仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 工 作 汇 报 拉 米 夫 定 片 杨 永 健 广 州
内 容 概 述 产 品 信 息 生 产 工 艺 原 料 药 的 质 量 考 察 参 比 制 剂 溶 出 曲 线 测 定 方 法 的 建 立 溶 出 曲 线 一 致 性 评 价 方 案 2
概 述 拉 米 夫 定 有 两 个 手 性 中 心, 存 在 4 个 立 体 异 构 体,(2R- 顺 式 ) 构 NH 2 型 活 性 最 强 属 BCSⅢ 类 药 物 由 加 拿 大 BioChem Pharma 最 先 HO O N O N S 研 制, 葛 兰 素 威 康 公 司 取 得 开 发 许 可 权 3
概 述 葛 兰 素 在 中 国 上 市 的 产 品 100mg, 贺 普 丁 ( 苏 州 ) 150mg, 益 维 平 ( 澳 大 利 亚 ) 300mg, 益 维 平 ( 英 国 ) 4
原 料 药 的 合 成 工 艺 CH 3 H 3 C CH 3 O O S O O N N NH 2 NaBH 4 salicylic acid O HO S O N N NH 2. OH COOH (2R,5S)-5-(4- 氨 基 -2- 氧 代 - 嘧 啶 -1- 基 )-[1,3] 氧 硫 杂 环 戊 烷 -2- 羧 酸,2S- 异 丙 基 -5R- 甲 基 -1R- 环 己 酯 (VIII) 4- 氨 基 -1-(2R- 羟 基 甲 基 -[1,3] 氧 硫 杂 环 戊 烷 -5S- 基 )-1H- 嘧 啶 -2- 酮 单 水 杨 酸 盐 (IX) 三 乙 胺 HO S O O N NH 2 N 拉 米 夫 定 5
国 内 企 业 的 生 产 情 况 编 号 生 产 企 业 规 格 批 准 文 号 1 安 徽 贝 克 生 物 制 药 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H20103618 2 安 徽 贝 克 生 物 制 药 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H20103283 3 安 徽 贝 克 生 物 制 药 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H20103284 4 福 建 广 生 堂 药 业 股 份 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H20113025 5 葛 兰 素 史 克 制 药 ( 苏 州 ) 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H20030581 6 湖 南 千 金 湘 江 药 业 股 份 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H20103481 8 个 企 业 7 山 东 罗 欣 药 业 股 份 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H20123242 8 山 东 罗 欣 药 业 股 份 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H20133201 9 山 东 潍 坊 制 药 厂 有 限 公 司 100mg 国 药 准 字 H20123047 10 山 东 潍 坊 制 药 厂 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H20133057 11 山 东 潍 坊 制 药 厂 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H20133056 12 上 海 迪 赛 诺 生 物 医 药 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H20123349 13 上 海 迪 赛 诺 生 物 医 药 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H20133270 14 安 徽 省 先 锋 制 药 有 限 公 司 150mg 国 药 准 字 H20143364 15 个 批 准 文 号 15 安 徽 省 先 锋 制 药 有 限 公 司 300mg 国 药 准 字 H20143363 6
原 料 药 的 质 量 考 察 ( 样 品 信 息 ) 生 产 企 业 新 加 坡 Glaxo Wellcom 制 药 公 司 ( 葛 兰 素, 原 研 企 业 ) 石 家 庄 龙 泽 制 药 有 限 公 司 上 海 迪 赛 诺 化 学 制 药 有 限 公 司 安 徽 贝 克 药 业 有 限 公 司 厦 门 美 吉 斯 制 药 有 限 公 司 福 建 广 生 堂 药 业 有 限 公 司 批 号 K277244 K274433 K279332 LZ01120208 LZ01120314 LZ01120408 DBH010-4-B15B-120811 DBH010-4-B15B-120913 DBH010-4-B15B-120918 0508001 0803002 LAM/7/1209067 LAM/2/1104001 LAM/2/1104002 LAM/2/1104003 RM110201 RM110202 RM110203 7
