PerkinElmer 应 用 于 药 品 检 测 的 仪 器 家 族 药 物 研 发 IR Imaging 固 体 制 剂 均 匀 度 分 析 ; 病 理 组 织 分 析 LCMS 药 物 分 子 结 构 确 证 低 含 量 定 性 定 量 分 析 TOFMS 药 物 分 子 精 确 质 量 数

Image Area PerkinElmer 应 对 药 典 杂 质 元 素 检 测 新 需 求 满 足 美 国 药 典 232/233 重 金 属 检 测 要 求 PerkinElmer 应 对 USP 232/233 的 解 决 方 案

PerkinElmer 应 用 于 药 品 检 测 的 仪 器 家 族 药 物 研 发 IR Imaging 固 体 制 剂 均 匀 度 分 析 ; 病 理 组 织 分 析 LCMS 药 物 分 子 结 构 确 证 低 含 量 定 性 定 量 分 析 TOFMS 药 物 分 子 精 确 质 量 数 分 子 结 构 确 认 DSC DSC 药 物 热 力 学 分 析 晶 型 分 析 药 物 质 量 控 制 UV/VIS 药 品 有 效 成 成 份 含 量 测 定 MIR 制 剂 & 原 料 药 鉴 别 药 物 晶 型,, 异 构 体 限 度 检 查 测 量 LS LS 分 子 荧 光 定 性 定 量 分 析 AA 杂 质 元 素 测 定 ICP-MS 痕 量 杂 质 元 素 测 定 ICP 药 品 杂 质 元 素 快 速 测 定 LC 有 效 成 分, 有 机 杂 质 定 性, 定 量 分 析 GC 挥 发 性 成 分 及 农 药 残 留 分 析 HS( HS 残 顶 留 空 溶 ) 剂 残 分 留 析 溶 剂 分 析 2

PerkinElmer 应 对 USP 232/233 的 解 决 方 案 目 录 美 国 药 典 USP 232/233 背 景 4-6 PerkinElmer 提 供 方 案 满 足 美 国 药 典 USP 232/233 的 要 求 7 选 择 ICP-OES 或 者 ICP-MS 8 PerkinElmer 样 品 处 理 设 备 推 荐 9 Titan MPS Microwave 密 闭 微 波 消 解 系 统 prepfast 在 线 自 动 稀 释 系 统 PerkinElmer ICP-OES 简 介 PerkinElmer ICP-MS 简 介 11 PerkinElmer 标 准 溶 液 和 试 剂 推 荐 12 PerkinElmer USP 232/233 法 规 符 合 性 13-14 21 CFR Part 11 标 准 操 作 规 程 (SOP) 系 统 确 认 Validation 3Q 认 证 应 用 案 例 15-20 ICP-OES 应 用 案 例 ICP-MS 应 用 案 例 www.perkinelmer.com.cn 3

美 国 药 典 USP 232/233 背 景 杂 质 元 素 检 测 的 重 要 性 药 品 安 全 是 重 大 的 民 生 和 公 共 安 全 问 题, 事 关 人 民 群 众 身 体 健 康 和 社 会 和 谐 稳 定, 因 此 国 家 在 2012 伊 始 第 一 次 发 布 了 国 家 药 品 安 全 十 二 五 规 划, 对 包 括 化 学 药, 原 料 药, 中 成 药 在 内 的 各 种 药 品 提 出 了 更 高 质 量 标 准 和 检 测 需 求 国 家 希 望 我 们 化 学 药 和 生 物 制 品 的 生 产 质 控 及 检 测 能 力 在 十 二 五 末 能 够 达 到 国 际 先 进 水 平 符 合 国 际 标 准, 而 我 们 的 中 药 质 控 标 准 可 以 主 导 国 际 标 准 的 制 定 相 信 这 些 期 许 必 将 对 我 国 药 品 检 测 监 管 单 位 和 制 药 企 业 质 控 部 门 提 出 更 高 的 要 求 USP 美 国 药 典 杂 质 元 素 的 限 度 检 测 对 于 药 物 安 全 至 关 重 要, 已 经 证 明 这 些 杂 质 元 素 是 引 起 人 体 癌 症, 神 经 系 统 等 疾 病 的 诱 因 制 药 工 业 中 可 能 引 入 杂 质 元 素 的 途 径 原 料 药 生 产 过 程 中 使 用 的 金 属 催 化 剂 动 植 物 原 材 料 ( 植 物 提 取 液 动 物 蛋 白 rdna 等 ) 辅 料 ( 稳 定 剂, 增 溶 剂, 风 味 剂, 色 素 等 ) 药 品 包 装 与 药 品 之 间 杂 质 元 素 迁 移 制 药 生 产 设 备 EP 欧 洲 药 典 美 国 药 典 USP 在 2008 年 9 月 份 的 药 典 论 坛 34 期 第 5 卷 (PF34(5)) 提 出 对 重 金 属 检 测 进 行 修 改, 并 于 PF36(1) 中 提 议 增 加 三 项 重 金 属 检 测 的 通 则 目 前 美 国, 日 本 和 欧 盟 三 方 药 典 机 构 正 通 过 协 调 审 议 这 三 个 新 的 检 测 通 则, 作 为 未 来 新 版 ICH Q3D USP 已 于 2012 年 5 月 份 正 式 将 <232> 与 <233> 收 录 进 USP 35 NF 30 第 二 增 补 版, 正 式 实 施 的 日 期 是 2015 年 12 月 1 号 USP<231> 法 案 :1905 年 提 出 距 今 超 过 0 年 的 历 史, 一 种 近 似 于 半 定 量 的 药 品 重 金 属 总 量 测 试 方 法, 样 品 与 二 价 硫 离 子 形 成 重 金 属 硫 化 物 通 过 与 标 准 铅 溶 液 形 成 的 硫 化 物 进 行 颜 色 比 对 完 成 测 试, 如 右 图 所 示 JP 日 本 药 典 4

