姓 名 : 李 广 学 院 系 : 北 京 大 学 人 民 医 院 学 号 : 北 京 大 学 医 学 部 学 位 论 文 原 创 性 声 明 和 使 用 授 权 说 明 原 创 性 声 明 本 人 郑 重 声 明 : 所 呈 交 的 学 位 论 文, 是 本 人 在 导 师 的 指

博 士 研 究 生 学 位 论 文 题 目 : 骨 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 的 预 后 因 素 分 析 姓 名 : 李 广 学 学 号 : 10989864 学 院 : 北 京 大 学 人 民 医 院 专 业 : 外 科 学 ( 骨 科 ) 导 师 : 郭 卫 教 授 完 成 时 间 : 二 〇 一 一 年 四 月

姓 名 : 李 广 学 院 系 : 北 京 大 学 人 民 医 院 学 号 :10989864 北 京 大 学 医 学 部 学 位 论 文 原 创 性 声 明 和 使 用 授 权 说 明 原 创 性 声 明 本 人 郑 重 声 明 : 所 呈 交 的 学 位 论 文, 是 本 人 在 导 师 的 指 导 下, 独 立 进 行 研 究 工 作 所 取 得 的 成 果 除 文 中 已 经 注 明 引 用 的 内 容 外, 本 论 文 不 含 任 何 其 他 个 人 或 集 体 已 经 发 表 或 撰 写 过 的 作 品 或 成 果 对 本 文 的 研 究 做 出 重 要 贡 献 的 个 人 和 集 体, 均 已 在 文 中 以 明 确 方 式 标 明 本 声 明 的 法 律 结 果 由 本 人 承 担 论 文 作 者 签 名 : 导 师 签 名 : 日 期 : 年 月 日 学 位 论 文 使 用 授 权 说 明 本 人 完 全 了 解 北 京 大 学 医 学 部 关 于 收 集 保 存 使 用 学 位 论 文 的 规 定, 即 : 按 照 学 校 要 求 提 交 学 位 论 文 的 印 刷 本 和 电 子 版 本 ; 学 校 有 权 保 存 学 位 论 文 的 印 刷 本 和 电 子 版, 并 提 供 目 录 检 索 与 阅 览 服 务 ; 学 校 可 以 采 用 影 印 缩 印 数 字 化 或 其 它 复 制 手 段 保 存 论 文 ; 在 不 以 赢 利 为 目 的 的 前 提 下, 学 校 可 以 公 布 论 文 的 部 分 或 全 部 内 容 请 选 择 图 书 馆 发 布 时 间 : 即 时 发 布 一 年 发 布 二 年 发 布 ( 保 密 论 文 在 解 密 后 遵 守 以 上 规 定 ) 论 文 作 者 签 名 : 导 师 签 名 : 日 期 : 年 月 日 1

目 录 目 录 2 论 文 题 目 3 中 文 摘 要 4 英 文 摘 要 4 论 文 综 述 8 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 的 命 名 和 来 源 8 骨 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 诊 疗 进 展 13 骨 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 的 预 后 研 究 进 展 22 参 考 文 献 27 论 文 正 文 35 研 究 对 象 35 研 究 方 法 40 研 究 结 果 41 讨 论 48 参 考 文 献 51 附 录 : 博 生 期 间 完 成 论 文 53 脊 柱 骨 母 细 胞 瘤 的 诊 断 与 治 疗 53 骨 样 骨 瘤 的 诊 断 与 治 疗 60 脊 柱 副 神 经 节 瘤 瘤 的 诊 断 和 治 疗 63 缩 略 语 66 致 谢 67 个 人 简 介 68 2

论 文 题 目 : 中 文 题 目 骨 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 的 预 后 因 素 分 析 英 文 题 目 The Prognostic Factors Analysis of Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone 3