原 料 药 质 量 考 察 晶 型 有 关 物 质 右 旋 拉 米 夫 定 水 分 8
原 料 药 的 晶 型 考 察 ( 显 微 镜 ) 晶 型 ( 存 在 晶 型 I 与 晶 型 II) 均 为 晶 型 II 晶 型 I 晶 型 II 9
X- 射 线 粉 末 衍 射 晶 型 I 晶 型 II Shanghai 10 Institute for Food and Drug Control
原 料 药 的 晶 型 考 察 (DSC) 晶 型 I 晶 型 II 11
红 外 光 谱 晶 型 Ⅰ 晶 型 Ⅱ 12
3370.93 1088.58 2949.37 2996.91 3086.02 1333.27 749.04 623.40 215.68 274.61 1609.94 1453.81 1518.95 1285.33 Int Form I 5500 5000 4500 4000 3500 782.49 拉 曼 光 谱 Int 3000 2500 2000 1500 1000 500-0 3500 3371.12 Form II 3800 3600 3400 3200 3000 3087.33 2974.22 2932.27 2884.37 3000 2500 1523.20 1595.15 2000 1500 Raman shift (cm-1) 1198.92 1251.77 1291.45 1000 960.18 777.37 795.16 613.57 697.52 500 495.63 537.29 360.44 401.91 272.63 315.44 晶 型 I 2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 晶 型 II 1178.86 1199.73 1241.06 362.09 403.47 459.40 505.15 537.06 590.33 983.05 1029.65 1400 1200 1000 800 600 400 200-0 3500 3000 2500 2000 1500 Raman shift (cm-1) 1000 500 Shanghai 13 Institute for Food and Drug Control
杂 质 晶 型 定 量 检 测 方 法 的 建 立 与 验 证 差 热 分 析 中, 晶 型 Ⅰ 在 加 热 过 程 中 发 生 转 晶 X- 射 线 粉 末 衍 射 图 中 晶 型 Ⅰ 特 征 明 显, 但 衍 射 峰 的 强 度 明 显 弱 于 晶 型 Ⅱ, 另 外 由 于 晶 型 Ⅰ 为 针 状 晶 体, 择 优 取 向 导 致 特 征 峰 的 强 度 重 现 性 较 差, 较 难 应 用 于 定 量 检 测 ATR-IR 图 谱 中 晶 型 Ⅰ 的 特 征 峰 1197 cm -1 吸 收 峰 受 到 相 邻 峰 的 干 扰, 无 法 作 为 定 量 检 测 峰 拉 曼 光 谱 图 中, 晶 型 Ⅰ 在 697 cm -1 有 明 显 的 独 立 的 散 射 峰, 而 晶 型 Ⅱ 在 697 cm -1 没 有 明 显 的 散 射 峰 选 择 拉 曼 光 谱 作 为 杂 质 晶 型 的 定 量 检 测 手 段 Shanghai 14 Institute for Food and Drug Control
定 量 峰 的 选 择 以 697 cm -1 的 散 射 峰 为 定 量 峰 以 537 cm -1 散 射 峰 作 为 内 标 峰 不 同 比 例 的 晶 型 Ⅰ 和 晶 型 Ⅱ 混 合 物 ( 以 晶 型 Ⅰ/% 表 示 ) 的 叠 加 拉 曼 光 谱 图 Shanghai 15 Institute for Food and Drug Control
线 性 试 验 将 晶 型 Ⅰ 和 晶 型 Ⅱ 研 细, 分 别 称 取 细 粉 适 量, 用 等 量 倍 增 法 混 匀, 制 成 分 别 含 晶 型 I 0% 5% 10% 30 % 50% 75% 90% 和 100% 的 线 性 混 合 物 分 别 测 定 线 性 混 合 物 的 拉 曼 光 谱, 经 基 线 校 正 后, 分 别 记 录 697 和 537 cm -1 处 的 强 度 值, 以 Ⅰ 697 /Ⅰ 537 为 纵 坐 标, 浓 度 c 为 横 坐 标, 进 行 线 性 回 归 线 性 方 程 Ⅰ 697 /Ⅰ 537 =7.152 10-3 c+3.143 10-3, r=0.9986 Ⅰ 697 /Ⅰ 537 在 0%~100% 的 浓 度 范 围 内 线 性 关 系 良 好 Shanghai 16 Institute for Food and Drug Control
精 密 度 试 验 取 晶 型 Ⅰ 含 量 约 为 30% 的 晶 型 混 合 物, 连 续 测 定 5 次,RSD 为 3.1% Shanghai 17 Institute for Food and Drug Control