美 国 药 典 USP 杂 质 元 素 检 测 <232> <233> 简 介 USP <231> 重 金 属 检 测 方 法 的 弊 端 : > 需 要 大 量 供 试 样 品 (2g 左 右 ) > 半 定 量 性 质 的 重 金 属 总 量 检 测, 不 能 检 测 特 定 元 素 含 量 > 重 现 性 差 > 非 专 属 性 检 测 方 法 ( 检 测 元 素 数 量 有 限 Pb, Hg, Bi, As, Sb, Sn, Cd, Ag, Cu, Mo) > 对 于 非 直 接 水 溶, 酸 溶 样 品, 在 样 品 炽 灼 灰 化 过 程 中, 造 成 元 素 损 失 > 由 人 来 视 觉 判 断 重 金 属 硫 化 物 的 颜 色, 主 观 因 素 大 USP <232> 杂 质 元 素 限 定 明 确 要 求 对 药 物 制 剂, 原 料 药 及 辅 料 中 的 15 种 杂 质 元 素 进 行 测 定, 并 按 照 给 药 方 式, 药 物 剂 型 的 不 同 进 行 分 别 限 定 USP <233> 杂 质 元 素 测 试 方 法 明 确 要 求 使 用 ICP-OES( 电 感 耦 合 等 离 子 体 发 射 光 谱 ) 或 ICP-MS( 电 感 耦 合 等 离 子 体 质 谱 ) 对 限 定 元 素 进 行 测 定 USP <2232> 膳 食 补 充 剂 中 的 污 染 元 素 (Pb,Cd,Hg,As) 限 定 USP <232> 药 品 中 杂 质 元 素 限 定 元 素 杂 质 的 毒 性 与 其 暴 露 程 度 ( 生 物 利 用 度 ) 有 关 每 个 感 兴 趣 的 元 素 杂 质 的 暴 露 程 度 由 三 种 给 药 途 径 决 定 : 口 服, 注 射, 吸 入 这 些 限 值 是 基 于 慢 性 暴 露 实 验 得 到 的 数 据 而 得 出 的 其 他 两 个 给 药 途 径, 粘 膜 和 外 用, 对 于 本 标 准 的 目 的 而 言, 被 认 为 与 口 服 相 同, www.perkinelmer.com.cn 5

制 剂 的 元 素 杂 质 (USP 232/233 的 2013 年 12 月 27 日 版 本 ) 元 素 每 日 口 服 用 药 允 许 暴 露 量 PDE(µg/day) 每 日 注 射 用 药 允 许 暴 露 量 PDE(µg/day) 每 日 呼 吸 用 药 允 许 暴 露 量 PDE(µg/day) 大 体 积 注 射 各 组 分 限 值 (µg/g) 镉 Cd 铅 Pb 无 机 砷 As 无 机 汞 Hg 铱 Ir 锇 Os 钯 Pd 铂 Pt 铑 Rh 钌 Ru 铬 Cr 钼 Mo 镍 Ni 钒 V 铜 Cu 5.0 5.0 15 15 0 0 0 0 0 0 * 180 600 120 1300 2.5 5.0 15 1.5 * 90 60 12 130 本 表 列 举 15 种 杂 质 元 素 在 不 同 的 药 物 制 剂 中, 对 于 50 公 斤 的 成 年 人 允 许 的 每 日 暴 露 剂 量 限 定 标 准 (LVP 每 日 剂 量 超 过 0ml 的 非 肠 道 接 触 制 剂, 这 时 制 剂 中 元 素 杂 质 的 含 量 必 须 通 过 对 制 剂 生 产 时 使 用 的 每 一 个 组 分 进 行 控 制 ) * 表 示 元 素 在 该 剂 型 状 态 下 不 做 安 全 方 面 考 虑 对 于 常 规 药 物 制 剂, 元 素 限 定 标 准 为 : 药 物 剂 型 中 元 素 每 日 允 许 暴 露 量 / 剂 型 每 日 最 大 剂 量 3.4 5.0 1.9 1.2 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 2.9 7.6 6.0 1.2 13 0.25 0.5 1.5 0.15 * 9.0 6.0 1.2 13 特 别 说 明 杂 质 元 素 的 定 义 为 : 由 于 自 然 因 素, 故 意 添 加 或 随 机 引 入 的 催 化 剂 和 环 境 污 染 元 素 四 大 元 素 :Pb,Cd,As,Hg 四 种 元 素 为 必 测 元 素 当 Hg,As 浓 度 超 过 限 度 标 准 时, 需 要 进 行 元 素 形 态 分 析 非 肠 道 给 药 方 式 的 药 物 剂 量 在 ml 与 0ml 之 间 时, 需 要 按 照 Summation Option 进 行 限 量 标 准 计 算, 即 对 组 成 该 剂 型 的 原 辅 料 分 别 进 行 测 试 求 总 量 原 料 药 和 辅 料 中 元 素 浓 度 限 值 元 素 镉 Cd 铅 Pb 无 机 砷 As 无 机 汞 Hg 铱 Ir 锇 Os 钯 Pd 铂 Pt 铑 Rh 钌 Ru 铬 Cr 钼 Mo 镍 Ni 钒 V 铜 Cu 每 日 最 大 剂 量 g/ 天 的 口 服 药 产 品 的 浓 度 限 值 (μg/g) 0.5 0.5 1.5 1.5 * 18 60 12 130 每 日 最 大 剂 量 g/ 天 的 注 射 药 物 产 品 的 浓 度 限 值 (μg/g) 0.25 0.5 1.5 0.15 * 9 6 1.2 13 每 日 最 大 剂 量 g/ 天 的 呼 吸 药 物 产 品 的 浓 度 限 值 (μg/g) 0.34 0.5 0.19 0.12 0.15 0.15 0.1 0.15 0.15 0.15 0.29 0.76 0.6 0.12 1.3 6

