肝功能不全 (Hepatic insufficiency) 昆明医科大学 病理生理学教研室 冯蕊 Tel:13769191695 frrr111@163.com
第一节概述 肝脏的大体解剖图
肝脏的功能 消化与吸收功能 : 胆汁对脂肪的消化和吸收 代谢功能 : 糖 脂类 蛋白质 维生素 分泌功能 : 胆红素的酯化和排泄 生物转化功能 : 药物 毒物 ( 氨 ) 激素 维持机体凝血及免疫功能 : 凝血因子 免疫球蛋白 补体
胆汁分泌和排泄障碍 胆红素的摄取 运载 酯化 排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸 胆汁酸的摄入 运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积
尿素 鸟氨酸 NH 3 瓜氨酸 精氨酸 ATP NH 3 肝脏鸟氨酸循环 ( 2NH 3 +CO 2 尿素 +H 2 O 消耗 4ATP)
一 肝脏疾病的常见病因和机制 致病因素 生物性因素 化学性因素 遗传性因素 免疫性因素 营养性因素 病因及疾病 甲 乙 丙 丁 戊 己 庚型肝炎病毒及细菌 阿米巴肝脓肿 肝吸虫 血吸虫等寄生虫 杀虫剂 磷 锑 四氯化碳 三氯乙烯 氯仿 硝基苯 三硝基甲苯等工业毒物 ; 抗生素 中枢神经类药 麻醉剂等药物 ; 慢性酒精中毒 肝豆状核变性 原发性血色病 半乳糖血症 I-III III 型高脂血症 酪氨酸血症等 原发性胆汁性肝硬化 慢性活动性肝炎 原发性硬化性胆管炎等 饥饿 摄入黄曲霉素 亚硝酸盐等
新华社 : 复旦大学研究生遭投毒, 警方基本认定其室友嫌疑 这实在令人扼腕 对法律没有应有的敬畏, 缺乏一种对生命的爱惜, 缺乏足够的理性才会有如此行为 生命是最可宝贵的, 任何理由在生命面前都显得苍白无力 生存和竞争的压力再大, 人也应有底线
肝功能不全 (hepatic insufficiency) 肝细胞损伤 代谢 分泌 合成 解毒与免疫功能 黄疸 出血 继发性感染 肾功能障碍 肝性脑病
第二节肝性脑病 肝性脑病, (hepatic encephalopathy,he HE) 是指继发于严重肝脏疾患的中枢神经系统机能障碍所呈现的精神 神经综合症
二 肝性脑病的分期 一期 : 前驱期 轻微性格 行为改变 二期 : 昏迷前期 嗜睡期 精神错乱 肌张力增高 扑翼样震颤 三期 : 昏睡期 精神错乱 易怒 暴躁 四期 : 昏迷期 神志丧失 不能唤醒 肝性昏迷 (hepatic coma)
二 肝性脑病的发病机制 氨中毒学说 (ammonia intoxication hypothesis) 假性神经递质学说 (false neurotransmitter hypothesis) 氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis) GABA 学说 (GABA hypothesis)
一 氨中毒学说 ammonia intoxication hypothesis
( 一 ) 氨中毒学说 1. 生理情况下体内氨的来源 1 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 2 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 3 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 4 组织 ( 肝 肾 脑 肌肉等 ) 腺苷酸分解产氨 2. 氨的清除 1 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 2 肾小管上皮产氨与 H + 结合成铵盐排出 3 肠腔 脂溶性 NH 3 + H + NH 4 + 水溶性
尿素 鸟氨酸 NH 3 瓜氨酸 精氨酸 ATP NH 3 肝脏鸟氨酸循环 ( 2NH 3 +CO 2 尿素 +H 2 O 消耗 4ATP)
( 一 ) 氨中毒学说 1. 生理情况下体内氨的来源 1 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 2 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 3 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 4 组织 ( 肝 肾 脑 肌肉等 ) 腺苷酸分解产氨 2. 氨的清除 1 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 2 肾小管上皮产氨与 H + 结合成铵盐排出 3 肠腔 脂溶性 NH 3 + H + NH 4 + 水溶性