验 证 样 品 的 测 定 配 制 含 晶 型 Ⅰ 10% 50% 和 90% 的 验 证 样 品 进 行 验 证, 分 别 测 定 4 次 验 证 样 品 测 定 结 果 (n=4) 晶 型 I 浓 度 验 证 样 品 1 验 证 样 品 2 10% 9.5%(3.2%) 9.2%(2.7%) 50% 49.6%(2.1%) 48.9%(3.4%) 90% 89.7%(1.7%) 91.5%(1.5%) Shanghai 18 Institute for Food and Drug Control
检 测 限 与 定 量 限 取 晶 型 Ⅱ 对 照 品, 分 别 测 定 3 次, 计 算 Ⅰ 697 /Ⅰ 537 的 变 异 系 数 (SD), 以 3SD 为 检 测 限, 以 10SD 为 定 量 限 检 测 限 为 1.2%, 定 量 限 为 3.6% Shanghai 19 Institute for Food and Drug Control
样 品 典 型 拉 曼 光 谱 图 1300 K075600-1 1200 1100 1000 900 800 Int 700 600 500 400 300 200 100-0 1000 900 800 700 Raman shift (cm-1) 600 500 400 20
结 论 原 研 制 剂 所 用 原 料 药 的 晶 型 与 国 产 仿 制 制 剂 所 用 原 料 药 的 晶 型 一 致, 均 为 晶 型 II 21
原 料 药 的 有 关 物 质 考 察 mau 11.704 1000 800 600 400 2.658 200 0 3.226 3.657 4.092 4.399 10.776 17.770 22.312 5 10 15 20 有 关 物 质 系 统 适 用 性 试 验 图 谱 min 1. 胞 嘧 啶 (2.7min), 2. 尿 嘧 啶 (3.2min), 3. 杂 质 Ⅰ(3.7min), 4. GI138868X( 未 知 杂 质 1, 4.1min), 5. GI138870X( 未 知 杂 质 2,4.4min), 6. 杂 质 Ⅱ(10.8min), 7. 拉 米 夫 定 (11.7min), 8. 杂 质 Ⅲ(17.8min), 9. 水 杨 酸 (22.3min) 22
结 果 上 海 迪 赛 诺 化 学 制 药 有 限 公 司 安 徽 贝 克 药 业 有 限 公 司 厦 门 美 吉 斯 制 药 有 限 公 司 福 建 广 生 堂 药 业 有 限 公 司 未 知 杂 质 1 未 知 杂 质 2 杂 质 生 产 企 业 批 号 杂 质 Ⅰ 杂 质 Ⅱ (RRT0.36) (RRT0.39) 总 量 K277244 0.15 0.01 0.01 0.04 0.20 新 加 坡 Glaxo Wellcom K274433 0.10 N/A 0.01 0.03 0.13 制 药 公 司 ( 原 研 企 业 ) K279332 0.04 N/A N/A 0.01 0.06 LZ01120208 0.02 0.01 0.02 0.10 0.15 石 家 庄 龙 泽 制 药 有 限 LZ01120314 0.01 0.01 0.02 0.09 0.13 公 司 LZ01120408 0.02 0.01 0.02 0.09 0.13 DBH010-4- 0.17 0.01 0.03 0.01 0.22 B15B-120811 DBH010-4- B15B-120913 0.14 N/A 0.01 N/A 0.16 DBH010-4- B15B-120918 0.17 N/A 0.01 N/A 0.19 0508001 0.11 0.01 0.03 0.03 0.18 0803002 0.14 N/A 0.03 0.04 0.20 LAM/7/120906 0.11 N/A 0.03 0.04 0.18 7 LAM/2/110400 1 0.12 N/A N/A 0.07 0.19 LAM/2/110400 2 0.13 N/A N/A 0.08 0.21 LAM/2/110400 3 0.14 N/A N/A 0.06 0.20 RM110201 0.02 0.01 0.02 0.09 0.14 RM110202 0.02 0.01 0.02 0.09 0.14 RM110203 0.02 0.01 0.02 0.09 0.14 23
原 料 药 的 手 性 杂 质 考 察 mau 17.5 1 15 12.5 10 7.5 2 5 2.5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 min 拉 米 夫 定 右 旋 体 测 定 系 统 适 用 性 试 验 色 谱 图 1. 拉 米 夫 定 (5.4 分 钟 ) 2. 右 旋 拉 米 夫 定 (6.2 分 钟 ) 24
结 果 生 产 企 业 批 号 右 旋 拉 米 夫 定 LZ01120208 0.05% 石 家 庄 龙 泽 制 药 LZ01120314 0.04% LZ01120408 N/A RM110201 0.04% 福 建 广 生 堂 药 业 RM110202 0.05% RM110203 0.04% 25