PerkinElmer 提 供 方 案 满 足 美 国 药 典 USP 232/233 的 要 求 类 型 法 规 要 求 PerkinElmer 提 供 的 方 案 包 括 样 品 前 处 理 设 备 Titan MPS Microwave 密 闭 微 波 消 解 系 统 溶 液 处 理 系 统 prepfast 在 线 自 动 稀 释 系 统 仪 器 检 测 仪 器 NexION 350 ICP-MS Optima TM 8x00 ICP-OES 软 件 试 剂 法 规 符 合 性 仪 器 操 作 软 件 标 准 溶 液 符 合 21CFR Part 11 建 立 标 准 操 作 规 程 文 件 SOP 和 系 统 验 证 Validation 3Q 认 证 包 括 IQ OQ PQ 认 证 Enhanced Security TM software 各 种 溶 液 试 剂 标 准 及 货 号 Enhanced Security TM software 符 合 性 介 绍 NexION 标 准 操 作 规 程 文 件 SOP 范 例 Validation 文 件 范 例 PerkinElmer 应 用 案 例 相 关 仪 器 3Q 认 证 服 务 www.perkinelmer.com.cn 7

选 择 ICP-OES 或 者 ICP-MS PerkinElmer 的 NexION 350 ICP-MS 能 完 全 符 合 USP 232/233 的 要 求 但 由 于 ICP-MS 要 贵 于 Optima 8x00 ICP-OES, 且 Optima 8x00 ICP-OES 也 能 部 分 的 满 足 USP 232/233 的 规 定, 所 以 该 如 何 来 选 择 ICP- OES 或 者 ICP-MS? 以 下 是 选 择 的 几 个 依 据 : 根 据 检 出 限 进 行 选 择 根 据 美 国 药 典 USP 232/233, 杂 质 元 素 检 测 时, 标 准 系 列 的 溶 液 包 括 浓 度 为 0.5J 2J 和 空 白 溶 液 三 个 点, 其 中 J 在 USP 232/233 中 定 义 为 : J= 其 中 0.5J 的 浓 度 必 须 要 得 到 准 确 的 回 收, 这 就 意 味 着 所 需 要 的 仪 器 方 法 的 检 出 限 ( 用 ICP-OES 能 检 出 的 最 低 浓 度 ) 至 少 低 于 0.5J 的 倍 由 于 ICP-OES 的 检 出 限 比 较 高, 因 此 选 择 时, 应 考 虑 相 关 药 品 的 每 日 最 大 剂 量 和 稀 释 倍 数 每 日 允 许 暴 露 量 PDE ( 每 日 最 大 剂 量 * 稀 释 倍 数 ) 当 药 物 的 每 日 剂 量 小 于 1g/day, 稀 释 倍 数 默 认 为 0 倍, 按 照 如 下 的 表 格 计 算 : 当 仪 器 方 法 需 要 的 检 出 限 大 于 ICP-OES 的 检 出 限 时, 则 ICP-OES 适 用 于 该 用 品 目 前 认 为 当 检 测 药 物 的 每 日 剂 量 小 于 1g/day, 采 用 ICP- OES 可 以 基 本 满 足 USP 232/233 的 要 求 确 定 具 体 药 物 是 否 适 用, 可 以 根 据 其 用 药 途 径 每 日 剂 量 稀 释 倍 数 来 计 算 需 要 的 检 出 限 和 ICP-OES 检 出 限 来 进 行 对 比 来 得 出 结 论 根 据 样 品 量 来 选 择 尽 管 有 些 药 品 的 每 日 剂 量 很 小, 但 由 于 许 多 新 药 中 使 用 越 来 越 珍 贵 的 原 料 药, 可 能 只 包 含 非 常 少 的 量, 需 要 对 这 些 毫 克 级 样 品 进 行 大 比 例 稀 释 制 备, 意 味 着 使 用 检 测 限 尽 可 能 低 的 仪 器 非 常 重 要, 因 此 还 是 要 需 要 选 择 ICP- MS 根 据 药 品 中 砷 汞 含 量 情 况 美 国 药 典 规 定 As 的 PDE 是 指 无 机 As, 如 果 药 品 企 业 的 药 品 经 常 出 现 总 As 过 量 情 况, 必 须 对 不 同 As 形 态 进 行 分 离 和 定 量 的 方 法 对 样 品 进 行 重 新 分 析 因 为 无 机 As 比 常 见 的 有 机 形 式 ( 如 砷 甜 菜 碱 ) 毒 性 大 得 多, 因 此 需 要 进 行 形 态 分 析, 而 形 态 分 析 采 用 的 是 LC-ICP/MS. 根 据 企 业 药 品 生 产 种 类 如 果 药 品 生 产 企 业 生 产 的 药 品 种 类 很 多, 包 含 口 服 注 射 呼 吸 等 药 物 剂 型, 也 包 括 原 料 药 辅 料 等, 那 建 议 企 业 购 置 NexION 350 ICP-MS 以 满 足 药 典 要 求 元 素 口 服 每 日 允 许 暴 露 量 PDE (µg/day) 在 每 日 剂 量 1g/day 和 稀 释 倍 数 为 0 条 件 下 J 值 (µg/l) ppb J=PDE*00/1/0 0.5J 可 以 准 确 回 收 时, 仪 器 方 法 需 要 的 检 出 限 (µg/l) 检 出 限 =0.5J/ ICP-OES 检 出 限 (µg/l) 镉 Cd 铅 Pb 无 机 砷 As 无 机 汞 Hg 铱 Ir 锇 Os 钯 Pd 铂 Pt 铑 Rh 钌 Ru 铬 Cr 钼 Mo 镍 Ni 钒 V 铜 Cu 5.0 5.0 15 15 0 0 0 0 0 0 * 180 600 120 1300 50 50 150 150 00 00 00 00 00 00 1800 6000 1200 13000 2.5 2.5 7.5 7.5 50 50 50 50 50 50 90 300 60 650 0.1 1 1 1 1 6 2 1 5 1 0.2 0.5 0.5 0.5 0.4 8

