胰 腺 癌 胰 臟 是 一 個 長 條 形 的 消 化 道 器 官, 兼 具 外 分 泌 ( 負 責 消 化 ) 及 內 分 泌 ( 負 責 血 糖 控 制 ) 兩 種 功 能 由 於 本 身 結 構 位 於 後 腹 腔, 前 有 胃 大 小 腸 等 臟 器 遮 蔽, 因 此 有 關 胰 臟 方 面 的 癌 變, 很 難 早 期 發 現 : 診 斷 時 52% 病 人 已 經 有 遠 處 轉 移,26% 病 人 有 局 部 擴 散 在 美 國 每 年 新 診 斷 癌 症 病 例 中, 胰 腺 癌 雖 只 佔 3%, 但 卻 是 第 四 大 癌 症 死 因 平 均 五 年 存 活 率 只 有 5%, 既 使 早 期 發 現 可 以 手 術 切 除, 五 年 存 活 率 也 只 有 10-25% 轉 移 之 後 才 診 斷 的 病 人 五 年 存 活 率 只 有 2% 中 值 存 活 期 (median survival) 只 有 10-20 個 月 種 類 胰 臟 腫 瘤 可 能 從 胰 臟 外 分 泌 部 和 內 分 泌 部 產 生, 但 是 95% 來 自 外 分 泌 部, 包 括 胰 管 上 皮 細 胞 (ductal epithelium), 腺 泡 细 胞 (acinar cells), 結 締 組 織 和 淋 巴 組 織
最 常 見 的 胰 臟 癌 是 從 運 送 消 化 液 的 胰 管 上 皮 細 胞 所 衍 生 出 來 之 腺 癌, 佔 所 有 胰 臟 腫 瘤 的 85% 只 有 2% 的 外 分 泌 胰 臟 腫 瘤 屬 良 性 比 較 少 見 的 外 分 泌 胰 臟 癌 : 巨 细 胞 癌 (giant cell tumor) 腺 鳞 状 上 皮 癌 (adnosquamous carcinoma) 微 腺 腺 癌 (microglandular adenocarcinoma) 黏 液 癌 (mucinous carcinoma) 囊 腺 癌 (cystadenocarcinoma) 囊 性 乳 頭 状 癌 (papillary cystic carcinoma) 腺 泡 囊 腺 癌 ( acinar cystadenocarcinoma) 腺 泡 细 胞 癌 ( acinar cell cystadenocarcinoma) 來 自 內 分 泌 部 的 腫 瘤 不 到 5%, 所 形 成 的 神 經 內 分 泌 瘤, 都 屬 惡 性 腫 瘤 有 : 胰 島 細 胞 瘤 (islet cell tumor) 升 糖 素 細 胞 瘤 (glucagonoma) 體 制 素 瘤 (somatostatinoma) 腸 道 血 管 活 性 胜 肽 瘤 (VIPoma) 等 胰 腺 癌 大 約 75% 發 生 在 胰 臟 頭 部 和 頸 部,15-20% 發 生 在 體 部,5-10% 發 生 在 尾 部 病 理 生 理 學 因 胰 臟 是 後 腹 腔 之 器 官, 並 鄰 近 肝 門 區 十 二 指 腸 胃 和 橫 結 腸, 所 以 癌 細 胞 最 先 容 易 轉 移 到 局 部 淋 巴 結, 然 後 到 肝 臟, 並 且 容 易 直 接 擴 散 到 周 圍 內 臟 器 官 如 十 二 指 腸, 胃 部 和 大 腸 ; 胰 臟 尾 部 腫 瘤 則 比 較 會 轉 移 至 腹 膜 腔 和 脾 臟 腹 水 的 出 現, 表 示 預 後 極 差 由 於 附 近 血 管 淋 巴 管 神 經, 分 布 密 集, 所 以 也 容 易 遠 端 器 官 轉 移 胰 腺 癌 可 以 轉 移 到 皮 膚 造 成 疼 痛 性 結 節 肺 部 和 骨 頭 的 轉 移 比 較 少 見 腦 部 轉 移 也 很 少, 但 是 有 可 能 轉 移 到 腦 膜 造 成 腦 膜 癌 (meningeal carcinomatosis) 流 行 病 學 國 際 發 病 率 胰 腺 癌 發 病 率 在 全 球 佔 癌 症 第 13 位, 卻 占 癌 症 死 亡 率 的 第 8 位 在 一 般 國 家 胰 腺 癌 發 病 率 大 約 是 每 十 萬 人 口 有 8.8 個 病 例 ; 少 數 地 區 如 印 度 每 十 萬 人 口 只 有 2 個 病 例
臺 灣 之 胰 腺 癌 發 病 率 的 排 名 於 男 性 為 第 10 位, 女 性 為 第 14 位, 死 亡 率 的 排 名 於 男 性 為 第 9 位 女 性 為 第 8 位 美 國 發 病 率 根 㯫 2008-2010 年 的 發 病 率 的 統 計 數 據, 不 論 男 女 性, 一 生 中 得 胰 腺 癌 的 風 險 是 1.5%( 以 前 的 統 計 是 <1%) 近 年 來 胰 腺 癌 的 發 病 率 有 驚 人 的 上 升 趨 勢 : 從 2000 到 2009 年, 不 論 男 女 性 發 病 率 每 年 平 均 上 升 0.9-1% 美 國 癌 症 學 會 估 計 2008 年 約 有 37,680 胰 腺 癌 新 病 例, 到 2013 年 則 增 加 到 45,220 人 男 女 發 病 率 1.3:1 種 族 偏 向 發 病 率 最 高 的 是 黑 人 男 性, 每 年 大 約 每 十 萬 人 口 有 16.2 個 病 例, 黑 人 女 性 則 大 約 是 12.4/ 100,000 個 病 例 在 美 國 男 性 白 人 是 12.1/100,000 個 病 例, 美 國 女 性 白 人 大 約 是 9.1/100,000 夏 威 夷 男 性 土 著 以 及 韓 國, 捷 克, 拉 脫 維 亞, 新 紐 西 蘭 男 性 發 病 率 也 偏 高, 大 約 11/ 100,000 個 病 例 在 台 灣 男 性 發 病 率 為 4.64/100,000, 女 性 為 3.21/100,000 人 年 齡 偏 向 45 歲 以 下 患 胰 腺 癌 並 不 常 見 五 十 歲 以 後 胰 腺 癌 的 概 率 呈 線 性 上 升 趨 勢 從 七 十 歲 到 八 十 歲 發 生 胰 腺 癌 的 機 會 是 五 十 歲 到 六 十 歲 的 四 倍 診 斷 平 均 年 齡 在 白 人 是 六 十 九 歲, 黑 人 是 六 十 五 歲 有 些 報 告 顯 示 診 斷 年 齡 在 男 女 性 都 已 經 下 降 到 六 十 三 歲