水 分 测 定 结 果 生 产 企 业 批 号 水 分 (%) 葛 兰 素 龙 泽 迪 赛 诺 贝 克 美 吉 斯 广 生 堂 K277244 0.10 K274433 0.11 K279332 0.12 LZ01120208 0.07 LZ01120314 0.08 LZ01120408 0.10 DBH010-4-B15B-120811 0.06 DBH010-4-B15B-120913 0.06 DBH010-4-B15B-120918 0.07 0508001 0.06 0803002 0.07 LAM/7/1209067 0.08 LAM/2/1104001 0.06 LAM/2/1104002 0.07 LAM/2/1104003 0.07 RM110201 0.09 RM110202 0.09 26
拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 共 收 集 到 7 个 企 业 25 批 样 品 (100 150 300mg) - 英 国 Glaxo Wellcom 制 药 公 司 - 葛 兰 素 史 克 制 药 ( 苏 州 ) 有 限 公 司 - 上 海 迪 赛 诺 化 学 制 药 有 限 公 司 - 湖 南 千 金 湘 江 药 业 股 份 有 限 公 司 - 安 徽 贝 克 生 物 制 药 有 限 公 司 - 美 吉 斯 制 药 ( 厦 门 ) 有 限 公 司 - 福 建 广 生 堂 药 业 股 份 有 限 公 司 27
拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 晶 型 ( 拉 曼 光 谱 法, 晶 型 I 与 晶 型 II) 有 关 物 质 溶 出 曲 线 28
拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 结 果 : 均 为 晶 型 II 29
拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 编 号 生 产 厂 家 批 号 胞 嘧 啶 杂 质 I ( 拉 米 夫 定 酸 ) 未 知 杂 质 1 未 知 杂 质 2 杂 质 II ( 反 拉 米 夫 定 ) 杂 质 总 量 1 110801 0.03 0.09 0.01 0.04 0.01 0.18 2 上 海 迪 赛 诺 110802 0.01 0.09 未 检 出 0.03 0.01 0.14 3 110803 0.03 0.08 0.01 0.04 0.01 0.16 4 110302 未 检 出 0.00 0.01 0.03 0.10 0.14 5 湖 南 千 金 湘 江 120302 未 检 出 0.01 0.01 0.02 0.10 0.14 6 120501 未 检 出 0.01 未 检 出 0.02 0.10 0.13 7 111201 0.05 0.10 0.03 0.08 0.03 0.28 8 安 徽 贝 克 120501 0.02 0.11 0.01 0.04 0.05 0.24 9 120901 0.04 0.07 0.02 0.09 0.03 0.26 10 111001 0.03 0.12 0.01 0.05 0.04 0.25 11 安 徽 贝 克 120701 0.01 0.11 未 检 出 0.04 0.04 0.20 12 120901 0.03 0.10 0.02 0.08 0.05 0.27 30
拉 米 夫 定 片 的 质 量 考 察 编 号 生 产 厂 家 批 号 胞 嘧 啶 杂 质 I ( 拉 米 夫 定 酸 ) 未 知 杂 质 1 未 知 杂 质 2 杂 质 II ( 反 拉 米 夫 定 ) 杂 质 总 量 13 12090099 0.01 0.15 0.01 0.04 0.06 0.27 14 葛 兰 素 史 克 苏 州 12090101 0.01 0.14 未 检 出 0.03 0.06 0.25 15 12090103 0.00 0.15 未 检 出 0.02 0.08 0.25 16 安 徽 贝 克 120804 0.04 0.10 0.02 0.07 0.04 0.27 17 11123502 0.05 0.04 0.02 0.06 0.02 0.19 18 厦 门 美 吉 斯 12010502 0.03 0.04 0.02 0.04 0.02 0.14 19 12010602 0.03 0.04 0.01 0.03 0.02 0.13 20 R415221 0.02 0.14 0.01 0.03 0.09 0.30 21 葛 兰 素 史 克 R416116 0.04 0.14 0.02 0.05 0.09 0.35 22 R418621 0.04 0.17 0.02 0.06 0.08 0.37 23 1207001 0.03 未 检 出 0.02 0.04 0.11 0.19 24 福 建 广 生 堂 1208001 0.02 0.00 0.01 0.02 0.10 0.15 25 1208002 0.03 未 检 出 0.02 0.04 0.10 0.18 31
溶 解 性 能 pka=4.3 32
溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 草 案 ) 溶 出 介 质 0.1mol/L 盐 酸 溶 液 ph4.5 醋 酸 盐 缓 冲 液 ph6.8 磷 酸 盐 缓 冲 液 水 33
溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 参 比 制 剂 ) 批 号 生 产 日 期 有 效 期 13060013 2013-06-14 2016-06-13 13060014 2013-06-17 2016-06-16 13060015 2013-06-17 2016-06-16 葛 兰 素 史 克 制 药 ( 苏 州 ) 有 限 公 司 提 供 规 格 :100mg 34
溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 影 响 因 素 ) 日 本 厚 生 省 药 品 体 外 溶 出 试 验 信 息 库 中 未 收 录 拉 米 夫 定 片 美 国 FDA 推 荐 的 溶 出 度 试 验 条 件 规 格 方 法 转 速 rpm 介 质 取 样 点 min 100mg 桨 法 50 水 10 20 30 45 150mg 300mg 桨 法 75 0.1mol/L 盐 酸 5 10 15 30 35
溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 测 定 条 件 ) 取 本 品 12 片, 照 溶 出 度 测 定 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 Ⅹ C 第 二 法 ), 取 预 先 经 脱 气 处 理 的 溶 出 介 质 ( 各 溶 出 介 质 的 配 制 方 法 见 下 )900ml, 转 速 为 每 分 钟 50 转, 依 法 操 作, 经 5 10 15 20 30 和 45 分 钟 时, 取 溶 液 5ml 滤 过, 同 时 补 充 溶 出 介 质 5ml, 精 密 量 取 续 滤 液 2ml, 置 20ml 量 瓶 中, 用 相 应 的 溶 出 介 质 稀 释 至 刻 度, 照 紫 外 - 可 见 分 光 光 度 法 ( 中 国 药 典 2010 年 版 二 部 附 录 Ⅳ A), 在 各 溶 出 介 质 中 的 最 大 吸 收 波 长 处 测 定 吸 光 度 ; 另 取 拉 米 夫 定 对 照 品 适 量, 精 密 称 定, 加 溶 出 介 质 溶 解 并 定 量 稀 释 制 成 每 1ml 中 约 含 11µg 的 溶 液, 同 法 测 定, 计 算 每 片 的 累 积 溶 出 量, 绘 制 溶 出 曲 线 图 36
溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 影 响 因 素 ) 滤 膜 的 影 响 (4 个 品 牌, 不 同 孔 径, 无 吸 附 ) 辅 料 的 干 扰 ( 无 干 扰 ) 方 法 验 证 线 性 回 收 率 供 试 品 溶 液 的 稳 定 性 37
溶 出 曲 线 拉 米 夫 定 片 在 0.1mol/L 盐 酸 溶 液 中 的 溶 出 曲 线 120 累 积 溶 出 量 % 100 80 60 40 20 批 号 13060013 批 号 13060014 批 号 13060015 0 0 10 20 30 40 50 时 间 min 38
溶 出 曲 线 拉 米 夫 定 片 在 ph4.5 醋 酸 盐 缓 冲 液 中 的 溶 出 曲 线 120 累 积 溶 出 量 % 100 80 60 40 20 批 号 13060013 批 号 13060014 批 号 13060015 0 0 10 20 30 40 50 时 间 min 39
溶 出 曲 线 拉 米 夫 定 片 在 ph6.8 磷 酸 盐 缓 冲 液 中 的 溶 出 曲 线 120 累 积 溶 出 量 % 100 80 60 40 20 批 号 13060013 批 号 13060014 批 号 13060015 0 0 10 20 30 40 50 时 间 min 40
溶 出 曲 线 拉 米 夫 定 片 在 水 中 的 溶 出 曲 线 120 累 积 溶 出 量 % 100 80 60 40 20 批 号 13060013 批 号 13060014 批 号 13060015 0 0 10 20 30 40 50 时 间 min 41
溶 出 曲 线 评 价 方 案 ( 判 断 标 准 ) 溶 出 曲 线 相 似 性 的 比 较 是 将 仿 制 制 剂 的 平 均 溶 出 量 与 参 比 制 剂 的 平 均 溶 出 量 进 行 比 较 平 均 溶 出 量 应 为 12 片 ( 粒 ) 的 均 值 100mg 规 格 : 在 四 种 溶 出 介 质 中, 当 参 比 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%, 仿 制 制 剂 在 15 分 钟 时, 平 均 溶 出 量 不 低 于 85%; 或 与 参 比 制 剂 平 均 溶 出 量 的 差 值 均 不 大 于 10%, 可 认 为 溶 出 曲 线 相 似 42
请 批 评 指 正