PerkinElmer 样 品 处 理 设 备 推 荐 USP 232/233 对 样 品 的 前 处 理 可 以 溶 解 于 水 中 的 样 品, 直 接 水 溶 处 理 ( 例 如 高 盐 成 份 的 原 料 药 等 ) 可 以 溶 解 于 有 机 相 中 的 样 品, 直 接 使 用 有 机 相 溶 解 ( 挑 选 合 适 的 溶 剂 对 原 料 药 或 辅 料 进 行 溶 解 ) 鉴 于 药 物 类 型 广 泛 且 基 体 复 杂 多 变, 通 常 要 确 保 药 物 样 品 完 全 消 解, 可 使 用 微 波 消 解,USP<233> 针 对 固 体 样 品 给 出 的 首 选 消 解 技 术 是 密 闭 容 器 微 波 消 解 PerkinElmer Titan 密 闭 微 波 消 解 仪 器 PerkinElmer Titan 密 闭 微 波 消 解 仪 器 优 点 : 用 酸 量 少 : 密 闭 微 波 消 解 的 优 点 酸 用 量 少, 引 入 空 白 少 避 免 元 素 损 失 : 密 闭 容 器 还 避 免 了 挥 发 性 元 素 ( 如 Hg) 的 损 失 问 题 重 复 性 好 : 压 力 反 应 监 控 系 统 可 确 保 得 到 重 复 性 最 好 的 结 果 操 作 简 便 : 彩 色 触 屏 控 制 器 能 够 简 化 编 程 数 据 存 储 和 反 应 控 制 的 流 程 环 境 安 全 : 一 体 化 的 气 体 收 集 系 统 能 够 有 效 保 持 柱 箱 内 室 的 通 风 性, 从 而 使 其 免 受 气 体 或 酸 性 蒸 汽 的 侵 蚀 prepfast 在 线 自 动 稀 释 系 统 特 点 : 单 个 多 元 素 标 样 的 自 动 稀 释 校 正 ; 无 缝 对 接 PerkinElmer 的 ICP-OES 和 ICP-MS; 在 低 浓 度 区 域, 降 低 空 白 改 善 线 性 ; 减 少 人 工 劳 动 和 人 工 误 差 ; www.perkinelmer.com.cn 9

PerkinElmer ICP-OES 简 介 Optima 8X00DV UDA 数 据 全 获 取 Optima 8300 双 向 观 测 系 统 可 调 的 等 离 子 体 矩 管 组 件 等 离 子 体 摄 像 头 尾 焰 消 除 系 统 平 板 等 离 子 体 技 术 双 SCD 固 态 检 测 器 Optima 8300 自 动 进 样 系 统 灵 活 简 便 的 WinLab32 操 作 系 统 双 向 观 测 径 向 观 测 轴 向 观 测 轴 向 观 测 提 供 更 低 的 检 出 限, 而 径 向 观 测 测 定 高 浓 度 元 素, 可 扩 充 工 作 范 围 和 消 除 电 离 效 应 可 以 使 用 同 一 种 方 法 测 定 药 品 中 的 高 浓 度 和 低 浓 度 的 元 素, 从 而 提 高 处 理 量 和 效 率 专 利 诱 导 平 板 设 计 专 利 的 诱 导 平 板 设 计 形 成 一 个 独 特 的 对 称 均 匀 等 离 子 体 在 降 低 氩 气 消 耗 量 的 同 时 依 然 保 持 优 异 的 稳 定 性 和 精 密 度 等 离 子 体 感 应 板 不 需 要 任 何 冷 却 兼 容 任 何 一 种 气 动 雾 化 进 样 系 统

PerkinElmer ICP-MS 简 介 NexION 350 全 面 满 足 中 美 药 典, 欧 盟 药 典 中 对 无 机 杂 质 元 素 检 测 的 需 求 新 药 申 报 时 对 未 知 杂 质 痕 量 元 素 的 测 定 HPLC-ICP-MS, 采 用 DRC 技 术 对 药 品 中 As,Se,Cr 等 元 素 形 态 进 行 分 析 三 个 四 极 杆 为 每 次 分 析 中 每 个 样 品 提 供 最 大 灵 敏 度 四 极 杆 离 子 偏 转 器 过 滤 掉 中 性 粒 子, 保 证 了 稳 定 性 和 一 致 性 3 2 1 未 电 离 组 分 三 锥 ( 采 样 锥 截 取 锥 和 超 截 取 锥 ) 提 供 了 无 与 伦 比 的 稳 定 性 3 2 1 正 电 荷 离 子 www.perkinelmer.com.cn 11

PerkinElmer 标 准 溶 液 和 试 剂 推 荐 去 离 子 水 :18 MΩ.cm 或 满 足 ASTM (D1193-91) 标 准 高 纯 度 硝 酸 : 推 荐 (VWR P/N: CA 87003-226 或 相 当 ) 高 纯 度 盐 酸 : 推 荐 (VWR P/N: CA 87003-216 或 相 当 ) 序 号 PerkinElmer 描 述 具 体 基 质 体 积 货 号 1. N8145051 NexION Setup Solution 1 μg/l: Be, Ce, Fe, In, 1% HNO 3 500 ml Li, Mg, Pb, U 2. N8145052 NexION KED Setup Solution μg/l: Co, Ce 1% HCl 250 ml 3. N8145059 NexION Dual Detector Solution 200 μg/l each of Al, 1% HNO 3 0 ml Sb, As, Ba, Be, Cd, Cr, Co, Cu, Ge, In, Pb, Li, Mg, Mn, Mo, K, Na, Ni, Sc, Rh, Tb, Th, Tl, V, Zn, U 4. N9304150 USP Oral Elemental Impurities 25 mg/kg Cd, 15 mg/kg Hg, 5% HNO 3 125 ml A (Big 4) 5 mg/kg Pb, 1.5 mg/kg As 5. N9304151 USP Precious Metal Impurities 0 mg/kg Ir, Pd, Pt, Rh, 15% HCl 125 ml B (with Os) Ru, Os 6. N9304152 USP Precious Metals Impurities B 0 mg/kg Ir, Pd, Pt, Rh, Ru 15% HCl 125 ml 7. N9304153 USP Oral /Parenteral Elemental 00 mg/kg Cu, 500 5% HNO 3 125 ml Impurities C mg/kg Ni, 0 mg/kg Mo, V 8. N9304154 USP Parenteral Elemental 5 mg/kg Pb, 2.5 mg/kg 5% HNO 3 125 ml Impurities D (Big 4) Cd, 1.5 mg/kg As, Hg 9. N8145322 USP Dietary Supplement Metal 15 mg/kg As, 5 mg/kg 5% HNO 3 125 ml Impurities Pb, 2.5 mg/kg Cd, 1.5 mg/kg Hg. N8145323 USP Inhalation Metal Impurities A 1.5 mg/kg As, Cd, Hg, 5% HNO 3 125 ml 5 mg/kg Pb, 11. N8145324 USP Inhalation Metal Impurities B 250 mg/kg Mo, 70 mg/kg 5% HNO 3 125 ml Cu, 30 mg/kg V, 25 mg/kg Cr, 1.5 mg/kg Ni 12. N9304155 ICH Oral Elemental Impurities 25 mg/kg Cd, 15 mg/kg Hg, 5% HNO 3 125 ml A (Big 4) 5 mg/kg Pb, 1.5 mg/kg As 想 要 了 解 更 多 USP 相 关 标 准 溶 液 和 试 剂 请 联 系 珀 金 埃 尔 默 当 地 销 售 人 员 12

