1 项 目 简 介 项 目 属 于 医 药 工 程 与 技 术 开 发 领 域 消 化 性 溃 疡 是 全 球 性 易 反 复 发 作 的 消 化 系 统 疾 病, 全 球 总 发 病 率 占 人 口 总 数 10%~12%, 我 国 发 病 率 11.43%, 约 1.6 亿 患 者 依 据 其 作 用 机 制, 治 疗 消 化 性 溃 疡 药 物 研 发 可 大 体 分 为 三 个 阶 段, 以 抑 制 质 子 泵 功 能 为 作 用 机 制 的 三 阶 段 中, 其 代 表 性 药 物 为 奥 美 拉 唑 与 其 升 级 换 代 产 品 兰 索 拉 唑 等 兰 索 拉 唑 理 化 性 质 稳 定 生 物 利 用 度 高, 促 进 溃 疡 愈 合 和 预 防 粘 膜 损 伤, 特 别 对 奥 美 拉 唑 治 疗 无 效 的 难 治 性 溃 疡 和 胶 原 性 溃 疡 有 较 好 效 果 的 显 著 特 点, 成 为 世 界 公 认 治 疗 消 化 性 溃 疡 的 首 选 药 物, 它 与 后 续 正 在 实 施 大 规 模 临 床 应 用 与 产 业 化 的 雷 贝 拉 唑 等 一 起, 构 成 了 国 际 该 药 物 领 域 研 究 与 开 发 的 主 战 场 国 内 外 现 有 研 究 和 产 业 化 中, 构 成 整 个 制 备 体 系 的 合 成 工 艺 结 晶 纯 化 制 剂 工 艺 和 临 床 适 应 症 四 大 方 面 均 存 在 着 共 性 关 键 核 心 技 术 难 题 由 于 其 属 涉 及 应 用 广 泛 的 重 大 基 础 性 药 物, 国 外 只 售 产 品 不 转 让 技 术, 无 法 采 用 引 进 - 消 化 - 吸 收 技 术 方 案 加 以 解 决 在 国 家 重 大 新 药 创 制 科 技 重 大 专 项 国 家 通 用 名 化 学 药 产 业 发 展 专 项 国 家 产 业 振 兴 和 技 术 改 造 项 目 等 支 持 下, 实 现 了 基 于 关 键 核 心 技 术 和 拓 宽 临 床 适 应 症 的 兰 索 拉 唑 新 制 备 体 系 构 建 与 产 业 化 本 项 目 创 新 点 如 下 : 1 合 成 工 艺 方 面 : 开 发 了 碳 酸 钠 为 催 化 剂 和 乙 醇 - 水 为 溶 剂 的 缩 合 反 应 技 术 和 双 氧 水 为 氧 化 剂 和 乙 醇 - 水 为 溶 剂 的 氧 化 技 术, 形 成 了 新 的 兰 索 拉 唑 合 成 工 艺 解 决 了 原 料 易 降 解 产 生 二 聚 体 和 硫 醚 键 氧 化 为 亚 砜 键 副 产 物 难 题 2 结 晶 纯 化 方 面 : 开 发 了 以 乙 醇 - 水 溶 液 体 系 替 代 无 水 乙 醇 溶 液 体 系 技 术 和 晶 种 诱 导 沿 程 梯 度 温 控 结 晶 技 术, 形 成 了 结 晶 纯 化 新 工 艺 晶 型 稳 定 晶 体 规 则 均 匀, 结 晶 总 收 率 由 75.3% 提 高 到 91.4%;7 项 应 控 杂 质 含 量 全 部 低 于 0.10% 3 制 剂 工 艺 方 面 : 开 发 了 适 用 于 兰 索 拉 唑 冻 干 粉 针 剂 的 制 剂 工 艺 和 兰 索 拉 唑 口 服 肠 溶 片 工 艺 技 术, 作 为 唯 一 起 草 者 制 定 了 相 应 国 家 药 品 标 准 4 临 床 适 应 症 方 面 : 开 发 出 四 种 适 应 症, 使 我 国 该 项 研 发 与 国 际 水 平 完 全 同 步, 其 中 独 家 拥 有 的 国 内 唯 一 伴 有 出 血 的 胃 溃 疡 急 性 应 激 性 溃 疡 和 急 性 胃 粘 膜 病 三 种 新 适 应 症 与 生 产 批 件, 打 破 了 国 外 对 我 国 适 应 症 产 品 的 垄 断 地 位 形 成 兰 索 拉 唑 原 料 50 吨 注 射 用 冻 干 针 5000 万 支 口 服 片 剂 1 亿 片 年 生 产 能 力, 产 品 质 量 优 于 国 内 