死 亡 率 佔 腸 胃 道 癌 死 亡 率 第 二 位, 僅 次 於 大 腸 直 腸 癌 死 亡 率 從 1930 年 到 2003 年 已 上 漲 兩 倍 ( 從 5/ 100,000 到 10/100,000) 在 美 國 胰 腺 癌 在 男 女 性 都 居 癌 症 死 亡 率 的 第 4 位, 約 占 所 有 癌 症 死 亡 的 6% 雖 然 因 人 口 老 化 和 少 數 族 裔 的 增 加 會 使 所 有 癌 症 綜 合 死 亡 率 上 升, 但 是 因 為 其 他 癌 症 在 早 期 診 斷 ( 篩 檢 ) 和 治 療 的 進 步, 兩 者 相 抵 消 的 結 果 使 得 癌 症 綜 合 死 亡 率 在 未 來 維 持 平 穩 在 排 名 前 五 名 癌 症 之 中 ( 肺, 大 腸 直 腸, 乳 腺, 胰 臟, 和 攝 護 腺 癌 ), 胰 腺 癌 是 唯 一 病 發 率 和 死 亡 率 同 時 上 升 的 一 種 癌 症 根 據 人 口 變 遷 的 統 計 資 料, 以 及 發 病 率 和 死 亡 率 的 改 變, 一 般 預 測 在 公 元 2020 年 以 前 胰 腺 癌 將 超 過 和 乳 腺 癌 和 大 腸 直 腸 癌 成 為 癌 症 死 亡 的 第 二 位, 僅 次 於 肺 癌 ; 並 且 到 公 元 2030 年 胰 腺 癌 的 死 亡 率 會 比 現 在 增 加 一 倍 這 是 非 常 值 得 重 視 的 一 項 事 實
分 子 發 病 機 制 胰 腺 癌 是 一 種 基 因 疾 病, 是 由 於 遺 傳 性 和 後 天 性 " 特 定 致 癌 基 因 " 產 生 基 因 突 變 所 導 致 近 年 來 從 胰 腺 癌 分 子 發 病 機 制 中 所 牽 涉 的 基 因 變 化 的 研 究, 不 但 幫 助 我 們 解 答 了 為 何 胰 腺 癌 有 家 族 聚 集 性, 並 且 了 解 正 常 胰 管 上 皮 細 胞 如 何 經 過 癌 前 期 的 病 灶 進 展 到 癌 症 的 形 成 一 般 來 說, 在 胰 腺 癌 的 細 胞 中 常 常 可 以 發 現 多 重 組 合 的 基 因 突 變 這 些 基 因 突 變 大 致 可 分 三 大 類 : 1. 致 癌 基 因 (oncogene) 的 突 變 導 致 基 因 活 化 (activation):k-ras 2. 腫 瘤 抑 制 基 因 (tumor suppressor genes) 的 失 活 (inactivation):tp53, p16/cdkn2a, SMAD4 3. 維 持 基 因 組 (genome) 穩 定 的 基 因 失 活 (DNA mismatch repair genes- 負 責 DNA 的 修 補 功 用 ) :hmlh1, MSH2 這 些 基 因 異 常 大 多 數 是 發 生 在 體 細 胞 內 的 基 因 突 變 (somatic mutations), 也 有 些 是 發 生 在 帶 有 胰 腺 癌 家 族 傾 向 的 家 庭 成 員 的 種 細 胞 (germline) 裡 1. K-ras 基 因 突 變 : 存 在 於 90% 的 胰 腺 癌, 並 且 發 生 在 很 早 期 ( 在 癌 前 期 的 病 灶 中 就 己 出 現 ) 這 些 癌 前 期 病 灶 包 括 : 胰 管 內 乳 頭 狀 粘 液 腫 瘤 (Intraductal Papillary Micinous Neoplasm, IPMN), 胰 臟 上 皮 細 胞 內 腫 瘤 (Pancreatic Intraepithelial Neoplasm, PanIN) 以 及 粘 液 性 囊 泡 性 腫 瘤 (Mucinous Cystic Neoplasm, MCNs) 因 為 K-ras 基 因 突 變 在 胰 腺 癌 很 常 見 而 且 發 生 在 很 早 期, 因 此 可 以 考 慮 用 來 作 篩 檢 的 試 驗 例 如 可 以 從 十 二 指 腸 液 或 糞 便 中 檢 測 細 胞 中 是 否 有 K-ras 基 因 突 變 2. 腫 瘤 抑 制 基 因 失 活 ( 失 去 功 用 ) 存 在 於 50% 以 上 的 胰 腺 癌 有 下 列 基 因 : p16/cdkn2a, TP53, SMAD4
p16/cdkn2a 基 因 失 活 : 存 在 於 95% 的 胰 腺 癌, 失 去 了 對 腫 瘤 細 胞 生 長 週 期 的 控 制 作 用 家 族 性 非 典 型 多 痣 黑 素 瘤 FAMMM 病 人 也 具 有 這 類 基 因 突 變, 不 但 黑 素 瘤 發 病 風 險 上 升, 胰 臟 癌 的 風 險 也 上 升 20-34 倍 TP53 基 因 失 活 : 存 在 於 75-85% 的 胰 腺 癌, 失 去 對 腫 瘤 細 胞 繁 殖 和 細 胞 死 亡 的 控 制 SMAD4 基 因 失 活 : 存 在 於 60% 的 胰 腺 癌 ; 帶 有 這 一 類 基 因 異 常 的 病 人 遠 處 轉 移 的 機 率 較 高, 而 且 預 後 較 差 將 來 有 可 能 用 來 作 為 預 測 預 後 的 指 標 和 對 治 療 方 式 選 擇 的 基 因 BRCA2 基 因 失 活 : 雖 然 只 存 在 於 <10% 的 胰 腺 癌, 但 因 這 一 種 基 因 異 常 多 屬 種 細 胞 的 基 因 突 變, 而 且 與 遺 傳 性 乳 腺 癌 和 卵 巢 癌 有 關, 有 家 族 集 中 傾 向, 是 家 族 遺 傳 性 胰 腺 癌 很 重 要 的 一 個 基 因 突 變, 存 在 於 17% 的 這 類 胰 腺 癌 病 例 中 對 於 這 一 類 帶 有 BRCA2 基 因 異 常 的 高 風 險 家 族 成 員 可 以 考 慮 使 用 電 腦 斷 層 或 內 視 鏡 超 音 波 作 篩 檢 以 提 早 發 現 早 期 胰 腺 癌 或 癌 前 期 的 病 灶 3. 