( 一 ) 氨中毒学说 1. 生理情况下体内氨的来源 1 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 2 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 3 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 4 组织 ( 肝 肾 脑 肌肉等 ) 腺苷酸分解产氨 2. 氨的清除 1 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 2 肾小管上皮产氨与 H + 结合成铵盐排出 3 肠腔 脂溶性 NH 3 + H + NH 4 + 水溶性
尿素 谷氨酰胺 腺苷酸 尿素 氨基酸 75% 谷氨酰胺酶 25% 尿素酶 氧化酶 尿素 NH 3 NH 3 H + OH 鸟 AA 循环 NH 3 NH + 4 ⑴Generation 1 Intestine 2 Kidney 3 Muscle ⑵Clearance 1 Urea Cycle 2 Others 2 Others 粪 正常人血氨的来源与去路
产生增多 1 肝硬化 ( 门静脉血流受阻 胆汁分泌 ) 细菌 分解蛋白质 产氨 2 肝肾综合征 氮质血症 胃肠道的尿素 肠内细菌尿素酶作用 产氨 3 上消化道出血 蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 4 肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解 5 肾脏产生少量氨 6 肠道 ph 的影响 血氨增高的原因 NH 3 ph ph NH 4 +
(1) 血氨升高原因 1 氨生成增多 肾功不全尿素增加 肾脏产氨 上消化道出血高蛋白饮食 肝硬化 肠道细菌产氨增加 门静脉淤血 血氨升高 肌肉分解代谢增强 ph 对肠道氨吸收的影响 NH + OH 4 NH 3 H +
(1) 血氨升高原因 2 氨清除不足 1 代谢障碍导致鸟氨酸循环 ATP 不足 2 鸟氨酸循环的酶活力降低 3 门体分流不经过肝脏
(2) 血氨增多引起肝性脑病的机制 1) 脑内神经递质的改变 2) 干扰脑的能量代谢 3) 对神经细胞膜有抑制作用
三羧酸循环和氧化磷酸化
三羧酸循环和氧化磷酸化
1) 干扰脑的能量代谢 Hepatic insufficiency 丙酮酸脱羧酶 NH 3 丙酮酸乙酰辅酶 A ATP α- 酮戊二酸 NH 3 NH 3 谷氨酸 谷氨酰胺 NADH NAD ATP
血氨增多引起肝性脑病的机制 干扰脑的能量代谢 NH 3 NH 3 α- 酮戊二酸 谷氨酸 谷氨酰胺 NADH NAD ATP 1 α- 酮戊二酸消耗 参与三羧酸循环的量减少 ATP ATP 2 NADH 消耗, 妨碍呼吸链的递氢过程 ATP ATP 3 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性 乙酰辅酶 A 生成减少 ATP ATP 4 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量 ATP
2) 脑内神经递质改变 1 兴奋性递质谷氨酸 乙酰胆碱减少 2 抑制性递质谷氨酰胺 γ- 氨基丁酸增多
葡萄糖 6P 葡萄糖 CoA 柠檬酸 NAD + NADH 丙酮酸 乙酰 CoA 丙酮酸脱氢酶 草酰乙酸苹果酸 乳酸 乙酰胆碱 * 谷氨酰氨 ATP ATP ADP NH 3 α 酮戊二酸 谷氨酸 * α 酮戊二酸脱氢酶 琥珀酸 γ- 氨基丁酸
3) 氨对神经细胞膜的抑制作用 1 干扰神经细胞膜上 Na+ K +-ATP + 酶的活性 2 与 K+ 竞争钠泵, 影响 K+ 在神经细胞膜内外的正常分布 NH 4 + K + K + 细胞 Na + K + ATP 酶 Na + Na +