法 规 符 合 性 21 CFR Part 11 21 CFR Part 11 在 1997 年 8 月 20 日 颁 布 实 施, 适 用 于 FDA 监 管 工 作 中 的 电 子 记 录 以 及 在 其 上 的 电 子 签 名, 基 本 准 则 是 这 些 电 子 记 录 和 电 子 签 名 是 可 信 的 和 可 靠 的, 在 这 种 情 况 下 电 子 签 名 等 同 于 手 写 签 名 为 符 合 21 CFR Part 11 的 要 求, 分 析 仪 器 软 件 需 要 确 保 系 统 的 安 全 确 保 电 子 记 录 的 完 整 性 数 据 的 可 追 溯 性 PerkinElmer 的 Enhanced Security TM software 在 可 配 置 安 装 的 情 况 下, 会 出 Select Enhanced Security Features 对 话 框 21 CFR Part 11 的 要 求 PerkinElmer Enhanced Security TM software 确 保 系 统 的 安 全 确 保 电 子 记 录 的 完 整 性 数 据 的 可 追 溯 性 选 择 Rights Checking, 权 限 检 查 功 能 使 用 者 只 能 根 据 自 己 所 在 的 组 别 执 行 特 定 的 权 限 通 过 密 码 保 护, 账 户 设 置 等 来 限 制 用 户 访 问 选 择 File Versioning, 档 案 备 份 功 能 关 键 操 作 文 件 的 旧 的 版 本 会 保 存 到 数 据 库, 这 样 可 以 不 被 新 的 文 件 所 覆 盖 选 择 Audit Trail, 审 计 追 踪 功 能 使 用 者 绝 大 多 数 对 于 软 件 的 操 作 行 为 都 被 保 存, 管 理 者 的 操 作 也 会 被 记 录 在 日 志 里 标 准 操 作 规 程 (SOP) 这 是 PerkinElmer 制 定 的 关 于 NexION ICP-MS 在 USP 232/233 中 的 标 准 操 作 规 范 (SOP), 主 要 包 括 仪 器 附 件 试 剂 样 品 前 处 理 样 品 分 析 流 程 优 化 检 查 系 统 维 护 故 障 解 决 等 www.perkinelmer.com.cn 13

法 规 符 合 性 系 统 确 认 Validation 这 是 PerkinElmer 制 定 关 于 系 统 确 认 Validation 的 文 件, 包 含 免 责 声 明 药 物 详 细 信 息 方 法 验 证 计 划 结 果 验 证 总 结 报 告 附 件 等 其 中 系 统 确 认 包 含 以 下 五 个 : 校 正 : 选 择 0.5J 2.0J 保 准 溶 液 和 空 白 溶 液 进 行 校 正 漂 移 : 样 品 分 析 前 后, 测 定 浓 度 为 2J 的 标 准 溶 液, 两 者 之 间 的 漂 移 不 得 超 过 20% 重 复 性 : 对 6 个 独 立 制 备 的 样 品 ( 加 标 1J 左 右 ) 进 行 测 定, 标 准 偏 差 小 于 20% 耐 用 性 : 对 相 同 的 样 品, 在 不 同 的 时 间, 不 同 的 仪 器 和 不 同 的 操 作 人 员 条 件 下 进 行 分 析 准 确 性 : 样 品 前 处 理 前, 加 标 浓 度 在 (0.5J-1.5J) 范 围 内 的 3 个 样 品 平 均 值 的 加 标 回 收 率 3Q 认 证 因 为 在 制 药 领 域, 一 致 的 可 重 复 的 药 品 质 量 是 最 重 要 的, 根 据 FDA 和 GMP 规 范 药 品 制 造 商 必 须 确 保 生 产 过 程 中 所 有 鉴 定 的 方 面 都 是 可 控 的, 测 量 分 析 设 备 如 ICP-OES 和 ICP-MS 只 有 成 功 地 通 过 各 种 认 证 步 骤 后 才 可 以 使 用. 3Q 认 证 通 常 由 三 个 方 面 组 成 : 安 装 确 认 IQ. 运 行 确 认 OQ. 性 能 确 认 PQ PerkinElmer 为 您 提 供 相 应 仪 器 的 3Q 认 证 服 务 14