維 持 基 因 穩 定 的 修 補 基 因 失 活 :hmlh1,hmsh2 這 兩 個 DNA 修 補 基 因 與 大 腸 直 腸 癌, 尤 其 是 遺 傳 性 非 息 肉 大 腸 癌 HNPCC(Hereditary nonpolyposis colon cancer) 特 別 有 關, 這 一 型 的 大 腸 癌 病 人 帶 有 種 細 胞 DNA 修 補 基 因 突 變 的 遺 傳, 因 此 腸 胃 癌 ( 大 小 腸 和 胃 癌 ) 和 胰 腺 癌 的 風 險 較 高 這 類 基 因 異 常 大 約 存 在 於 4% 的 胰 腺 癌 基 因 突 變 的 進 展 模 式 從 癌 前 期 的 胰 臟 上 皮 細 胞 內 腫 瘤 (PanIN) 的 基 因 研 究, 發 現 當 病 變 越 接 近 癌 症, 上 述 基 因 異 常 的 種 類 也 出 現 越 頻 繁 K-ras 基 因 突 變 最 早 出 現 (PanIN-1), 然 後 p16/cdkn2a 基 因 異 常 ( 失 去 活 性 ) 開 始 出 現 在 PanIN-2 病 灶,SMAD4 和 TP53 基 因 異 常 則 到 最 接 近 癌 病 變 的 PanIN-3 期 才 出 現 因 此 胰 腺 癌 是 一 種 基 因 突 變 上 複 雜 和 多 樣 化 的 疾 病 除 此 之 外, 從 初 期 病 變 發 展 到 腺 癌 形 成, 平 均 時 間 至 少 是 10 年 以 上 這 樣 長 期 的 時 間 使 得 複 雜 的 基 因 變 化 有 機 會 逐 漸 累 積, 可 能 是 胰 腺 癌 對 化 學 治 療 和 放 射 線 治 療 有 抵 抗 性 以 致 效 果 不 佳 的 原 因 從 另 一 方 面 來 說, 這 些 模 式 的 研 究 可 以 幫 助 我 們 發 展 出 預 防 性 化 學 藥 物 (chemoprevention) 和 早 期 診 斷 的 策 略, 如 較 早 期 的 基 因 突 變 可 以 作 為 預 防 性 化 學 藥 物 的 標 靶, 較 晚 期 的 基 因 異 常 則 可 作 為 早 期 診 斷 的 篩 檢 方 式 風 險 因 子 胰 腺 癌 大 約 90-95% 屬 散 發 性 (sporadic): 其 中 30% 與 抽 煙 有 關,20% 與 飲 食 有 關 ; 只 有 5-10% 與 遺 傳 有 關 1. 環 境 因 子 : 抽 煙 抽 煙 是 胰 腺 癌 最 常 見 的 環 境 風 險 因 素,30% 胰 腺 癌 與 抽 煙 有 關 抽 煙 比 不 抽 菸 胰 腺 癌 風 險 增 加 兩 倍 而 且 與 抽 煙 量 成 正 比,40 包 年 吸 煙 (40 pack-year) 風 險 上 升 5 倍 無 煙 煙 草 也 會 增 加 風 險 戒 煙 以 後 需 要 10 到 15 年 以 後 胰 腺 癌 風 險 才 回 到 正 常 肥 胖 和 缺 乏 運 動 許 多 研 究 發 現 中 心 型 肥 胖 (central obesity) 與 胰 腺 癌 有 關, 尤 其 早 期 成 年 期 肥 胖 與 胰 腺 癌 發 病 年 齡 較 輕 有 關 體 質 指 數 BMI>30 比 <23 相 對 風 險 1.7 適 度 運 動 相 對 風 險 0.45
飲 食 脂 肪, 紅 肉 ( 煙 燻 或 加 工 過 ) 增 加 風 險 胰 腺 癌 病 人 血 中 茄 紅 素 (lycopene) 和 硒 (selenium) 濃 度 較 低, 但 這 並 不 表 示 多 攝 取 或 補 充 這 些 元 素 會 降 低 風 險 家 禽 和 乳 類 製 品 則 不 會 增 加 風 險 咖 啡 : 沒 有 定 論, 很 可 能 是 無 關 風 險 的 酒 精 : 沒 有 定 論, 即 使 有 關, 也 限 於 大 量 酗 酒 者 幽 門 桿 菌 :CagA(cytotoxin-associated gene A)(+) 的 菌 種 感 染 風 險 較 高 胃 或 膽 囊 切 除 : 部 份 胃 切 除 15-20 年 之 後 風 險 上 升 2-5 倍 膽 囊 切 除 風 險 也 稍 微 上 升 兩 者 可 能 與 手 術 後 血 液 中 膽 囊 收 縮 素 (CCK) 上 升 ( 會 刺 激 胰 管 上 皮 細 胞 增 生 ) 有 關 2. 糖 尿 病, 血 糖 代 謝, 胰 島 素 抗 性 : 糖 尿 病 相 對 風 險 大 約 是 1.94 有 些 研 究 則 支 持 血 糖 代 謝 異 常 和 胰 島 素 抗 性 是 致 病 因 子 : 例 如 血 糖 在 120-199 相 對 風 險 1.6-1.65, 而 血 糖 >200 相 對 風 險 2.15 血 糖 代 謝 異 常 ( 包 括 肥 胖 ) 致 使 胰 腺 癌 風 險 上 升 的 原 因 可 能 與 血 液 循 環 中 脂 聯 素 (adiponectin)-- 一 種 脂 肪 細 胞 荷 爾 蒙 -- 的 減 少 有 關 脂 聯 素 有 抗 發 炎 和 增 加 細 胞 對 胰 島 素 敏 感 性 有 些 報 告 顯 示 年 紀 大 而 沒 有 家 族 糖 尿 病 史 的 病 人 在 診 斷 糖 尿 病 的 一 年 半 到 三 年 之 後 有 可 能 患 胰 腺 癌 這 些 研 究 認 為 糖 尿 病 是 亞 臨 床 (subclinical) 胰 腺 癌 的 結 果 而 非 致 病 原 因 國 家 綜 合 癌 症 網 指 引 (NCCN National Comprehensive Cancer Network guideline) 則 認 定 長 期 糖 尿 病 是 胰 腺 癌 的 風 險 之 一 ( 糖 尿 病 超 過 五 年 以 上 風 險 增 加 兩 倍 ), 並 且 指 出 五 十 歲 以 上 突 然 出 現 糖 尿 病 與 胰 腺 癌 的 出 現 有 關 連 因 此 有 人 建 議 對 新 診 斷 糖 尿 病 的 中 老 年 人 用 電 腦 斷 層 來 做 胰 腺 癌 篩 檢 3. 