论 文 摘 要 骨 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 的 预 后 因 素 分 析 博 士 生 : 李 广 学 导 师 : 郭 卫 教 授 北 京 大 学 人 民 医 院 骨 肿 瘤 科 中 文 摘 要 目 的 : 探 讨 影 响 骨 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 生 存 率 局 部 复 发 和 远 处 转 移 的 危 险 因 素 方 法 :1997 年 7 月 至 2010 年 7 月 共 有 56 例 骨 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 病 例 在 我 中 心 接 受 治 疗, 收 集 年 龄 性 别 就 诊 情 况 ( 初 发 或 复 发 ) 肿 瘤 部 位 肿 瘤 大 小 外 科 分 期 侵 犯 重 要 血 管 神 经 ( 有 或 无 ) 外 科 边 界 病 理 亚 型 是 否 放 疗 是 否 化 疗 等 11 项 可 能 影 响 预 后 的 因 素 进 行 回 顾 性 单 因 素 和 多 因 素 分 析 生 存 率 计 算 采 用 Kaplan-Meier 法, 以 Kaplan-Meier Log-rank 检 验 进 行 单 因 素 分 析, 对 初 步 选 出 的 预 后 影 响 因 子 再 进 行 Cox 模 型 多 因 素 分 析, 以 P <0.05 为 检 验 水 准 局 部 复 发 远 处 转 移 情 况 单 因 素 分 析 采 取 χ2 检 验, 对 于 初 步 选 出 的 预 后 影 响 因 子 再 进 行 Logistic 多 因 素 分 析, 以 P <0.05 为 检 验 水 准 结 果 : 随 访 44 例, 平 均 随 访 33.3 月 (2 周 -78 月 ),5 年 总 体 生 存 率 为 50.1%, 局 部 复 发 率 为 40.9%, 局 部 复 发 中 位 时 间 为 12 月 (3 月 -60 月 ), 术 后 转 移 发 生 率 为 27.5%(11/40), 中 位 转 移 时 间 为 6.5 月 (2 月 -23 月 ) 单 因 素 分 析 结 果 表 明, 性 别 就 诊 情 况 ( 初 治 和 复 发 ) 肿 瘤 部 位 外 科 边 界 以 及 外 科 分 期 与 生 存 率 有 相 关 性 (P <0.05), 外 科 边 界 肿 瘤 部 位 与 局 部 复 发 有 相 关 性 (P <0.05), 侵 犯 重 要 血 管 神 经 ( 有 或 无 ) 与 远 处 转 移 有 相 关 性 (P <0.05); 多 因 素 分 析 显 示, 外 科 边 界 外 科 分 期 是 影 响 生 存 率 的 独 立 危 险 因 素, 外 科 边 界 是 影 响 局 部 复 发 的 独 立 危 险 因 素 结 论 : 骨 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 的 5 年 总 体 生 存 率 为 50.1%, 局 部 复 发 率 为 40.9%, 术 后 转 移 发 生 率 为 27.5%(11/40) 外 科 边 界 外 科 分 期 是 影 响 4

生 存 率 的 独 立 危 险 因 素, 外 科 边 界 是 影 响 局 部 复 发 的 独 立 危 险 因 素 侵 犯 重 要 血 管 神 经 ( 有 或 无 ) 与 远 处 转 移 有 相 关 性 根 据 病 人 特 点 采 取 更 为 广 泛 性 的 切 除, 制 定 个 体 化 治 疗, 以 提 高 远 期 生 存 率 降 低 局 部 复 发 率 和 远 处 转 移 发 生 率 关 键 词 骨 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 生 存 率 复 发 转 移 预 后 5

The Prognostic Factors Analysis of Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone M.D.Candidate:Li Guangxue Directed by:guo Wei M.D. Ph.D. Musculoskeletal Oncology Department People s Hospital of Peking University ABSTRACT Objective : To explore the risk factors related to the survival rate, recurrence and metastasis of malignant fibrous histiocytoma of bone. Methods: 56 patients with malignant fibrous histiocytoma of bone, from July 1997 and July 2010, were treated at Peking University People s Hospital Muscularskeletal tumor center. Univariate and multivariate analyses were performed to determine the probable risk factors including sex, age, tumor location, tumor size and so on. The postoperative survival rate was analyzed by the Kaplan-Meier method. The prognostic influence of variables on survival was analyzed using the log-rank test for univariate analyses and the Cox s proportional hazards model for multivariate analyses. Differences were considered significant when p < 0.05. Recurrence rate and metastatic rate was analyzed using the χ2 test for univariate analyses and logistic regression analyses for multivariate analyses. Differences were considered significant when p < 0.05. Results:44 cases were followed up ranged from 3 to 60 months(medium 33.3). The 5-year overall survival rate was 50.1%, local reccurence rate 40.9% with a median time of 12 months (3 to 60 months) and metastatic rate 27.5%(11/40)with a median time of 6.5 months (2 to 23 months). Univariate analysis indicated that sex, condition of presentation (primary case or recurrence case), tumor location, surgical margin and surgical stage were 6

significantly related to survival rate(p <0.05, Kaplan-Meier Log-rank test), and tumor location and surgical margin related to local recurrence rate(p <0.05, Chi-square test), and important vessel or nerve invasion related to metastatic rate(p <0.05, Chi-square test). Multivariate analysis showed that surgical margin and surgical stage were independent risk factors for survival rate, of which surgical margin was the independent risk factor for recurrence rate. Conclusion : The 5-year overall survival rate of malignant fibrous histiocytoma of bone was 50.1%, local reccurence rate 40.9% and metastatic rate 27.5%. Surgical margin and surgical stage were independent risk factors for survival rate, of which surgical margin was the independent risk factor for recurrence rate. Important vessel or nerve invasion were related to metastatic rate. [key words] Malignant fibrous histiocytoma of bone, Survival rate, Recurrence, Metastasis, Prognosis 7