外 产 品 医 药 工 业 信 息 中 心 统 计 数 据 表 明, 产 品 覆 盖 注 射 口 服 全 部 临 床 给 药 方 式, 三 种 新 适 应 症 从 0 升 至 35%, 并 迫 使 国 外 产 品 降 价 企 业 仅 近 3 年 累 计 实 现 销 售 收 入 24 亿 元, 利 税 8 亿 元 本 项 目 对 构 成 制 备 体 系 的 四 个 方 面 均 实 现 了 关 键 核 心 技 术 突 破, 整 体 技 术 达 国 际 先 进 水 平 实 施 过 程 中 获 得 国 家 7 项, 核 心 专 利 获 专 利 优 秀 奖 山 东 省 专 利 一 等 奖, 拥 有 完 全 自 主 知 识 产 权 唯 一 起 草 单 位 制 定 的 国 家 药 品 标 准, 对 我 国 兰 索 拉 唑 用 药 整 体 质 量 水 平 的 提 高 起 到 了 引 领 作 用 本 项 目 的 开 发 与 实 施 有 力 地 推 动 了 我 国 消 化 性 溃 疡 药 物 的 技 术 进 步
2 主 要 完 成 单 位 及 创 新 推 广 贡 献 (1) 为 满 足 社 会 急 需, 促 进 技 术 创 新, 立 项 研 发 兰 索 拉 唑 系 列 产 品, 并 主 持 实 施 完 成 本 项 目 的 全 部 工 作, 为 本 项 目 提 供 了 研 制 及 生 产 所 需 的 场 地 资 金 和 仪 器 设 备 ; 组 织 成 立 专 门 课 题 组 对 项 目 核 心 技 术 进 行 设 计 攻 关, 并 及 时 试 验 验 证 调 整 ; 组 织 对 工 艺 进 行 中 试 和 生 产 放 大 以 确 定 其 先 进 性 和 可 行 性 ; 组 织 对 检 验 方 法 等 进 行 验 证 以 确 定 其 适 应 性 并 制 定 质 量 控 制 标 准 ; 组 织 对 产 品 进 行 临 床 研 究 以 验 证 产 品 的 临 床 疗 效 和 安 全 性 ; 并 积 极 组 织 实 施 和 强 化 生 产 过 程 控 制, 为 项 目 顺 利 产 业 化 起 到 了 积 极 地 推 动 作 用 项 目 研 究 完 成 后, 根 据 药 品 注 册 管 理 办 法 的 有 关 规 定, 组 织 整 理 研 究 数 据 并 上 报 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 进 行 注 册 申 请, 顺 利 获 得 生 产 批 件 和 新 药 证 书, 为 本 技 术 产 品 产 业 化 提 供 了 法 律 保 证 项 目 技 术 的 顺 利 实 施 和 产 业 化, 为 产 品 替 代 进 口, 提 高 市 场 竞 争 力 提 供 了 有 力 保 障 项 目 产 品 上 市 后 积 极 组 织 技 术 推 广 和 市 场 宣 传, 对 产 品 的 市 场 推 广 和 被 社 会 认 可 起 到 了 至 关 重 要 的 作 用, 满 足 了 临 床 用 药 急 需 ; 同 时 不 断 地 优 化 生 产 工 艺 提 质 降 耗, 让 利 于 民, 降 低 了 广 大 患 者 和 社 会 的 医 疗 负 担 项 目 完 成 后 积 极 组 织 协 助 项 目 的 技 术 鉴 定 工 作, 通 过 了 山 东 省 科 技 厅 组 织 的 科 技 成 果 鉴 定, 与 会 专 家 一 致 认 为 : 本 项 目 工 艺 技 术 研 究 有 多 项 创 新, 研 究 成 果 达 到 了 国 际 先 进 水 平 为 的 保 护 项 目 技 术, 积 极 实 施 自 主 知 识 产 权 工 作 (2) 沈 阳 药 科 大 学 沈 阳 药 科 大 学 作 为 本 项 目 实 施 和 完 成 单 位 之 一, 依 托 该 单 位 设 计 了 兰 索 拉 唑 原 料 精 制 工 艺 具 体 实 施 了 注 射 剂 和 片 剂 工 艺 确 定 及 质 量 研 究 工 作 为 本 项 目 的 相 关 制 剂 质 量 提 升 及 顺 利 完 