慢 性 胰 臟 炎 ( 非 遺 傳 性 胰 臟 炎 ): 常 期 慢 性 胰 臟 炎 使 得 胰 腺 癌 的 風 險 大 量 提 高 到 26 倍, 而 且 風 險 也 隨 時 間 成 線 性 上 升 慢 性 胰 臟 炎 二 十 年 的 人 有 4% 會 患 胰 腺 癌 慢 性 胰 臟 炎 的 產 生 有 不 同 原 因 : 如 果 是 由 遺 傳 性 胰 臟 炎 引 起, 則 胰 腺 癌 風 險 更 高 達 50 倍, 活 到 70 歲 患 胰 腺 癌 的 機 會 高 達 44-54%( 如 果 是 父 系 遺 傳 機 會 更 高 達 70%), 平 均 發 病 年 齡 也 降 低 到 57 歲 如 果 是 由 於 酗 酒 導 致 慢 性 胰 臟 炎 也 會 增 加 胰 腺 癌 的 風 險, 而 且 發 病 年 齡 降 低 但 是 酒 精 本 身 並 不 增 加 風 險 4. 遺 傳 因 素 : 如 果 基 因 突 變 發 生 在 種 細 胞 (germline) 時 會 導 致 家 族 遺 傳 大 約 5-10% 病 人 有 胰 腺 癌 家 族 史, 尤 其 年 輕 病 人 (<50 歲 ) 的 其 他 家 庭 成 員 風 險 更 高 抽 煙 也 大 大 增 加 這 些 家 庭 成 員 患 胰 腺 癌 的 風 險 由 家 族 遺 傳 導 致 風 險 上 升 的 情 形 可 分 兩 大 纇 : A) 遺 傳 性 胰 臟 炎 : 大 多 數 病 人 在 20 歲 以 前 就 出 現 復 發 性 急 性 胰 臟 炎 50 歲 之 後 風 險 漸 增, 活 到 70 歲 的 累 積 風 險 是 44-54% PRSS1 基 因 突 變 B) 遺 傳 性 癌 症 易 感 症 候 群 (Inherited Cancer Susceptibility Syndrome): 這 類 遺 傳 基 因 異 常 其 實 只 佔 所 有 家 族 聚 集 性 胰 腺 癌 的 <20%; 表 示 目 前 還 有 >80% 以 上 家 族 遺 傳 胰 腺 癌 所 涉 及 的 異 常 基 因 是 尚 未 確 認 的 家 族 性 胰 腺 癌 : 風 險 上 升 18 倍 ( 兩 位 以 上 一 等 親 屬 有 胰 腺 癌 ); 上 升 57 倍 ( 三 位 以 上 ) 所 牽 涉 的 異 常 基 因 尚 不 明 確
遺 傳 性 乳 腺 癌 : 風 險 比 正 常 高 出 2.3-3.6 倍 ;BRCA1, BRCA2( 風 險 更 高 ) 基 因 突 變 Pouts-Jeghers 綜 合 症 : 終 生 累 積 風 險 是 36% STK11 基 因 突 變 遺 傳 性 非 息 肉 大 腸 癌 HNPCC(Hereditary nonpolyposis colon cancer): 胰 腺 癌 概 率 較 高, 但 不 顯 著 MSH2 和 MLH 基 因 突 變 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 病 FAP(familial adenomatous polyposis): 胰 腺 癌 風 險 不 顯 著 APC 基 因 突 變 家 族 性 非 典 型 多 痣 黑 素 瘤 FAMMM(familial atypical multiple mole melanoma): 胰 腺 癌 風 險 比 正 常 高 出 13-22 倍 活 到 70 歲 的 累 積 風 險 高 達 17% CDKN2A 基 突 變 臨 床 症 候 初 期 症 狀 沒 有 專 一 性, 也 不 明 顯 病 人 通 常 抱 怨 非 專 一 性 的 症 狀 如 食 慾 不 振, 疲 勞, 噁 心, 消 化 不 良 腹 脹 等 腸 胃 障 礙 現 象, 然 後 中 上 腹 疼 痛 或 背 痛 會 逐 漸 出 現 一 般 來 說, 比 較 特 定 的 典 型 的 症 狀 有 : 上 腹 痛, 黃 疸 和 體 重 下 降 上 腹 疼 痛 的 特 徵 是 : 漸 進 性 的, 起 初 不 明 顯, 不 知 不 覺 在 1-2 個 月 中 逐 漸 加 劇 ; 疼 痛 幅 射 到 右 側 或 直 接 刺 痛 到 後 背 ; 進 食 後 或 平 躺 時 疼 痛 加 劇 ; 晚 上 睡 眠 時 疼 痛 明 顯 ; 身 體 捲 曲 如 胎 兒 狀 時 疼 痛 減 輕 而 且 臨 床 症 狀, 依 腫 瘤 發 生 的 位 置 而 有 不 同 胰 腺 癌 在 頭 部 時 : 由 於 胰 頭 部 被 十 二 指 腸 所 圍 繞, 有 輸 送 膽 汁 的 總 膽 管 從 背 後 進 入 十 二 指 腸, 因 此 長 在 頭 部 的 胰 臟 癌, 容 易 於 早 期 因 壓 迫 膽 管 造 成 膽 汁 淤 積, 產 生 黃 疸, 皮 膚 搔 癢, 甚 至 於 灰 白 色 糞 便 ; 體 重 減 輕 以 及 脂 便 等 症 狀, 由 於 病 人 通 常 能 夠 提 早 就 醫, 所 以 預 後 較 好 長 於 體 部 及 尾 部 : 嚴 重 背 痛 可 能 是 唯 一 症 狀, 但 是 很 多 病 人 沒 有 任 何 症 狀 直 到 腫 瘤 長 得