论 文 综 述 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 的 研 究 进 展 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 (malignant fibrous histiocytoma,mfh) 是 一 种 来 源 于 间 充 质 干 细 胞 的 恶 性 肿 瘤, 主 要 有 纤 维 细 胞 和 组 织 细 胞 两 种 成 分 组 成 由 O Brien 等 [1] 1964 年 首 次 作 为 一 种 独 立 的 肿 瘤 组 织 学 类 型 被 病 理 学 家 加 以 描 述, 好 发 于 中 老 年 患 者, 多 位 于 四 肢 和 躯 干 软 组 织, 骨 的 MFH 与 软 组 织 MFH 组 织 学 上 并 无 不 同, 但 是 相 对 少 见, 约 占 所 有 骨 原 发 性 恶 性 肿 瘤 的 3%-8% [2, 3] 骨 的 MFH 由 [4] Feldman 等 于 1972 年 首 次 报 道 典 型 的 MFH 中 可 见 梭 形 纤 维 母 细 胞 呈 编 织 样 排 列, 这 种 结 构 是 MFH 的 重 要 特 征, 但 在 其 他 的 肉 瘤 中 也 可 能 存 在, 在 席 纹 编 织 样 排 列 的 背 景 下, 可 见 散 在 的 单 核 和 多 核 组 织 细 胞 目 前 关 于 MFH 的 组 织 学 起 源 仍 然 存 在 争 议, 一 部 分 学 者 认 为 它 可 能 起 源 于 具 备 成 纤 维 组 织 细 胞 分 化 倾 向 的 非 造 血 组 织 细 胞, 另 一 部 分 学 者 认 为 它 起 源 于 间 充 质 干 细 胞 本 文 就 MFH 的 命 名 和 来 源 骨 的 MFH 整 体 诊 治 情 况 以 及 预 后 影 响 因 素 三 方 面 进 行 综 述 一 MFH 的 命 名 和 来 源 1 MFH 的 命 名 自 从 20 世 纪 60 年 代 MFH 名 称 的 首 次 提 出 距 今 已 有 50 年 历 史, 最 初 研 究 者 观 察 到 培 养 的 软 组 织 肉 瘤 细 胞 呈 席 纹 状 或 车 辐 状 多 形 性 或 巨 细 胞 样, 呈 现 阿 米 巴 细 胞 样 游 走 状 态, 由 于 这 些 特 点, 提 示 肿 瘤 细 胞 可 能 来 源 于 组 织 细 胞 随 着 进 一 步 生 长, 这 些 细 胞 具 有 延 伸 并 成 为 成 纤 维 细 胞 的 样 式, 基 于 这 些 观 察, [5] OZZELLO 等 首 次 将 这 种 来 源 于 组 织 细 胞 并 具 有 向 成 纤 维 细 胞 转 变 能 力 的 细 胞 称 为 兼 性 成 纤 维 细 胞, 即 文 献 所 称 的 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 在 随 后 的 二 十 年, 许 多 研 究 者 确 认 并 扩 大 了 MFH 的 诊 断 [6-8] [9],Enzinger 等 进 行 文 献 综 述, 将 MFH 进 一 步 分 为 五 个 亚 型 : 席 纹 状 - 多 形 性 MFH 黏 液 性 MFH 巨 细 胞 性 MFH 炎 症 性 MFH 和 血 管 瘤 样 MFH 席 纹 状 - 多 形 性 MFH:MFH 的 主 要 亚 型, 约 占 所 有 病 例 的 70% 典 型 特 点 为 梭 形 细 胞 多 角 细 胞 或 圆 形 细 胞 混 合 构 成, 细 胞 排 列 呈 席 纹 状 肿 瘤 通 常 为 高 级 别, 并 包 括 标 志 性 怪 异 多 核 巨 细 胞 结 构 核 异 型 性 以 及 大 量 非 典 型 的 核 分 裂 像 黏 液 性 MFH: 第 二 种 组 织 亚 型, 占 所 有 MFH 的 10%-20%, 镜 下 肿 瘤 呈 空 泡 8