成 产 业 化 提 供 了 良 好 的 技 术 支 撑 条 件 课 题 组 认 真 踏 实 创 新 性 地 完 成 了 相 关 研 究 课 题, 为 本 成 果 的 研 究 作 出 了 重 要 贡 献 (3) 北 京 大 学 北 京 大 学 为 本 项 目 的 顺 利 实 施 和 完 成 提 供 了 良 好 的 技 术 支 撑 条 件 课 题 组 认 真 踏 实 创 新 性 地 完 成 了 相 关 研 究 课 题, 为 本 成 果 的 研 究 作 出 了 重 要 贡 献 通 过 计 算 机 数 据 库 等 虚 拟 筛 选 剖 析 了 原 料 的 反 应 机 理, 加 快 了 催 化 剂 和 溶 剂 的 缩 合 反 应 技 术 的 开 发 为 产 品 的 产 业 化 提 供 了 技 术 保 障, 对 项 目 的 完 成 起 到 了 重 要 作 用 (4) 医 学 科 学 院 药 物 研 究 所 医 学 科 学 院 药 物 研 究 所 为 本 项 目 实 施 和 完 成 单 位 之 一, 研 究 本 项 目 原 料 药 及 制 剂 的 晶 型 研 究, 并 指 导 合 成 及 制 剂 制 备 工 艺 的 研 究 和 产 业 化, 为 原 料 药 有 节 能 及 制 剂 质 量 提 升 做 出 了 贡 献 课 题 组 认 真 踏 实 创 新 性 地 完 成 了 相 关 研 究 课 题, 为 本 项 目 作 出 了 重 要 贡 献 (5) 山 东 大 学 山 东 大 学 为 本 项 目 实 施 和 完 成 单 位 之 一, 具 体 实 施 了 注 射 剂 和 片 剂 工 艺 确 定 及 质 量 研 究 工 作 为 本 项 目 的 顺 利 实 施 和 完 成 提 供 了 良 好 的 支 撑 条 件 课 题 组 认 真 踏 实 创 新 性 地 完 成 了 相 关 研 究 课 题, 为 本 项 目 作 出 了 重 要 贡 献 (6) 山 东 省 中 医 药 研 究 院 山 东 省 中 医 药 研 究 院 为 本 项 目 实 施 和 完 成 单 位 之 一, 具 体 负 责 实 施 了 本 项 目 药 物 作 用 机 制 的 研 究, 负 责 临 床 适 应 症 组 织 工 作 拓 宽 了 用 药 范 围, 为 本 项 目 的
新 适 应 症 的 开 发 和 顺 利 进 行 做 出 贡 献 (7) 山 东 裕 有 限 为 本 项 目 产 品 注 射 用 兰 索 拉 唑 和 兰 索 拉 唑 片 生 产 验 证 工 作 在 该 顺 利 完 成, 山 东 裕 有 限 为 本 项 目 技 术 的 稳 定 重 现 起 到 了 重 要 作 用, 同 时 可 以 实 现 年 产 注 射 用 兰 索 拉 唑 5000 万 支 和 和 兰 索 拉 唑 片 1 亿 片 的 生 产 规 模, 为 产 品 的 产 业 化 提 供 了 生 产 保 障, 对 项 目 的 完 成 起 到 了 重 要 作 用 (8) 山 东 恒 有 限 本 项 目 兰 索 拉 唑 原 料 的 生 产 验 证 在 该 已 顺 利 完 成, 山 东 恒 有 限 公 司 为 本 项 目 技 术 的 稳 定 重 现 起 到 了 重 要 作 用, 同 时 可 以 实 现 年 产 兰 索 拉 唑 50 吨 的 生 产 规 模, 为 原 料 产 能 扩 大, 以 及 对 其 他 制 剂 厂 家 原 料 的 供 应 起 到 了 重 要 作 用 3 推 广 应 用 情 况 于 2005 年 2006 年 相 继 取 得 兰 索 拉 唑 原 料 药 片 剂 生 产 批 件 后, 于 2010 年 获 得 注 射 用 兰 索 拉 唑 新 药 证 书 及 生 产 批 件, 并 顺 利 通 过 GMP 认 证, 实 现 产 业 化, 替 代 进 口 ; 现 已 实 现 年 产 原 料 50 吨, 冻 干 粉 针 5000 万 支, 片 剂 1 亿 片 的 规 模 我 兰 索 拉 唑 原 料 生 产 中 所 使 用 的 合 成 工 艺 及 纯 化 结 晶 体 系 先 后 