很 大 時 才 有 腹 部 疼 痛, 胃 口 不 佳, 體 重 減 輕, 腹 水 等 症 狀 由 於 初 期 症 狀 不 明 顯 容 易 被 病 患 所 忽 略, 拖 延 就 醫 時 機, 因 此 預 後 較 差 其 他 比 較 特 屬 於 胰 腺 癌 的 症 狀 如 : 新 出 現 糖 尿 病, 移 動 性 血 栓 靜 脈 炎, 動 靜 脈 血 栓 或 者 小 腿 出 現 結 節 性 脂 肪 壞 死 等 腹 部 腫 塊, 腹 水, 左 鎖 骨 上 方 淋 巴 結, 肚 臍 周 圍 硬 塊 的 出 現 都 代 表 已 發 生 轉 移 的 症 兆 有 時 侯 胰 臟 腫 瘤 是 在 因 其 他 原 因 作 電 腦 斷 層 時 意 外 的 發 現 (7%), 大 約 有 一 半 屬 腺 體 癌, 一 半 屬 神 經 內 分 泌 瘤 意 外 發 現 胰 臟 囊 胞 更 屬 常 見, 在 診 斷 上 更 為 困 難, 因 為 有 一 些 囊 胞 癌 前 期 的 囊 腫, 如 胰 管 內 乳 頭 狀 粘 液 腫 瘤 IPMN, 粘 液 性 囊 泡 性 腫 瘤 MCN, 分 辨 非 常 困 難 診 斷 血 液 試 驗 有 下 列 項 目 CBC, Glucose 肝 功 能 指 數 :Bilirubin, AST, ALT, Alk-phos 澱 粉 脢 和 脂 肪 脢 (Amylase, Lipase) 腫 瘤 標 記 (tumor marker):ca 19-9 影 像 試 驗 有 下 列 不 同 方 式 腹 部 超 音 波 Ultrasound 電 腦 斷 層 攝 影 CT 內 視 鏡 超 音 波 EUS 核 磁 共 振 攝 影 MRI 正 子 掃 描 電 腦 斷 層 PET/CT 內 視 鏡 逆 行 性 膽 胰 管 攝 影 ERCP 或 核 磁 共 振 膽 胰 管 攝 影 MRCP 一 般 性 血 液 和 血 清 學 檢 查 專 一 性 不 高, 常 見 肝 功 能 異 常, 輕 微 貧 血, 澱 粉 脢 和 脂 肪 脢 升 高, 或 血 糖 上 升 而 已 對 沒 有 特 定 症 狀 的 病 患, 在 接 受 血 液 試 驗 和 上 消 化 道 檢 查 排 除 食 道 及 胃 腸 問 題 後, 可 以 進 一 步 作 腹 部 超 音 波 腹 部 電 腦 斷 層 等 非 侵 襲 性 的 檢 查 如 果 有 黃 疸, 可 先 考 慮 腹 部 超 音 波 ; 如 果 是 腹 痛 和 體 重 減 輕, 則 直 接 作 腹 部 電 腦 斷 層 如 果 這 些 影 像 檢 查 結 果 有 懷 疑 胰 臟 癌, 下 一 部 是 作 胰 臟 電 腦 斷 層 (pancreatic CT) 來 作 分 期, 看 是 否 可 以 手 術 切 除 如 果 胰 臟 電 腦 斷 層 判 斷 可 以 手 術 切 除, 則 可 以 直 接 考 慮 開 刀, 不 一 定 需 要 更 多 的 檢 查 如 果 診 斷 仍 不 確 定, 或 者 不 確 定 是 否 可 以 手 術 切 除, 則 可 以 考 慮 作 內 視 鏡 超 音 波 (EUS) 以 取 得 病 理 標 本 或 幫 助 分 期 電 腦 斷 層 攝 影 術 CT: 一 般 來 說, 腹 部 電 腦 斷 層 可 以 幫 助 評 估 是 否 有 遠 處 轉 移 ; 而 胰 臟 電 腦 斷 層 對 局 部 病 變 範 圍, 包 括 淋 巴 結 和 血 管 的 侵 犯, 可 以 提 供 相 當 詳 細 的 資 料, 以 評 估 是 否 可 以 手 術 切 除 1. 手 術 切 除 的 禁 忌 包 括 : 腫 瘤 擴 散 到 胰 臟 外, 廣 泛 侵 犯 到 胰 臟 周 邊 淋 巴 系 統 ; 胰 臟 周 邊 以 外 的 淋 巴 結 ; 直 接 觸 及 腸 系 膜 上 動 脈, 下 腔 大 靜 脈, 主 動 脈, 腹 腔 幹 動 脈, 或 肝 動 脈 ; 或 是 有 遠 處 轉 移, 都 表 示 不 能 做 切 除 手 術 2. 比 較 具 有 爭 議 牲 的 是 所 謂 邊 緣 性 (borderline) 可 切 除 的 病 灶 國 家 綜 合 癌 症 網 NCCN 認 為 這 一 類 的 病 灶 包 括 :
胰 頭 和 體 部 腫 瘤 : 觸 及 腸 系 膜 上 靜 脈 或 門 靜 脈, 肝 動 脈, 腸 系 膜 上 動 脈 (<50%circumference), 以 及 局 部 腸 系 膜 上 靜 脈 阻 塞 胰 尾 部 腫 瘤 : 包 圍 腸 系 膜 上 動 脈 和 腹 腔 龫 動 脈 <50% 目 前 對 這 一 類 病 人, 有 些 醫 學 中 心 會 考 慮 先 作 化 學 放 射 治 療 (neoadjuvant) 再 行 手 術 切 除 內 視 鏡 超 音 波 EUS: 對 胰 臟 電 腦 斷 層 有 輔 助 作 用, 可 以 幫 助 對 比 較 小 的 腫 瘤 的 分 期 更 明 確, 也 可 以 更 精 確 的 顯 示 局 部 血 管 侵 犯 的 程 度 尤 其 是 當 臨 床 懷 疑 有 胰 腺 癌 但 是 胰 臟 電 腦 斷 層 顯 示 不 出 有 腫 瘤, 或 者 當 有 需 要 採 取 組 織 標 本 時 特 別 有 幫 助 核 磁 共 振 掃 描 MRI: 與 胰 臟 電 腦 斷 層 (pancreatic CT) 效 果 一 樣, 不 需 兩 樣 都 做 正 子 電 腦 斷 層 PET/CT: 有 些 人 認 為 PET/CT 可 以 幫 助 檢 測 一 般 電 腦 斷 層 檢 查 錯 過 的 小 病 灶, 但 是 沒 有 具 體 定 論 國 家 綜 合 癌 症 網 NCCN 也 認 定 正 子 電 腦 斷 層 目 前 的 功 用 不 明 確 內 視 鏡 逆 行 性 膽 胰 管 攝 影 ERCP: 有 時 可 作 切 片 取 得 細 胞 學 檢 查 對 不 能 手 術 切 除 的 病 人 有 皮 膚 癢 症 狀 或 需 作 化 療 時 可 以 此 方 式 置 放 引 流 管, 以 緩 解 阻 塞 血 液 腫 瘤 標 記 (tumor marker):ca 19-9 1. 