应 用 案 例 PerkinElmer Optima 8300 ICP-OES 分 析 抗 过 敏 药 中 的 杂 质 元 素 因 为 口 服 抗 过 敏 药 的 剂 量 很 小, 通 常 最 大 的 剂 量 为 1-2 片 / 天, 单 片 重 量 在 0.1-0.3g 左 右, 可 以 通 过 ICP- OES 来 进 行 检 测 实 验 操 作 流 程 前 处 理 方 法 : 取 0.3g 左 右 的 抗 过 敏 药, 放 入 消 解 罐, 加 入 5mL 浓 硝 酸 和 2mL 30%H 2 O 2 以 及 实 验 要 求 的 标 样, 消 解 罐 无 盖 在 通 风 橱 预 消 解 分 钟, 而 后 放 入 Titan 密 闭 微 波 消 解 仪 器 按 照 程 序 消 解 消 解 完 成 后, 用 去 离 子 水 定 容 至 30mL. 内 标 在 消 解 完 成 后 加 入 微 波 消 解 参 数 步 骤 温 度 ( C) 压 力 (bar) 升 温 (min) 保 持 (min) 功 率 (%) 1 140 30 5 70 2 190 30 5 20 90 3 50 30 1 0 Optima 8300 仪 器 参 数 雾 化 器 雾 化 室 样 品 吸 取 速 率 雾 化 气 流 速 等 离 子 体 流 速 辅 助 气 流 速 射 频 功 率 等 离 子 体 观 测 模 式 结 果 和 讨 论 J 值 元 素 玻 璃 同 心 雾 化 器 玻 璃 旋 流 雾 室 1.5 ml/min 0.55 L/min L/min 0.2 L/min 1500 W 轴 向 Cadmium 170 Lead 170 Arsenic 500 Mercury 500 Iridium 3300 Palladium 3300 Platinum 3300 Rhodium 3300 Ruthenium 3300 Molybdenum 6000 Nickel 20000 Vanadium 4000 CopPerkinElmerr 43000 抗 过 敏 药 (μg/l) 测 定 元 素 和 测 定 波 长 Element Cd 226.502 Pb 220.353 As 188.979 Hg 194.168 Ir 224.268 Pd 340.458 Pt 265.945 Rh 343.489 Ru 240.272 Mo 202.031 Ni 221.648 V 290.880 Cu 327.393 系 统 适 用 性 检 查 Wavelength(nm) 校 正 曲 线 由 空 白,0.5J,2J 组 成, 线 性 回 归 系 数 0.999. 2J 标 准 溶 液 在 批 次 前 后 测 量, 两 者 之 间 的 漂 移 远 小 于 20%, 符 合 要 求 www.perkinelmer.com.cn 15

应 用 案 例 重 复 性 : 对 6 个 独 立 制 备 的 样 品 ( 加 标 1J 左 右 ) 进 行 测 定, 标 准 偏 差 小 于 20% 元 素 Tablet 1 Tablet 2 Tablet 3 Tablet 4 Tablet 5 Tablet 6 %RSD (µg/l) (µg/l) (µg/l) (µg/l) (µg/l) (µg/l) Cd 171 172 170 170 168 172 0.9 Pb 167 165 168 169 164 168 1.2 As 497 508 501 496 490 502 1.3 Hg 498 508 500 498 494 507 1.1 Ir 3390 3390 3420 3380 3360 3430 0.7 Pd 35 3470 3430 3420 3390 3500 1.4 Pt 33 3300 3260 3260 3240 3300 0.9 Rh 3230 3230 3200 3170 3160 3240 Ru 3300 3290 3270 3260 3230 33 0.9 Mo 6330 6340 6290 6270 6200 6330 0.8 Ni 20000 200 20200 20000 19900 20300 0.7 V 4030 4040 4070 4020 4000 4070 0.7 Cu 44900 450 44800 44500 44000 45000 0.9 耐 用 性 : 对 相 同 的 样 品, 在 不 同 的 时 间, 不 同 的 仪 器 和 不 同 的 操 作 人 员 条 件 下 进 行 分 析 准 确 性 : 准 确 的 加 标 回 收 率, 所 有 的 都 在 70%- 150% 之 间 符 合 要 求 元 素 抗 过 敏 药 % RSD 超 过 三 天 元 素 抗 过 敏 药 0.5J 1.5J Cd 0.4 Pb 0.2 As 1.1 Hg 0.8 Ir 0.8 Pd 1.2 Pt 0.5 Rh 3.7 Ru 0.8 Mo 0.2 Ni 0.5 V 0.4 Cu 0.9 Cd 98.3 92.3 Pb 1 97.6 As 96.4 95.5 Hg 4 97.8 Ir 5 95.8 Pd 2 98.0 Pt 0 99.2 Rh 1 98.0 Ru 6 8 Mo 3 96.3 Ni 99.1 94.0 V 98.3 94.8 Cu 1 95.0 结 论 应 用 PerkinElmer Optima 8300 ICP-OES 来 分 析 低 稀 释 倍 数 和 低 剂 量 的 药 品, 可 以 满 足 USP 232/233 法 规 的 要 求 备 注 该 应 用 案 例 参 考 的 是 2013 年 12 月 27 日 版 本 的 USP 232/233. 16

用 NexION 350X 联 合 在 线 自 动 稀 释 系 统 检 测 药 物 中 的 元 素 杂 质 以 口 服 关 节 炎 药 片 和 口 服 流 感 药 粉 末 为 例, 介 绍 NexION 350X 联 合 prepfast 在 线 自 动 稀 释 系 统 在 检 测 中 的 应 用 实 验 操 作 流 程 样 品 前 处 理 : 取 1g 左 右 关 节 炎 药 片, 碾 成 粉 末, 在 Titan MPS Microwave 密 闭 微 波 消 解 系 统 中 进 行 消 解, 消 解 完 毕 定 容 到 50mL 取 1g 流 感 药 粉, 加 入 强 酸 在 密 闭 微 波 消 解 系 统 中 进 行 消 解, 最 后 定 容 到 50mL 定 容 所 用 溶 液 均 为 2% 硝 酸 / 0. 5 % 盐 酸 这 两 种 定 容 完 的 样 品 溶 液 经 prepfast 在 线 自 动 稀 释 系 统 进 行 倍 的 稀 释, 这 样 这 两 种 药 物 的 中 最 稀 释 倍 数 为 500 这 里 需 要 强 调 一 下, 因 为 不 同 药 物 的 口 服 剂 量 存 在 差 别, 因 此 J 值 也 会 发 生 变 化, 相 应 的 也 需 要 去 做 额 外 的 样 品 稀 释 和 做 新 的 校 准 曲 线 prepfast 在 线 自 动 稀 释 系 统 最 大 的 好 处 是 它 能 够 全 自 动 化 完 成 稀 释, 不 再 需 要 人 工 稀 释 仪 器 参 数 指 标 雾 化 器 雾 化 室 等 离 子 体 气 体 流 量 辅 助 气 流 量 雾 化 器 气 体 流 量 进 样 速 率 射 频 功 率 分 析 ( 碰 撞 模 式 He) 内 标 参 数 同 心 雾 化 器 气 旋 雾 室 16.0 L/min 1.1 L/min 0.99 L/min 400 μl/min 1600 W 51V, 52Cr, 60Ni, 63Cu, 75As, 95Mo, 1Ru, 3Rh, 5Pd, 114Cd, 189Os, 193Ir, 195Pt 69Ga, 74Ge 115In, 159Tb 结 果 和 讨 论 J 值 元 素 每 日 允 许 暴 露 量 J J/2 2J 相 关 系 数 (μg/day) (μg/l) (μg/l) (μg/l) 剂 量 为 g/day, 稀 释 倍 数 为 500 倍 Cd 114 25 5 2.5 0.999886 Pb 208 5 1 0.5 2 0.999927 As 75 1.5 0.3 0.15 0.6 0.999854 Hg 202 15 3 1.5 6 0.999967 Ir 193 0 20 40 0.999980 Os 189 0 20 40 0.999977 Pt 195 0 20 40 0.999703 Pd 5 0 20 40 0.999949 Rh 3 0 20 40 0.999914 Ru 1 0 20 40 0.999919 Mo 95 0 20 40 00000 Ni60 500 0 50 200 0.999932 V 51 0 20 40 0.999898 Cu 63 00 200 0 400 00000 www.perkinelmer.com.cn 17