样 的 改 变 巨 细 胞 性 MFH: 占 所 有 病 例 的 10%-15% 由 于 存 在 多 核 巨 细 胞 而 得 名, 这 些 巨 细 胞 与 破 骨 细 胞 相 似, 细 胞 核 有 高 级 别 的 特 点, 并 与 骨 基 质 不 相 关 血 管 瘤 样 MFH: 多 见 于 儿 童 和 青 少 年 镜 下 呈 良 性 表 现, 主 要 由 嗜 酸 性 的 卵 圆 形 或 圆 形 细 胞, 或 轻 度 多 形 性 的 梭 形 细 胞 构 成, 呈 片 状 螺 纹 状 排 列 炎 症 性 MFH: 最 少 见 的 类 型, 约 占 5%, 具 有 大 量 炎 性 细 胞 浸 润 的 特 点, 炎 性 细 胞 主 要 有 嗜 中 性 粒 细 胞 淋 巴 细 胞 和 泡 沫 样 组 织 细 胞 组 成 由 于 20 世 纪 80 年 代 中 期 越 来 越 多 的 病 例 归 类 于 MFH, 引 起 病 理 学 家 的 重 新 思 考 一 些 病 理 学 家 认 为 MFH 的 名 称 被 滥 用,MFH 的 诊 断 只 不 过 是 一 个 排 除 性 诊 断 [9] 而 一 些 其 他 的 病 理 学 家 则 认 为 MFH 并 不 是 一 个 独 立 的 病 理 实 体, 只 不 过 是 一 种 组 织 病 理 或 形 态 学 的 形 式, 这 种 形 式 对 于 许 多 肉 瘤 来 说 都 比 较 很 常 见 自 从 1992 年 来, 随 着 免 疫 组 织 化 学 和 电 子 显 微 镜 技 术 的 应 用, 部 分 病 理 学 家 将 原 先 命 名 的 MFH 重 新 评 估, 只 有 13% 的 病 例 再 次 诊 为 MFH [10],2002 年 Daugaard [11] 的 一 项 研 究 表 明, 仅 有 27% 的 符 合 率 由 于 前 后 差 别 过 大, 使 得 多 数 病 理 学 家 提 出, 多 形 性 肉 瘤 /MFH 的 精 确 分 类 需 要 肿 瘤 的 全 面 评 估 以 及 免 疫 组 化 技 术 和 电 子 显 微 镜 技 术 的 合 理 应 用 [10] 2002 年 WHO 分 类 将 原 先 意 义 上 MFH 的 病 例 重 新 分 组 [12-14], 但 骨 的 MFH 仍 然 沿 用 以 前 的 WHO 骨 肿 瘤 分 类 标 准 [15] 粘 液 性 MFH: 不 再 是 MFH 的 亚 型, 重 新 命 名 为 粘 液 性 纤 维 肉 瘤 由 于 粘 液 性 纤 维 肉 瘤 显 示 肌 源 性 分 化 的 特 点 ( 免 疫 组 化 对 平 滑 肌 或 肌 肉 特 异 性 的 肌 动 蛋 白 呈 阳 性 反 应 ), 粘 液 性 纤 维 肉 瘤 从 纤 维 组 织 细 胞 肿 瘤 范 畴 重 新 归 于 肌 成 纤 维 肿 瘤 范 畴 血 管 瘤 样 MFH: 也 不 再 是 MFH 的 亚 型, 重 新 命 名 为 血 管 瘤 样 纤 维 组 织 细 胞 瘤 这 种 肿 瘤 很 少 发 生 转 移, 目 前 这 种 肿 瘤 暂 时 归 于 不 确 定 种 类 肿 瘤 的 范 畴, 但 是 由 于 这 种 肿 瘤 对 结 蛋 白 和 上 皮 膜 蛋 抗 原 免 疫 组 化 染 色 显 示 阳 性 而 使 其 分 类 受 到 质 疑 巨 细 胞 性 MFH: 由 于 在 大 多 数 的 病 例 中 可 以 重 新 进 行 分 类, 巨 细 胞 性 MFH 不 再 作 为 一 个 特 异 性 的 实 体 原 先 诊 断 为 巨 细 胞 性 MFH 的 大 部 分 病 例 被 重 新 分 类, 比 如 重 新 命 名 为 巨 细 胞 性 骨 肉 瘤 平 滑 肌 肉 瘤 巨 细 胞 性 未 分 化 癌 等 而 对 于 那 些 不 能 找 到 分 化 证 据 的 原 先 意 义 上 的 MFH, 巨 细 胞 性 MFH 的 诊 断 仍 然 可 以 9

进 行, 改 为 新 的 名 称 : 巨 细 胞 性 未 分 化 多 形 性 肉 瘤 炎 症 性 MFH: 跟 其 他 MFH 的 亚 型 相 似, 作 为 一 个 实 体 也 受 到 质 疑, 对 于 开 始 诊 断 为 炎 症 性 MFH, 而 又 有 大 量 炎 性 介 质 浸 润 的 病 例 相 继 也 重 新 诊 为 未 分 化 型 脂 肪 肉 瘤 只 有 当 所 有 的 间 质 来 源 的 标 志 物 为 阴 性 时, 才 可 以 诊 为 炎 症 性 MFH 2002WHO 分 类 将 炎 症 性 MFH 重 新 命 名 为 : 炎 症 性 未 分 化 多 形 性 肉 瘤 多 形 性 MFH: 席 纹 状 - 多 形 性 MFH 是 一 个 排 除 诊 断, 只 有 没 有 分 化 起 源 时 方 可 命 名 2002WHO 软 组 织 肿 瘤 分 类 重 新 命 名 为 : 未 分 化 高 级 别 多 形 性 肉 瘤 它 仍 然 属 于 纤 维 组 织 细 胞 类 肿 瘤 得 范 畴 2 MFH 的 来 源 目 前 有 关 于 恶 性 纤 维 组 织 细 胞 瘤 / 未 分 化 多 形 性 肉 瘤 (malignant fibrous histiocytoma/ undifferentiated pleomorphic sarcomas.,mfh/ups) 的 来 源 有 两 种 学 术 观 点 最 常 见 观 点 认 为, 这 种 肿 瘤 实 际 上 并 不 代 表 一 种 癌 症, 而 是 许 多 肿 瘤 的 一 种 共 同 的 形 态 学 特 征, 不 论 这 些 肿 瘤 的 分 化 如 何 因 此,MFH 的 概 念 将 许 多 实 际 上 不 相 关 但 共 有 一 些 相 似 的 形 态 学 特 征 的 肿 瘤 关 联 在 了 一 起 这 种 常 见 的 形 态 学 特 点 可 能 是 肿 瘤 进 展 的 最 后 通 道 的 结 果 在 这 种 模 式 下 肿 瘤 分 化 越 来 越 差, 最 终 形 成 高 级 别 未 分 化 的 多 形 性 肉 瘤 有 趣 的 是, 这 种 现 象 不 仅 发 生 在 肉 瘤 而 且 发 生 在 癌 [10, 12, 14] 第 二 种 学 术 观 点 假 定 未 分 化 肉 瘤 并 不 是 先 前 分 化 型 肉 瘤 或 癌 分 化 标 志 物 丢 失 的 结 果, 而 是 由 于 间 充 质 干 细 胞 转 变 而 来, 这 种 模 型 使 人 想 到 胚 胎 源 性 癌, 胚 胎 源 性 癌 由 上 皮 样 未 分 化 细 胞 构 成 胚 胎 源 性 癌 仅 包 含 2%-10% 的 生 殖 细 胞 肿 瘤, 包 含 80% 以 上 的 睾 丸 生 殖 细 胞 [16, 17] 而 肉 瘤 的 异 质 性 使 得 在 相 同 的 肿 瘤 中 很 难 澄 清 某 种 类 型 肿 瘤 的 特 点, 同 种 肿 瘤 的 不 同 部 分 可 能 代 表 肿 瘤 的 不 同 分 化 阶 段 [10, 12, 14] 近 二 十 年 来 [18], 有 观 点 认 为 恶 性 实 体 瘤 ( 包 含 肉 瘤 ) 的 肿 瘤 细 胞 来 源 于 分 化 良 好 的 正 常 细 胞, 例 如 成 熟 的 结 缔 组 织, 原 因 是 基 因 组 破 坏 的 多 事 件 结 局, 癌 基 因 激 活 或 抑 癌 基 因 的 失 活, 加 速 增 殖 并 突 出 恶 性 表 型 特 别 对 于 肉 瘤 来 说, 这 种 假 说 认 为 多 步 骤 癌 变 是 指 : 来 源 于 正 常 脂 肪 组 织 的 分 化 良 好 的 肉 瘤, 进 一 步 基 因 [19] 转 变 形 成 更 具 有 侵 袭 性 和 分 化 差 的 相 应 肉 瘤 ( 如 未 分 化 脂 肪 肉 瘤 ) Pierce 等 于 1971 年 首 次 提 出 的 基 于 实 体 瘤 分 化 观 点, 他 们 认 为 恶 性 肿 瘤 的 组 织 亚 型 是 由 10