上 升 程 度 與 腫 瘤 大 小 有 關, 而 且 有 5-10% 病 人 不 會 出 現 CA19-9 標 記 ( 與 血 型 有 關 ) 特 定 性 也 不 是 很 高, 其 他 良 性 ( 膽 管 炎, 肝 硬 化, 一 般 黃 膽 病 ) 及 惡 性 情 況 ( 膽 囊 癌, 膽 管 癌, 肝 癌, 以 及 胃, 卵 巢, 大 腸 直 腸, 肺, 乳 腺, 和 子 宮 癌 ) 都 可 能 上 升 2. 主 要 功 用 是 手 術 切 除 之 後 用 來 追 蹤 復 發 的 一 項 工 具 治 療 僅 管 進 幾 十 年 來 一 般 醫 療 照 顧, 特 別 是 對 癌 症 治 療 有 相 當 的 進 步, 然 而 這 些 治 療 對 胰 腺 癌 的 存 活 率 卻 沒 有 明 顯 的 改 善 平 均 1 年 存 活 率 1975-1979 年 15.1%( 男 )15.2%( 女 ); 到 2003 年 增 加 到 25.4%( 男 )22.6%( 女 ) 平 均 5 年 存 活 率 在 1975-1979 年 之 間 是 2.5%, 到 1999-2005 年 只 增 加 到 5.6% 這 些 存 活 率 的 增 加, 主 要 是 來 自 電 腦 斷 層 攝 影 的 普 遍 使 用 因 此 早 期 發 現 還 未 出 現 症 狀 的 初 期 腫 瘤, 以 及 外 科 切 除 手 術 進 步 降 低 手 術 死 亡 率 的 緣 故 例 如 在 1960 和 1970 年 代 胰 臟 手 術 ( 胰 管 十 二 指 腸 切 除 術 ) 的 死 亡 率 高 達 25-30%; 在 有 經 驗 的 醫 療 中 心 最 近 (2005-2008) 報 告 手 術 死 亡 率 已 經 下 降 到 2.5% 顯 然 的 如 果 胰 腺 癌 是 在 作 電 腦 斷 層 攝 影 中 意 外 發 現 時 病 人 存 活 率 也 比 出 現 症 狀 才 診 斷 出 來 的 病 人 要 好 ( 中 值 存 活 率 :30 個 月 vs 21 個 月 ) 胰 腺 癌 所 採 取 的 治 療 方 法, 需 要 根 據 病 人 的 年 齡, 體 能 狀 態 和 腫 瘤 之 分 期 來 決 定 TNM( 腫 瘤 - 淋 巴 結 - 轉 移 ) 分 期 系 統 以 及 是 否 侵 犯 動 脈 血 管 T1 < 2 cm, 限 於 胰 臟 T2 >2 cm, 限 於 胰 臟 T3 胰 臟 以 外, 但 不 侵 犯 腹 腔 動 脈 或 上 腸 系 膜 動 脈
T4 胰 臟 以 外 且 侵 犯 上 述 動 脈 血 管 ( 不 能 作 手 術 切 除 ) N0 N1 有 無 侵 犯 淋 巴 結 M0 M1 有 無 遠 處 轉 移 解 剖 分 期 : 第 零 期 : 原 位 癌 (ca in situ, 包 括 PanIN-3) 第 一 期 : 僅 局 限 於 胰 臟 (T1-T2, N0, M0) 第 二 期 : 侵 犯 至 鄰 近 組 織 (T1-T3, N0-N1, M0) 第 三 期 : 侵 犯 動 脈 血 管 並 擴 散 到 局 部 或 鄰 近 林 巴 結 (T1-T4, N0-N1, M0) 第 四 期 : 已 轉 移 至 肝 或 更 遠 處 器 官 (T1-T4, N0-N1, M1) 內 視 鏡 超 音 波 EUS 對 腫 瘤 (T) 和 淋 巴 (N) 分 期 特 別 有 幫 助, 電 腦 斷 層 攝 影 CT 和 磁 核 共 振 MRI 則 可 以 看 是 否 有 遠 處 轉 內 視 鏡 超 音 波 加 上 細 針 穿 刺 對 比 較 小 的 病 灶 和 局 部 淋 巴 結 和 血 管 是 否 有 受 到 腫 瘤 侵 犯, 以 及 採 取 組 織 標 本 都 有 其 優 點 手 術 切 除 是 至 今 治 癒 胰 腺 癌 唯 一 的 方 法 然 而, 大 約 只 有 15%-20% 的 病 人 能 於 診 斷 時, 還 能 接 受 手 術 切 除 不 幸 的 是, 即 使 能 接 受 手 術 切 除, 這 些 病 人 之 預 後 仍 不 佳, 因 為 胰 腺 癌 很 容 易 轉 移 至 附 近 的 淋 巴 結 手 術 切 除 時 淋 巴 結 未 有 轉 移 時, 五 年 存 活 率 是 25 至 30%; 若 有 淋 巴 節 轉 移 時, 五 年 存 活 率 低 於 10% 除 了 手 術 切 除 方 法 外, 放 射 線 治 療 及 特 殊 化 學 藥 物 的 給 與 仍 有 其 療 效 研 究 分 析 發 現, 手 術 切 除 後 輔 與 適 當 的 放 射 線 及 化 學 治 療 可 以 有 效 延 長 病 人 的 存 活 率 不 管 採 行 任 何 治 療, 接 受 積 極 支 持 性 和 良 好 的 營 養 照 顧 是 必 然 需 要 的, 面 對 這 一 種 疾 病, 情 緒 的 調 適 對 病 人 和 家 屬 都 是 極 沉 重 的 負 擔 外 科 手 術 手 術 前 分 期 的 目 標 是 確 認 那 些 病 人 可 以 作 外 科 切 除, 不 過 仍 然 有 許 多 從 分 期 看 來 是 可 以 開 刀 的 病 人 在 手 術 時 才 發 現 已 經 不 能 切 除 解 剖 分 期 第 一 和 第 二 期, 也 就 是 腫 瘤 限 制 在 胰 臟 周 圍 和 淋 巴 結 時 可 以 考 慮 手 術 切 除 外 科 手 術 的 絶 對 禁 忌 包 括 : 腫 瘤 轉 移 到 肝 臟, 腹 膜, 腸 網 膜 或 是 腹 腔 以 外 的 部 位 如 果 腫 瘤 包 圍 住 血 管 一 半 以 上 或 有 腫 瘤 血 栓 ( 腸 系 膜 上 靜 脈 ), 直 接 觸 及 腸 系 膜 上 動 脈, 下 腔 大 靜 脈, 主 動 脈, 腹 腔 動 脈, 或 肝 動 脈, 也 都 表 示 不 能 做 切 除 手 術 但 是 如 果 腫 瘤 只 侵 犯 胰 臟 周 圍 局 部 血 管 則 技 術 上 有 可 能 作 切 除 手 術, 但 是 對 長 期 預 後 是 否 有 幫 助 則 有 爭 議 手 術 方 式 的 選 擇 : 根 治 性 切 除 有 下 列 幾 種 ( 根 據 腫 瘤 部 位 決 定 ) 1. 