应 用 案 例 标 准 曲 线 a Pb 标 准 曲 线,PDE 为 5 μg/day b Ir 标 准 曲 线,PDE 为 0μg/day c Cu 标 准 曲 线,PDE 为 00μg/day 所 有 元 素 标 准 曲 线 的 相 关 系 数 均 大 于 0.999,Pb Ir Cu 三 个 元 素 分 别 代 表 低 中 高 的 PDE 值 2J 标 准 溶 液 在 批 次 前 后 测 量, 两 者 之 间 的 漂 移 远 小 于 20%, 符 合 要 求 检 测 结 果 元 素 最 大 剂 量 为 方 法 检 出 限 药 物 杂 质 金 属 检 测 情 况 g/day 的 药 物 MDL(μg/g) 杂 质 金 属 限 制 关 节 炎 药 片 杂 质 加 标 为 0.8J 流 感 药 中 杂 质 加 标 为 0.8J 基 于 500 稀 浓 度 (μg/g) 金 属 含 量 (μg/g) 回 收 率 金 属 含 量 (μg/g) 回 收 率 释 倍 数 镉 Cd 2.5 <MDL 3% <MDL 5% 0.0004 铅 Pb 0.5 0.016 2% 0.003 6% 0.0007 无 机 砷 As 0.15 <MDL 1% 0.006 1% 0.0045 无 机 汞 Hg 1.5 <MDL 99% <MDL 5% 0.0080 铱 Ir 0.031 2% <MDL 5% 0.0005 锇 Os <MDL 5% <MDL 5% 0.00 钯 Pd <MDL 97% <MDL 98% 0.0025 铂 Pt <MDL 3% <MDL 5% 0.0019 铑 Rh <MDL 2% <MDL 5% 0.0002 钌 Ru 0.006 6% 0.002 6% 0.0005 钼 Mo <MDL 8% <MDL 5% 0.0029 镍 Ni 50 0.141 5% <MDL 6% 0.0026 钒 V 0.2 9% 0.054 5% 0.0053 铜 Cu 0 0.011 1% <MDL 3% 0.0021 从 以 上 分 析 结 果 来 看, 两 种 药 物 中 各 杂 质 元 素 的 含 量 均 小 于 药 典 的 限 量 值, 符 合 规 定 18

重 复 性 : 以 流 感 药 物 为 例, 对 6 个 独 立 制 备 的 样 品 ( 加 标 1J 左 右 ) 进 行 测 定, 标 准 偏 差 小 于 20% 元 素 样 品 1 加 标 样 品 2 加 标 样 品 3 加 标 样 品 4 加 标 样 品 5 加 标 样 品 6 加 标 % RSD 回 收 率 回 收 率 回 收 率 回 收 率 回 收 率 回 收 率 镉 Cd 3% 0% 3% 2% 2% 4% 1.4% 铅 Pb 99% 98% 99% 98% 99% 99% 0.6% 无 机 砷 As 5% 2% 6% 5% 6% 4% 1.8% 无 机 汞 Hg 5% 2% 3% 2% 4% 5% 1.2% 铱 Ir 2% 1% 1% 1% 3% 3% 0.9% 锇 Os 0% 98% 99% 0% 0% 1% 0.9% 钯 Pd 6% 3% 6% 4% 5% 7% 1.4% 铂 Pt 91% 90% 91% 91% 92% 93% 0.9% 铑 Rh 9% 6% 8% 6% 8% 9% 1.2% 钌 Ru 7% 4% 6% 5% 5% 7% 1.2% 钼 Mo 7% 5% 8% 6% 6% 8% 1.2% 镍 Ni 7% 7% 1% 8% 1% 1% 1.5% 钒 V 6% 5% 6% 5% 7% 7% 0.8% 铜 Cu 5% 5% 7% 5% 8% 8% 1.5% 耐 用 性 以 流 感 药 物 加 标 1J 在 三 个 不 同 的 时 间 里 进 行 样 品 处 理 检 测 并 进 行 回 收 率 的 检 测, 计 算 其 重 复 性 % RSD, 符 合 药 典 的 要 求 元 素 第 一 天 样 品 第 二 天 样 品 第 三 天 样 品 % RSD 加 标 1J 回 收 率 加 标 1J 回 收 率 加 标 1J 回 收 率 镉 Cd 2% 0% 3% 1.2% 铅 Pb 98% 0% 1% % 无 机 砷 As 5% 7% 7% 1.6% 无 机 汞 Hg 4% 6% 6% % 铱 Ir 2% 4% 3% 0.8% 锇 Os 0% 96% 92% 3.3% 钯 Pd 5% 2% 4% 1.4% 铂 Pt 91% 0% 97% 3.8% 铑 Rh 8% 2% 3% 2.4% 钌 Ru 6% 0% 2% 2.3% 钼 Mo 7% 1% 3% 2.1% 镍 Ni 9% 1% 0% 3.8% 钒 V 6% 1% 0% 2.7% 铜 Cu 6% 3% 2% 1.7% www.perkinelmer.com.cn 19