于 在 不 同 分 化 阶 段 不 同 时 间 分 化 细 胞 转 变 的 结 果 根 据 这 种 模 型, 在 结 缔 组 织 分 化 的 早 期 阶 段 形 成 不 同 分 化 起 源 的 低 分 化 肉 瘤, 而 在 分 化 的 晚 期 阶 段 则 形 成 高 分 化 肉 瘤 而 不 同 的 观 点 各 有 其 优 缺 点 关 于 实 体 瘤 的 来 源 研 究, 最 大 的 障 碍 是 缺 少 确 认 正 常 成 熟 细 胞 不 同 阶 段 的 方 法 对 于 血 液 系 统 来 说, 造 血 干 细 胞 的 鉴 定 细 胞 表 面 标 志 物 的 特 性 以 及 造 血 - 淋 巴 发 展 各 个 阶 段 的 区 分 是 最 重 要 的 证 据, 这 些 证 据 表 明 这 些 阶 段 和 特 异 性 淋 巴 系 统 恶 性 肿 瘤 的 关 系 [20] 对 于 实 体 瘤 来 说, 直 到 成 熟 组 织 细 胞 才 能 与 肿 瘤 相 比 较 [21] 由 于 缺 乏 成 熟 细 胞 的 每 一 阶 段 的 定 义, 只 可 能 得 出 肿 瘤 或 多 或 少 的 与 相 对 应 的 成 熟 组 织 相 似, 但 至 今 没 有 资 料 显 示 早 期 分 化 组 织 / 细 胞 与 未 分 化 肿 瘤 的 关 系 实 际 上, 在 所 有 的 WHO 实 体 瘤 的 分 类 中 并 没 有 提 及 肿 瘤 细 胞 与 正 常 组 织 发 展 的 比 较 间 充 质 干 细 胞 (mesenchymal stem cell,msc) 是 第 一 个 分 离 出 的 实 体 瘤 干 [21] 细 胞,1980 年 Phinney 等 首 次 描 述 并 分 离 MSCs 作 为 骨 髓 中 提 取 的 贴 壁 成 纤 维 样 细 胞 具 有 自 我 维 持 的 细 胞 种 类, 在 合 适 的 培 养 条 件 下 具 有 向 多 种 间 充 质 细 胞 分 化 的 能 力 自 此 以 后, 间 充 质 干 细 胞 相 继 从 小 鼠 大 鼠 猪 和 兔 中 分 离 出 来 [22] 有 关 间 充 质 干 细 胞 的 表 面 标 志 物 / 表 面 抗 原 的 研 究 得 到 了 广 泛 开 展, 结 果 也 是 多 种 多 样 最 近, 细 胞 治 疗 国 际 协 会 将 间 充 质 干 细 胞 定 义 为 :(1) 在 标 准 的 培 养 条 件 下 呈 现 塑 料 贴 壁 现 象 ;(2) 表 达 CD105 CD73 和 CD90, 不 表 达 CD45 CD34 CD14 或 CD11b CD79 或 CD19 和 HLA-DR;(3) 体 外 培 养 有 分 化 成 成 骨 细 胞 脂 肪 细 胞 和 成 软 骨 细 胞 的 能 力 组 织 学 上 很 多 间 充 质 干 细 胞 符 合 标 准 1 和 3, 但 并 不 经 常 进 行 细 胞 表 面 分 析, 即 使 进 行 分 析, 但 由 于 组 间 标 志 物 选 择 不 同, 共 同 点 也 很 少 根 据 间 充 质 细 胞 的 表 征, 与 肉 瘤 相 比 较 产 生 两 种 类 型 的 细 胞 或 成 熟 阶 段 : 间 [23] 充 质 干 细 胞 和 成 熟 的 结 缔 组 织 / 细 胞 Gazziola 等 首 次 将 他 们 进 行 比 较, 应 用 差 异 显 示 技 术 为 基 础 的 基 因 表 达 平 台, 将 骨 髓 来 源 的 间 充 质 干 细 胞 与 原 始 未 分 化 的 肉 瘤 平 滑 肌 肉 瘤 细 胞 与 平 滑 肌 细 胞 纤 维 肉 瘤 与 成 纤 维 细 胞 进 行 比 较, 发 现 他 们 之 间 有 很 多 相 似 之 处 [24] 基 于 肿 瘤 发 生 分 化 的 理 论,Matushansky 等 假 定 相 同 分 化 方 向 的 不 同 亚 型 [25] 的 肉 瘤 可 能 代 表 间 充 质 细 胞 分 化 成 成 熟 细 胞 系 的 不 同 时 间 点 Smith 等 研 究 得 11