胰 管 十 二 指 腸 切 除 術 (Pancreaticoduodenectomy, Whipple Procedure), +/_ 幽 門 保 留 術 (pylorus-preserving): 包 含 胰 頭 遠 端 胃 十 二 指 腸 膽 囊 上 端 空 腸 (15 公 分 ) 切 除, 及 胰 空 腸 吻 合, 胃 空 腸 吻 合 迷 走 神 經 截 除 等 在 高 手 術 量 的 醫 學 中 心 手 術 死 亡 率 從 以 前 >15% 目 前 降 低 到 <4%, 五 年 存 活 率 在 可 以 完 全 切 除 的 病 人 也 達 到 20-30%(+LN 10%, -LN 25-30%) 雖 然 最 近 有 更 多 人 採 用 幽 門 保 留 術, 目 的 是 減 少 胃 切 除 後 長 期 的 後 遺 症 (dumping syndrome), 但 因 迷 走 神 經 切 除 導 致 胃 排 空 延 遲 的 機 會 增 加, 所 以 也 沒 有 定 論
微 創 手 術 (mini invasive surgery) 最 新 近 的 機 器 人 輔 助 切 除 術 (Robotic assisted surgery) 只 能 用 在 選 擇 性 的 病 人, 不 但 手 術 時 間 延 長, 而 且 經 常 在 手 術 半 途 要 改 成 傳 統 式 切 除, 手 術 併 發 症 也 沒 有 減 少, 因 此 仍 具 爭 議 性 比 較 適 用 於 胰 尾 腫 瘤 切 除 另 外 最 近 也 有 醫 學 中 心 對 於 以 前 認 為 是 手 術 禁 忌 的 情 況, 如 腫 瘤 侵 犯 到 局 部 血 管 ( 門 靜 脈, 腸 系 膜 上 靜 脈 ), 也 進 行 切 除 手 術 以 增 加 病 人 存 活 的 機 會 在 經 驗 足 夠 的 醫 學 中 心, 並 且 有 血 管 外 科 醫 生 的 配 合, 是 值 得 考 慮 的 一 項 手 術 2. 全 胰 臟 切 除 術 (Total Pancreatectomy) 如 果 頭 部 腫 瘤 蔓 延 的 體 部 或 尾 部, 有 時 需 要 作 全 胰 臟 切 除 術 3. 胰 臟 尾 端 切 除 術 (Distal Pancreatectomy) 對 於 腫 瘤 長 在 體 部 或 尾 部 的 病 人, 因 為 症 狀 不 明 顯 而 延 遲 就 醫, 通 常 診 斷 時 已 經 是 局 部 擴 散 晚 期 或 有 遠 處 轉 移 在 少 數 還 可 以 開 刀 的 病 人, 應 該 先 使 用 腹 腔 鏡 檢 查, 確 定 沒 有 腹 膜 轉 移, 才 可 以 繼 續 進 行 切 除 手 術 此 時 通 常 使 用 尾 端 切 除 術 並 加 上 脾 臟 切 除
化 學 療 法 : 可 以 使 用 單 一 療 法 或 組 合 療 法 : 第 一 線 治 療 法 : 大 量 的 臨 床 隨 機 試 驗 (randomized trial) 至 今 仍 然 無 法 肯 定 含 Gemcitabine 組 合 藥 物 要 比 Gemcitabine 單 一 藥 物 治 療 效 果 更 佳, 唯 一 的 可 能 例 外 是 Gemcitabine, Nab-Paclitaxel 組 合 由 於 目 前 尚 無 臨 床 試 驗 比 較 FOLFIRINOX 和 Gemcitabine, Nab-Paclitaxel 這 兩 種 組 合 的 副 作 用 和 效 果, 因 此 目 前 仍 然 建 議 對 體 力 良 好, 但 不 能 切 除 的 晚 期 病 人 使 用 FOLFIRINOX 組 合 對 體 力 狀 態 中 等 的 病 人, 則 可 考 慮 使 用 Gemcitabine, Nab-Paclitaxel 組 合 Gemcitabine(Gemzar) 單 一 療 法 : 有 轉 移 或 局 部 擴 散 手 術 無 法 切 除 且 體 力 狀 態 不 佳 (Karnofsky 生 活 質 量 指 標 ) 的 病 人 FOLFIRINOX(Leucovorin, 5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan) 組 合 療 法 : 對 與 上 述 相 同 情 況 但 體 力 狀 態 良 好 的 病 人 ( 因 為 副 作 用 大 如 血 球 下 降, 感 覺 神 經 病 變, 腹 瀉 等 ) 國 家 綜 合 癌 症 網 絡 建 議 此 法 作 為 第 一 線 藥 物 治 療 Gemcitabine, Nab-Paclitaxel(Abraxane) 組 合 療 法 : 體 力 狀 態 中 等 的 病 人 三 種 選 擇 的 相 對 中 值 存 活 期 (median survival): Gemcitabine 單 一 治 療 :6.7-6.8 個 月 Gemcitabine, Nab-paclitaxel 組 合 :8.5 個 月 FOLFIRINOX 組 合 :11.1 個 月 其 它 組 合 療 法 : GTX(Gemcitabine, Docetaxel, Capecitabine) 組 