实 验 方 法 的 长 期 稳 定 性 在 方 法 稳 定 性 部 分,USP 并 没 有 明 确 指 明 稳 定 性 检 测 的 时 间 间 隔, 它 只 是 说 在 样 品 检 测 前 后, 需 要 对 漂 移 做 一 个 评 价 为 验 证 方 法 的 长 期 稳 定 性,PerkinElmer 进 行 了 7.5 小 时 稳 定 性 验 证, 并 且 没 有 加 入 内 标 进 行 校 正 流 感 药 物 的 15 种 元 素 加 标 1J 的 稳 定 性 漂 移 测 试, 可 以 看 到 各 种 元 素 的 % RSD 值 均 小 于 USP 20% 的 规 定 结 论 该 应 用 案 例 说 明 用 NexION 350X 联 合 在 线 自 动 稀 释 系 统 检 测 药 物 中 的 元 素 杂 质, 完 全 满 足 药 物 重 金 属 限 量 的 规 定, 并 且 其 结 果 数 据 也 能 够 符 合 U S P 中 关 于 Q C 和 Validation 的 要 求 备 注 该 应 用 案 例 参 考 的 是 2013 年 2 月 1 号 版 本 的 USP 232/233 一 站 式 售 后 服 务 800-820-5046 厂 方 认 证 工 程 师 分 布 于 全 国 十 几 个 省 份, 可 保 证 您 获 得 最 便 捷 的 服 务 ; 专 业 的 服 务 及 维 修 团 队, 提 供 您 厂 家 的 规 范 服 务 标 准 ; 近 万 种 不 同 的 消 耗 品 选 择, 完 全 满 足 您 的 各 种 要 求 ; 提 供 设 备 年 度 保 养 校 验 服 务, 解 决 故 障 隐 患 提 升 设 备 性 能 ; 保 修 期 外 提 供 单 年 度 / 多 年 度 服 务 合 约, 降 低 您 的 实 验 室 维 护 成 本 ; 实 验 室 整 体 搬 迁 及 设 备 安 装 测 试 服 务 ; ONE-SOURCE 实 验 室 设 备 统 一 管 理 服 务, 使 您 的 管 理 与 成 功 并 驾 齐 驱 ; E-Learning 网 络 学 习 平 台 服 务, 使 您 足 不 出 户 就 能 掌 握 最 新 的 技 术 ; 综 合 服 务 咨 询 及 订 购 耗 材 等, 请 拨 打 8008205046 或 发 邮 件 至 ChinaSVC@perkinelmer.com 珀 金 埃 尔 默 仪 器 ( 上 海 ) 有 限 公 司 中 国 技 术 中 心 上 海 总 公 司 地 址 : 上 海 张 江 高 科 技 园 区 张 衡 路 1670 号 电 话 :021-60645888 传 真 :021-60645999 邮 编 :201203 北 京 分 公 司 地 址 : 北 京 朝 阳 区 酒 仙 桥 路 14 号 兆 维 工 业 园 甲 2 号 楼 1 楼 东 电 话 :0-84348999 传 真 :0-84348988 邮 编 :0015 武 汉 分 公 司 地 址 : 武 汉 武 昌 临 江 大 道 96 号 武 汉 万 达 中 心 1808 室 电 话 :027-88913055 传 真 :027-88913380 邮 编 :430062 广 州 分 公 司 地 址 : 广 州 市 建 设 六 马 路 33 号 宜 安 广 场 2612 室 销 售 部 电 话 :020-8363 3179 传 真 :020-8363 3579 维 修 部 电 话 :020-8363 3176 传 真 :020-8363 3196 邮 编 :5060 沈 阳 分 公 司 地 址 : 沈 阳 市 沈 河 区 青 年 大 街 167 号 北 方 国 际 传 媒 中 心 2803-2805 室 电 话 :024-22566158 传 真 :024-22566153 邮 编 :1014 南 京 分 公 司 地 址 : 南 京 市 鼓 楼 区 中 山 北 路 2 号 紫 峰 大 厦 17 楼 1701 室 电 话 :025-51875680 传 真 :025-51875689 邮 编 :2008 西 安 分 公 司 地 址 : 西 安 市 高 新 区 锦 业 路 69 号 创 业 研 发 园 A 座 09 室 电 话 :029-81292671 81292721 81292761 传 真 :029-81292126 邮 编 :7077 青 岛 分 公 司 地 址 : 山 东 青 岛 市 市 南 区 燕 儿 岛 路 号 凯 悦 中 心 青 岛 农 业 科 技 大 厦 1504 室 电 话 :0532-66986008 传 真 :0532-66986009 邮 编 :266071 成 都 分 公 司 地 址 : 成 都 市 高 新 西 区 西 芯 大 道 5 号 汇 都 总 部 园 6 栋 3 楼 电 话 :028-87857220 传 真 :028-87857221 邮 编 :611730 新 疆 分 公 司 地 址 : 乌 鲁 木 齐 市 天 山 区 新 华 北 路 168 号 中 天 广 场 大 厦 33 层 R 座 电 话 :0991-2317360 传 真 :0991-2317370 邮 编 :830000 昆 明 分 公 司 地 址 : 云 南 省 昆 明 市 五 华 区 三 市 街 柏 联 广 场 6 号 写 字 楼 12 层 1203 室 电 话 :0871-65878921 传 真 :0871-65878579 邮 编 :650021 中 文 网 址 :www.perkinelmer.com.cn 客 户 服 务 电 话 :800 820 5046 400 820 5046 要 获 取 我 们 位 于 全 球 的 各 个 办 公 室 的 完 整 列 表, 请 访 问 http://www.perkinelmer.com.cn/aboutus/contactus/contactus/ 版 权 所 有 2013,PerkinElmer, Inc. 保 留 所 有 权 利 PerkinElmer 是 PerkinElmer, Inc. 的 注 册 商 标 其 它 所 有 商 标 均 为 其 各 自 持 有 者 或 所 有 者 的 财 产 本 资 料 中 的 信 息 说 明 和 技 术 指 标 如 有 变 更, 恕 不 另 行 通 知 0020_CHN_01