 的分子印迹聚合物亚微米球 (MIPMs), 详细考察了各种合成条件对 MIPMs 粒径及形貌的影响, 并将在最佳条件下获得的 MIPMs 用于药物投递系统 (DDS) 中. 据我们所知, 到目前为止, 国内期刊尚未见将 MIPMs 应用于 DDS 系统的类似研究报道. 将 MIPMs 应用于 DDS 系统研究, 一方面可以拓宽 MIPMs 的应用研究领域 ; 另一方面也可以利用 MIPMs 对药物模板分子的高选择性吸附性能, 通过深入的研究, 合成出真正具有缓释效果和智能控释功能的 DDS 系统, 将给 DDS 带来较为广阔的应用前景, 当然在这方面还有大量的工作需要进行深入研究. References 1 Yoshida, M.; Hatate, Y.; Uezu, K.; Goto, M.; Furusaki, S. J. Polym. Sci. Part A-Polym. Chem. 2000, 38(4), 689. 2 Spegel, P.; Schweitz, L.; Nilsson, S. Electrophoresis 2001, 22(17), 3833. 3 Lai, J. P.; Lu, X. Y.; Lu, C. Y.; Ju, H. F.; He, X. W. Anal. Chim. Acta 2001, 442(1), 105. 4 Lai, J. P.; Lu, C. Y.; He, X. W. Chin. J. Chem. 2002, 20(10), 1012. 5 Piscopo, L.; Prandi, C.; Coppa, M.; Sparnacci, K.; Laus, M.; Lagana, A.; Curini, R.; D'Ascenzo, G. Macromol. Chem. Phys. 2002, 203(10~11), 1532. 6 Zhang, L. Y.; Cheng, G. X.; Fu, C. Polym. Int. 2002, 51(8),
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