合 療 法 Gemcitabine, Erlotinib(Tarceva) 組 合 療 法 其 它 第 二 線 治 療 法 : 用 於 對 Gemcitabine 有 抗 藥 性, 反 應 不 佳 的 病 人, 可 以 考 慮 下 列 方 式, 但 是 並 沒 有 那 一 個 選 擇 特 別 受 偏 好 Capecitabine(Xeloda) 單 一 療 法 Capecitabine, Erlotinib 組 合 療 法 5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin(FOLFOX) 組 合 療 法 輔 助 治 療 (Adjuvant therapy) 對 手 術 切 除 的 病 人 使 用 Gemcitabine 作 輔 助 治 療 已 經 是 一 般 認 定 的 標 準 療 法 歐 洲 和 日 本 只 採 用 化 學 療 法 ( 歐 洲 Gemcitabine, 日 本 S-1), 在 美 國 則 化 學 療 法 和 放 射 療 法 混 合 使 用 (Gemcitabine-5-FU/XRT-Gemcitabine) 日 本 Taiho 藥 廠 研 發 的 一 種 口 服 藥,S-1(Tegafur-Gimeracil-Oteracil 三 種 組 合 藥 ), 原 來 在 日 本 和 歐 洲 用 來 治 療 胃 癌 最 近 日 本 報 導 使 用 S-1 口 服 劑 來 作 為 第 一 到 第 三 期 胰 臟 癌 手 術 切 除 後 的 𨍭 助 治 療, 效 果 比 Gemcitabine 更 佳, 兩 年 存 活 率 70%vs53%, 無 復 發 生 存 率 (relapsefree survival rate)49%vs29%, 而 且 副 作 用 較 低 雖 然 美 國 沒 有, 但 對 可 以 取 得 S-1 使 用 的 病 人 確 實 是 好 消 息 新 輔 助 治 療 (Neoadjuvant therapy) 在 手 術 前 先 使 用 化 療 或 電 療 使 腫 瘤 縮 小, 此 種 方 式 仍 具 有 爭 議 性, 目 前 只 有 使 用 在 腫 瘤 侵 犯 局 部 血 管, 手 術 切 除 可 能 性 不 明 確 (borderline) 的 病 人
姑 息 性 治 療 (Palliative therapy) 對 不 適 合 手 術 切 除 的 病 人 若 有 下 列 症 狀 可 以 考 慮 使 用 姑 息 性 治 療 疼 痛 : 早 期 並 使 用 足 量 的 麻 醉 性 止 痛 劑 以 減 輕 病 人 疼 痛 非 常 重 要 黃 膽 : 對 頑 固 性 全 身 發 癢 或 右 上 腹 疼 痛 或 有 膽 管 炎 的 病 人 可 以 用 內 視 鏡 逆 行 性 膽 胰 管 攝 影 ERCP 作 膽 管 引 流 術 或 開 刀 作 膽 道 繞 道 手 術 十 二 指 腸 阻 塞 : 可 作 胃 空 腸 吻 合 繞 道 (gastrojejunostomy) 較 小 的 手 術 或 者 用 內 視 鏡 Endoscopy 放 腸 道 支 架 預 後 胰 臟 癌 存 活 五 年 並 不 保 證 痊 癒 ; 手 術 成 功 五 年 之 後 仍 然 可 能 復 發 外 科 手 術 之 後 長 期 生 存 的 最 佳 指 標 包 括 : 腫 瘤 小 於 三 公 分, 沒 有 淋 巴 結 轉 移, 陰 性 切 緣, 以 及 二 倍 體 (diploid) 腫 瘤 DNA 含 量 研 究 中 標 靶 治 療 : 表 皮 生 長 因 子 受 體 epidermal growth factor receptor(egfr) 抑 制 劑 如 Tarceva(Erlotinib) 或 抗 血 管 生 成 因 子 antiangiogenesis factor 免 疫 療 法 Immunotherapy : 腫 瘤 疫 苗 pancreatic cancer vaccine(jhu) 將 取 出 的 腫 瘤 細 胞 用 放 射 線 照 射, 然 後 改 造 成 疫 苗, 在 化 療 之 前 或 之 後 注 射 基 因 治 療 Gene therapy: 對 K-ras 致 癌 基 因 的 抑 制 腫 瘤 幹 細 胞 (stem cell): 針 對 這 些 對 化 學 藥 物 非 常 頑 固 的 腫 瘤 中 的 幹 細 胞 進 行 摧 毀
篩 檢 高 風 險 病 人 的 標 記 但 是 上 述 篩 選 條 件 只 能 認 出 那 些 有 家 族 聚 集 性 或 遺 傳 性 胰 臟 癌 病 人 (5-10%), 而 且 必 需 使 用 內 視 鏡 超 音 波 EUS 才 能 達 到 檢 測 效 ( 癌 前 期 或 早 期 可 切 除 的 病 灶 ) 長 遠 來 看, 對 許 多 沒 有 家 族 遺 傳 性 的 病 人 (>90%), 最 近 從 胰 臟 癌 細 胞 所 作 的 基 因 組 測 序 (genome sequencing) 研 究 發 現 有 機 會 可 以 找 出 早 期 診 斷 胰 臟 癌 的 的 方 式 從 原 來 病 灶 和 轉 移 病 灶 裡 癌 細 胞 內 基 因 突 變 的 差 異 聚 集, 這 些 研 究 者 發 現 從 開 始 出 現 細 胞 異 常 到 癌 細 胞 形 成 大 約 經 過 11.7 年 的 時 間, 從 癌 細 胞 形 成 到 發 生 轉 移 還 要 再 經 過 6.8 年 因 此 從 細 胞 開 始 出 現 變 化 到 臨 床 症 狀 出 現, 有 很 長 一 段 的 機 會 之 窗 可 以 作 篩 檢 和 早 期 診 斷 問 題 是 需 要 找 出 與 癌 前 期 或 轉 移 前 期 相 對 應 的 合 適 生 物 標 記 (biomarker) 這 是 目 前 研 究 的 目 標