出, 未 分 化 的 脂 肪 肉 瘤 与 第 7 天 脂 肪 分 化 细 胞 最 相 似, 多 形 性 脂 肪 肉 瘤 与 第 10 天 脂 肪 分 化 细 胞 相 似, 粘 液 性 和 圆 形 脂 肪 细 胞 和 第 14 的 脂 肪 分 化 细 胞 相 关, 高 分 化 脂 肪 肉 瘤 与 第 21 天 的 脂 肪 分 化 细 胞 相 似 为 了 证 实 高 级 别 未 分 化 肉 瘤 的 基 因 表 达 [26] 谱 支 持 MFH 来 源 于 间 充 质 干 细 胞,Matushansky 等 应 用 干 细 胞 特 异 性 基 因 评 估 间 充 质 干 细 胞 未 分 化 肉 瘤 以 及 其 他 的 肉 瘤 亚 型 的 潜 在 联 系, 并 证 实 MSCs 与 未 分 化 肉 瘤 明 显 的 相 关 性 [27] 之 后 其 他 的 研 究 者 也 观 察 到 类 似 的 结 果 [28, 29] 12

二 骨 的 MFH 的 诊 疗 进 展 1 骨 的 MFH 的 流 行 病 学 以 及 临 床 表 现 MFH 好 发 于 中 老 年 患 者, 多 位 于 四 肢 和 躯 干 软 组 织, 好 发 于 肌 肉 丰 富 的 部 位, 尤 其 是 大 腿 周 围 腹 膜 后 臀 部 等, 骨 的 MFH 与 软 组 织 MFH 组 织 学 上 并 无 不 同, 但 是 相 对 少 见, 骨 的 MFH 多 发 生 在 长 管 状 骨 的 骨 端, 股 骨 是 最 常 见 的 累 及 部 位, 发 生 率 32% 50% [30-32], 也 可 见 于 短 管 状 骨 扁 骨 和 不 规 则 骨, 如 胸 骨 颌 骨 颅 骨 肩 胛 骨 脊 柱 等, 发 生 率 为 10%-12% [2, 30], 一 般 多 为 单 发, 多 发 少 见 骨 的 MFH 可 以 来 源 于 正 常 骨, 也 可 以 继 发 于 骨 的 其 它 疾 病, 大 约 有 10%-43% 的 患 者 ( 普 遍 认 为 20%-28% 的 患 者 ) 继 发 于 其 他 疾 病 [2, 30, 31, 33-35], 常 见 的 如 骨 梗 死 放 疗 病 史 Paget 病 及 慢 性 骨 髓 炎 与 骨 的 MFH 相 关 [2, 30, 31, 35-38] 还 有 其 他 大 量 的 骨 病 与 继 发 性 MFH 相 关, 包 括 骨 的 纤 维 结 构 不 良 [39, 40] 动 脉 瘤 样 骨 囊 肿 [41] 骨 巨 细 胞 瘤 [41, 42] 神 经 纤 维 瘤 病 I 型 [43, 44], 也 有 植 入 物 相 关 的 个 案 报 道, 最 常 见 的 是 全 髋 关 节 假 体 [45-47], 但 也 有 其 他 假 体 的 报 道, 如 髓 内 钉 [45] 钢 板 螺 钉 [48] 其 他 部 位 非 常 少 见, 如 乳 腺 [49, 50] 肾 [51, 52] 肺 脏 [53] 肝 [54, 55] 脾 [56, 57] 心 脏 [58, 59] 等 也 有 报 道 骨 的 MFH 最 主 要 的 表 现 是 局 部 疼 痛 和 肿 块, 当 肿 瘤 侵 及 周 围 的 重 要 肌 肉 血 管 神 经 时, 可 表 现 为 各 个 部 位 的 压 迫 症 状, 当 侵 及 或 发 生 于 骨 的 部 位 较 广 范 时 可 以 出 现 病 理 性 骨 折, 如 果 肿 瘤 侵 犯 活 动 椎 体 ( 颈 椎 腰 椎 ) 的 常 出 现 神 经 症 状 [60] [30] Huvos 等 报 道 130 例 骨 的 MFH 患 者, 其 中 81.6% 的 患 者 存 在 疼 痛,2/3 的 换 则 存 在 局 部 肿 块 和 水 肿,1/4 的 患 者 存 在 病 理 性 骨 折, 平 均 的 发 病 时 间 为 半 年 左 右 [31] 2 影 像 学 表 现 2.1 X 线 CT 表 现 软 组 织 MFH 通 常 表 现 为 非 特 异 性 软 组 织 肿 块, 伴 有 或 不 伴 有 骨 质 破 坏, 骨 的 MFH 表 现 为 溶 骨 性 破 坏, 常 表 现 为 偏 心 性 的 性 斑 片 状 虫 噬 样 或 纯 溶 骨 性 改 变, 伴 骨 皮 质 破 坏, 可 伴 或 不 伴 有 膨 胀 性 改 变 软 组 织 肿 块 较 大 时, 病 变 范 围 常 超 过 骨 破 坏 区 较 少 出 现 骨 膜 反 应 [34] 典 型 骨 的 MFH 影 像 学 表 现 缺 乏 相 对 的 特 异 性, 通 常 为 侵 袭 性 溶 骨 性 破 坏, 骨 破 坏 呈 穿 凿 样 改 变, 边 界 欠 佳 相 对 于 其 他 骨 肿 瘤, 在 平 片 和 MRI, 由 于 继 发 于 其 他 病 变, 继 发 性 骨 的 MFH 影 像 学 表 现 13