推 广 应 用 于 奥 美 拉 唑 泮 托 拉 唑 等 同 类 其 他 药 物 的 产 业 化 生 产, 并 在 新 药 研 发 项 目 左 旋 泮 托 拉 唑 钠 及 埃 索 美 拉 唑 钠 等 项 目 的 开 发 方 面 得 以 应 用 实 施, 结 果 证 明 能 够 更 加 的 解 决 共 性 技 术 问 题, 可 节 省 成 本 10% 以 上, 同 时 更 加 节 能 环 保 利 用 专 利 技 术 生 产 的 注 射 用 兰 索 拉 唑 完 成 了 新 增 伴 有 出 血 的 胃 溃 疡 急 性 应 激 性 溃 疡 及 急 性 胃 粘 膜 病 变 适 应 症 的 临 床 研 究, 拓 宽 了 产 品 用 途, 提 高 了 药 品 顺 应 性, 而 且 扩 宽 了 本 品 临 床 用 药 范 围, 市 场 应 用 单 位 不 断 增 加 本 项 目 产 品 片 和 冻 干 粉 针 在 全 国 1280 多 家 医 药 长 期 经 营, 产 品 基 本 覆 盖 全 国 各 级 医 院, 对 临 床 安 全 性 和 性 给 予 了 高 度 评 价 ; 市 场 占 有 率 4 曾 获 科 技 奖 励 情 况 获 奖 项 目 名 称 获 奖 时 间 奖 项 名 称 奖 励 等 级 主 要 获 奖 人 授 奖 单 位 一 种 注 射 用 兰 索 拉 唑 冻 干 粉 及 其 制 备 方 法 2013 年 01 月 山 东 省 科 学 技 术 奖 励 山 东 省 专 利 奖 一 等 奖 刘 保 起 宋 显 荣 山 东 省 人 民 政 府 5 主 要 知 识 产 权 证 明 目 录 知 识 产 权 类 别 知 识 产 权 具 体 名 称 国 家 ( 地 区 ) 授 权 授 权 日 期 证 书 编 权 利 人 发 明 人 状 态 一 种 注 射 用 兰 索 拉 唑 冻 干 粉 及 其 制 备 001185. 2 2009 0701 517814 刘 保 起 宋 显 荣
方 法 注 射 用 兰 索 拉 唑 组 合 物 冻 干 粉 001192. 2 2011 0518 782055 李 明 杰 宋 良 伟 一 种 兰 索 拉 唑 肠 溶 片 及 其 制 备 方 法 001188. 6 2009 0701 517818 刘 保 起 李 明 杰 兰 索 拉 唑 214.1 李 明 杰 ; 晶 型 化 合 201310 2.10 2219212 刘 明 霞 ; 物 166993 曹 传 ; 张.5 明 法 ; 张 继 文 兰 索 拉 唑 214.1 李 明 杰 ; 晶 型 化 合 201310 2.10 2219208 李 晓 峰 ; 物 制 备 方 165832 高 菲 菲 ; 法.4 刘 延 珍 ; 侯 善 波 一 种 奥 美 2013. 杨 磊 祥 拉 唑 钠 晶 201210 08.07 1249218 李 明 杰 体 化 合 物 338305 封 春 香 及 含 有 该.4 马 洪 辉 晶 体 化 合 物 的 药 物 组 合 物 实 用 新 型 离 心 式 药 2010. 123028 医 杜 冠 华 物 成 分 提 200820 06.10 学 科 学 王 珂 刘 取 装 置 124970 院 药 物 晔 吕 扬.2 研 究 所 6 主 要 完 成 人 情 况 (1) 李 明 华, 排 名 1, 总 经 理, 工 程 技 术 应 用 研 究 员 主 持 本 项 目 研 究 方 案 的 确 定 主 持 了 本 项 目 的 工 艺 路 线 开 发 本 项 目 创 新 点 1 创 新 点 2 主 要 完 成 人 (2) 毕 开 顺, 排 名 2, 沈 阳 药 科 大 学 校 长, 教 授 本 项 目 创 新 点 4 主 要 完 成 人, 对 创 新 点 3 做 出 了 重 要 贡 献 负 责 药 效 物 质 基 础 和 质 量 标 准 研 究 工 作 (3) 李 明 杰, 排 名 3, 总 经 理, 高 级 工 程 师