4) 星型胶质细胞功能异常 1 谷氨酰胺转运体亲和力降低或谷氨酸转运体减少 2 氨引起氧化应激, 抑制谷氨酰胺的合成
( 二 ) 假性神经递质学说 (false neurotransmitter hypothesis) 假性神经递质 去甲肾 多巴胺
脑干网状结构 上行激动系统功能 维持大脑皮质的兴奋性 睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质 乙酰胆碱 去甲肾上腺素, 多巴胺, 谷氨酸 γ- 氨基丁酸, 5-HT
假性神经递质生成途径 假性神经递质 (false neurotransmitter ): 肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似, 并能与正常递质受体相结合, 但几乎没有生理活性的物质 如苯乙醇胺, 羟苯乙醇胺
( 三 ) 血浆氨基酸失衡学说 特征 : 芳香族氨基酸 (AAA)( 升高 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸 支链氨基酸 (BCAA)( 减少 缬氨酸 亮氨酸 异亮氨酸 原因及机制 : 胰高血糖素 增强组织蛋白分解代谢肝功能障碍芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解减少胰岛素 组织摄取和利用支链氨基酸
AAA BCAA 血脑屏障 色 aa 羟化 5- 羟色氨酸 脱羧 苯丙 aa 脱羧 苯乙胺 β- 羟化 酪 aa 多巴 多巴胺 脱羧 酪胺 β- 羟化 5- 羟色胺 苯乙醇胺 去甲肾上腺素 羟苯乙醇胺
5- 羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质, 是去甲肾上腺素的拮抗物 脑内 5- 羟色胺增高可引起睡眠, 故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因
( 四 ) GABA 学说 谷氨酸 谷氨酸脱羧酶 γ- 氨基丁酸 (GABA) 昏迷 与突触后膜 GABA 受体结合 --- 细胞外氯离子内流 神经原出现超极化抑制 肝清除能力 GABA 血脑屏障 抑制中枢神经系统功能
( 二 ) GABA 学说 n n n n Cl BZ n n n n n n n n n n n n n n GABA BR n n n GABAR Cl cell Liver failure
肝性脑病的发病机制小结 血氨 GABA 受体活性 GABA 胰高血糖素 胰岛素 BCAA AAA 假性神经递质
当前观点 肝性脑病的发生机制复杂, 研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联 促进或加重肝性脑病, 特别是高血氨的致病性非常重要
三 肝性脑病的诱发因素 氮负荷增加 ( 最常见诱因 ) : 高蛋白摄入, 消化道出血, 肾功能不全 血脑屏障通透性增强 : 缺氧 水电紊乱 酸碱失衡 脑敏感性增强镇静剂, 麻醉剂, 止痛剂等
四 肝性脑病防治的病理生理基础 ( 一 ) 去除诱因严格限制蛋白质摄入量防止食道下端静脉破裂出血慎用镇静剂和麻醉剂保持大便通畅
( 二 ) 降低血氨 减少氨的生成和吸收 禁食蛋白质, 饮食以糖类为主 ( 三 ) 调节神经递质 左旋多巴 氟马西尼 ( 四 ) 补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液 ( 五 ) 促进尿素循环 L- 鸟氨酸 -L- 门冬氨酸 ( 六 ) 肝移植
口服乳果糖增加肠道排氨 乳果糖 乳酸和醋酸 氨的吸收 肠道 ph
病例 病人, 女,56 岁, 乙肝病史, 腹胀 水肿 皮 肤黏膜出血两年 患者嗜睡, 定向力差 一周 前出现昼夜颠倒 昨天食鸡蛋后出现答非所问 情况 体检 :T36,P80 次 / 分,R18 次 / 分, BP100/70mmHg, 消瘦, 面色萎黄, 巩膜黄染, 扑翼样震颤 (+), 腹壁静脉曲张, 脾肋下 2cm, 腹部移动性浊音 (+), 双下肢可见瘀斑 初步诊断 : 肝硬化 肝性脑病
本章重点 掌握肝性脑病肝性脑病的概念 掌握氨中毒学说 ( 血氨升高的原因 ; 氨干扰脑 的能量代谢 ) 掌握假性神经递质的概念 ;GABA; 学说 \ 假性神经 递质学说 \ 氨基酸失衡学说的特征 掌握肝性脑病的诱因 ( 从病生角度理解 )
Thank you!