并 不 典 型, 骨 膜 反 应 较 少 见, 但 是 不 论 原 发 性 骨 的 MFH 还 是 继 发 性 骨 的 MFH [34] 侵 袭 性 的 特 点 还 是 很 明 显 的,Link 等 报 道 其 中 100% 的 患 者 存 在 骨 外 包 块, 而 [2] 40% 的 患 者 侵 及 关 节 Capanna 等 对 Razoilli 研 究 所 的 90 例 患 者 研 究 发 现, 所 有 的 患 者 存 在 溶 骨 性 病 变 边 界 不 清 者 占 86%, 而 硬 化 者 仅 占 24% 26% 的 患 者 存 在 轻 度 的 骨 膜 反 应, 但 没 有 病 例 存 在 骨 形 成 88% 患 者 存 在 平 片 上 存 在 软 组 织 [35] 侵 犯 Yokoyama 等 描 述 29 例 骨 的 MFH 的 影 像 学 表 现, 其 中 21 例 显 示 一 种 穿 凿 样 溶 骨 性 病 变,8 例 患 者 的 显 示 一 种 相 对 清 晰 地 边 界, 其 中 4 例 患 者 可 见 部 分 硬 化 边 2.2 MRI 表 现 [34] 大 部 分 的 研 究 都 集 中 在 平 片 表 现,Link 等 对 39 例 患 者 研 究 发 现, 在 T1WI 上 92% 的 肿 瘤 与 周 围 肌 肉 相 比 较, 显 示 等 或 低 信 号 强 度, 在 T2WI 上 所 有 的 周 围 都 是 较 强 信 号 强 度, 大 多 数 表 现 为 结 节 样 非 同 质 的 强 信 号 强 度, 其 中 37 例 患 [33] 者 显 示 肿 瘤 的 骨 外 侵 犯 而 Koplas 等 作 者 报 道 T1WI 上 肿 瘤 与 周 围 肌 肉 相 比 较, 显 示 高 或 等 信 号 强 度, 没 有 病 例 显 示 低 信 号 强 度, 而 T2WI 上 仅 显 示 比 周 围 肌 肉 稍 强 的 信 号 强 度 恶 性 溶 骨 性 病 变 MRI 上 以 中 低 T2 信 号 为 主 的 疾 病 通 常 为 平 滑 肌 肉 瘤 [61], 少 见 淋 巴 瘤 [62, 63] T2WI 上 相 对 等 信 号 强 度 的 解 释 并 不 确 切, 可 能 与 纤 维 组 织 基 质 和 各 种 细 胞 结 构 相 关 原 发 性 骨 的 MFH 和 继 发 性 骨 的 MFH 并 没 有 明 显 的 信 号 强 度 不 同 2.3 骨 扫 描 骨 扫 描 不 能 用 来 发 现 软 组 织 MFH, 但 201 铊 核 素 扫 描 可 以 用 来 评 估 原 发 性 和 转 移 性 MFH [64, 65] Tc-99m-MDP 能 够 判 断 有 效 地 判 断 骨 的 MFH 骨 内 病 变 范 围 发 现 骨 转 移 灶 [66, 67], 但 当 肿 瘤 进 展 迅 速 而 反 应 性 成 骨 很 弱 的 时 候, 这 种 检 查 往 [68] 往 会 低 估 病 变 的 范 围, 并 且 不 能 发 现 骨 外 的 转 移 病 灶 因 此,Aktolun 等 建 议 Tc-99m-MIBI 联 合 Tc-99m-MDP 应 用, 可 以 有 效 地 进 行 术 前 评 估 2.4 PET/CT PET/CT(positron emission tomography /computed tomography) 全 称 为 正 电 子 发 射 断 层 显 像 /X 线 计 算 机 体 层 成 像 仪, 是 一 种 将 PET( 功 能 代 谢 显 像 ) 和 CT( 解 剖 结 构 显 像 ) 两 种 先 进 的 影 像 技 术 有 机 地 结 合 在 一 起 的 新 型 的 影 像 设 备 它 是 将 微 量 的 正 电 子 核 素 示 踪 剂 注 射 到 人 体 内, 然 后 采 用 特 殊 的 体 外 探 测 14