本 项 目 创 新 点 3 主 要 完 成 人, 对 创 新 点 2 做 出 了 重 要 贡 献 负 责 设 计 指 导 原 料 精 制 工 艺 确 定 工 作 (4) 李 三 鸣, 排 名 4, 沈 阳 药 科 大 学 教 授 泰 山 学 者 对 本 项 目 创 新 点 2 3 做 出 了 重 要 贡 献 负 责 设 计 原 料 精 制 工 艺 指 导 注 射 剂 和 片 剂 处 方 筛 选 及 工 艺 确 定 工 作 (5) 孙 蓉, 排 中 5, 山 东 省 中 医 药 研 究 院 药 理 研 究 室 主 任, 理 学 博 士 主 要 完 成 本 项 目 临 床 药 理 学 研 究 中 所 涉 及 的 药 物 治 疗 学 中 联 合 用 药 基 础 研 究, 为 临 床 适 应 症 增 加 提 供 药 理 学 实 验 依 据 ; 也 为 临 床 构 建 与 完 善 西 药 联 合 用 药 方 案 中 西 药 物 联 用 提 高 疗 效 减 少 不 良 反 应 改 善 患 者 生 活 质 量, 提 供 药 理 学 基 础 数 据 ; 为 本 项 目 创 新 点 4 的 形 成 做 出 了 主 要 贡 献 (6) 张 娜, 排 名 6, 山 东 大 学 药 学 院 副 院 长, 博 士 对 创 新 点 3 做 出 重 要 贡 献 对 制 剂 制 备 工 艺 优 化 及 产 品 质 量 提 升 做 出 了 主 要 贡 献 (7) 付 宏 征, 排 名 7, 北 京 大 学, 教 授 对 创 新 点 1 做 出 贡 献 主 持 了 碳 酸 钠 为 催 化 剂 和 乙 醇 - 水 为 溶 剂 的 缩 合 反 应 技 术 的 开 发 确 定 了 碳 酸 钠 为 催 化 剂 和 乙 醇 - 水 为 溶 剂 的 缩 合 反 应 工 艺 流 程 和 装 置 的 优 化 工 作 (8) 杜 冠 华, 排 名 8, 医 学 科 学 院 药 物 研 究 所 副 所 长, 博 士 对 创 新 点 1 2 做 出 主 要 贡 献 研 究 了 兰 索 拉 唑 原 料 及 制 剂 的 晶 型, 并 指 导 产 业 化 转 化, 对 形 成 新 的 兰 索 拉 唑 合 成 工 艺 做 出 了 贡 献 (9) 吕 扬, 排 名 9, 医 学 科 学 院 药 物 研 究 所, 教 授, 博 士 对 创 新 点 1 2 做 出 主 要 贡 献 研 究 了 兰 索 拉 唑 原 料 及 制 剂 的 晶 型 技 术, 对 成 晶 过 程 进 行 系 统 研 究, 做 到 了 节 能 降 耗 生 产, 并 为 制 剂 质 量 提 升 做 出 了 贡 献 (10) 陈 雨, 排 名 10,, 工 程 师 对 本 项 目 创 新 点 2 做 出 主 要 贡 献, 开 发 了 以 乙 醇 - 水 溶 液 体 系 替 代 无 水 乙 醇 溶 液 体 系 技 术 和 晶 种 诱 导 梯 度 温 控 结 晶 技 术 (11) 李 震, 排 名 11,, 工 程 师 对 本 项 目 创 新 点 3 做 出 突 出 贡 献, 完 成 本 项 目 用 兰 索 拉 唑 片 剂 制 备 工 艺 研 究 并 作 出 多 项 创 新 (12) 高 菲 菲, 排 名 12,, 工 程 师 对 本 项 目 创 新 点 3 做 出 主 要 贡 献, 具 体 实 施 完 成 了 注 射 用 兰 索 拉 唑 的 稳 定 性 研 究 工 作 (13) 郭 中 明, 排 名 13, 山 东 裕 有 限, 工 程 师 对 本 项 目 创 新 点 3 做 出 突 出 贡 献, 完 成 本 项 目 注 射 用 兰 索 拉 唑 产 业 化 研 究 工 作 (14) 杨 磊 祥, 排 名 14, 山 东 裕 有 限, 工 程 师 对 本 项 目 创 新 点 3 做 出 贡 献, 完 成 本 项 目 兰 索 拉 唑 片 产 业 化 工 作 (15) 刘 明 霞, 排 名 15,, 主 管 药 师 对 本 项 目 创 新 点 3 做 出 主 要 贡 献, 参 与 了 本 项 目 注 射 剂 及 片 剂 质 量 研 究 及 有 关 物 质 研 究