仪 (PET) 探 测 这 些 正 电 子 核 素 人 体 各 脏 器 的 分 布 情 况, 通 过 计 算 机 断 层 显 像 的 方 法 显 示 人 体 的 主 要 器 官 的 生 理 代 谢 功 能, 同 时 应 用 CT 技 术 为 这 些 核 素 分 布 情 况 进 行 精 确 定 位, 使 检 查 结 果 同 时 兼 备 PET 和 CT 的 优 点, 发 挥 最 大 优 势 目 前 PET/CT 在 骨 与 软 组 织 肿 瘤 的 诊 断 治 疗 效 果 评 估 分 期 等 方 面 有 重 要 的 意 义 [69] 在 MFH 肿 瘤 的 应 用 也 日 趋 广 泛,Charest 等 报 道,FDG- PET/CT 对 MFH 诊 断 的 敏 感 性 为 100%, 对 于 初 始 分 期 的 正 确 率 为 100%, 检 测 复 发 的 准 确 率 为 100% 此 外, 也 有 关 于 对 MFH 化 疗 反 应 和 分 期 的 报 道 [70] 3 实 验 室 检 查 [2, 32] 实 验 室 检 查 基 本 正 常, 有 研 究 表 明 少 数 病 例 会 出 现 血 清 碱 性 磷 酸 酶 和 [32] 乳 酸 脱 氢 酶 升 高 Bielack 等 报 道, 碱 性 磷 酸 酶 范 围 20-636IU/L, 平 均 为 136IU/L, 乳 酸 脱 氢 酶 范 围 104-933IU/L, 平 均 为 188IU/L 4 病 理 学 表 现 4.1 大 体 病 理 肿 瘤 与 正 常 骨 分 界 不 清 肿 瘤 通 常 呈 灰 白 灰 红 色, 鱼 肉 样, 有 灶 状 出 血 坏 死 以 及 粘 液 样 变 性 区 域 4.2 组 织 学 特 征 MFH 由 梭 形 细 胞 组 织 细 胞 样 细 胞 或 者 两 者 以 不 同 的 比 例 共 同 组 成 的 多 形 性 肉 瘤 肿 瘤 细 胞 多 呈 梭 形 或 圆 形, 多 形 性 明 显, 胞 浆 丰 富, 淡 染 或 略 嗜 伊 红, 胞 核 深 染, 呈 软 圆 形 束 状 椭 圆 形 或 纺 锤 形, 轻 重 度 异 型 性 形 态 学 表 现 多 样, 可 见 弥 漫 片 状 束 状 及 车 辐 状 结 构, 间 质 可 见 不 同 程 度 胶 原 化 及 炎 细 胞 浸 润 除 了 表 现 为 梭 形 细 胞 和 席 纹 状 的 形 式, 有 些 MFH 表 现 为 组 织 细 胞 样 分 化 的 特 点 这 些 肿 瘤 细 胞 呈 圆 形, 细 胞 核 呈 较 大 的 软 圆 形 或 小 叶 形, 通 常 核 仁 呈 嗜 酸 性, 核 分 裂 相 多 见, 并 可 见 病 理 性 核 分 裂, 间 杂 以 怪 异 核 细 胞 及 多 核 巨 细 胞 偶 可 见 宽 大 的 骨 样 胶 原 纤 维 将 泡 沫 细 胞 分 开, 常 误 诊 为 骨 肉 瘤 MFH 有 许 多 继 发 性 组 织 病 理 学 表 现 首 先, 有 些 病 理 为 大 量 的 炎 症 细 胞 浸 润, 这 个 特 点 可 能 误 诊 为 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (Hodgkin, s disease); 其 次, 可 能 存 在 大 量 的 粘 液 样 泡 沫 细 胞, 在 软 组 织 MFH 经 常 见 到 这 种 表 现 ; 最 后, 肿 瘤 细 胞 可 能 在 血 管 间 隙 分 支 周 围 成 器 官 样 排 列, 是 血 管 周 细 胞 瘤 的 典 型 表 现 组 织 学 上 也 应 该 像 在 影 像 学 上 一 样 需 要 鉴 别 已 经 潜 在 的 骨 骼 疾 病, 如 Paget 病 放 射 性 骨 发 15