应 避 开 变 性 坏 死 部 位 多 点 活 检 有 助 于 提 高 检 测 准 确 性, 数 量 不 必 只 限 于 6~8 块 就 目 前 文 献 报 告 的 数 据 而 言, 中 国 胃 癌 患 者 HER2 阳 性 表 达 率 不 高, 鉴 于 基 因 表 达 受 转 录 因 子 甲 基

HER2 阳 性 晚 期 胃 癌 分 子 靶 向 治 疗 中 国 专 家 共 识 执 笔 人 : 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 沈 琳 教 授 ; 上 海 交 通 大 学 医 学 院 瑞 金 医 院 张 俊 教 授 审 校 人 : 南 京 八 一 医 院 秦 叔 逵 教 授 ; 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 季 加 孚 教 授 ; 四 川 大 学 华 西 医 院 步 宏 教 授 分 子 靶 向 治 疗 兴 起 为 晚 期 胃 癌 治 疗 提 供 了 新 的 选 择, 随 机 对 照 临 床 研 究 已 证 实, 抗 HER2 单 克 隆 抗 体 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 在 HER2 过 表 达 晚 期 胃 癌 中 的 疗 效 显 著 优 于 单 纯 化 疗 由 中 国 抗 癌 协 会 临 床 肿 瘤 学 协 作 专 业 委 员 会 (CSCO) 中 国 抗 癌 协 会 胃 癌 专 业 委 员 会 ( CACA-GC) 和 中 国 抗 癌 协 会 肿 瘤 病 理 专 业 委 员 会 出 台 HER2 阳 性 晚 期 胃 癌 分 子 靶 向 治 疗 中 国 专 家 共 识, 共 识 对 HER2 阳 性 晚 期 胃 癌 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 相 关 问 题, 包 括 HER2 检 测 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 流 程 及 相 关 注 意 事 项 及 不 良 反 应 等 进 行 了 阐 述 1 胃 癌 HER2 表 达 状 态 评 价 对 拟 接 受 益 妥 珠 单 抗 治 疗 的 胃 癌 患 者, 治 疗 前 必 须 检 测 肿 瘤 HER2 表 达 状 态 胃 癌 组 织 HER2 检 测 及 判 定 应 在 具 备 标 准 HER2 检 测 条 件 并 具 有 良 好 内 外 部 质 量 控 制 的 病 理 实 验 室, 由 具 资 质 的 实 验 室 技 术 人 员 及 病 理 科 医 生 进 行 胃 癌 HER2 检 测 步 骤 评 价 标 准 病 理 报 告 及 相 关 注 意 事 项 参 照 胃 癌 HER2 检 测 指 南 进 行 HER2 检 测 方 法 主 要 包 括 免 疫 组 化 (IHC) 及 原 位 分 子 杂 交 ( ISH), 后 者 包 括 荧 光 原 位 杂 交 ( FISH) 及 双 色 银 染 原 位 杂 交 ( DSISH) 相 关 检 测 需 选 用 SFDA 批 准 的 试 剂 盒 胃 癌 标 本 HER2 表 达 状 态 评 价 胃 癌 细 胞 存 在 较 高 的 异 质 性,HER2 表 达 多 见 于 底 侧 膜 或 侧 膜, 呈 U 型 特 征 性 表 达 t 与 乳 腺 癌 不 同 因 此 乳 腺 癌 HER2 评 分 标 准 不 适 用 于 胃 癌 经 调 整 的 胃 癌 标 本 HER2 免 疫 组 织 化 学 检 测 结 果 判 读 有 标 准 可 依 当 IHC 结 果 为 2(+) 时, 需 行 原 位 杂 交 检 测 明 确 HER2 基 因 扩 增 情 况, 以 辅 助 判 断 肿 瘤 HER2 状 态 通 过 混 合 探 针 杂 交 HER2 基 因 和 17 号 染 色 体 着 丝 粒 (CEP17), 选 择 扩 增 程 度 最 高 的 区 域, 连 续 计 数 20 个 肿 瘤 细 胞 核 内 HER2 和 CEP17 信 号 数, 通 过 其 比 值 判 断 HER2 基 因 扩 增 情 况 胃 癌 标 本 HER2 检 测 流 程 目 前 胃 癌 标 本 HER2 检 测 流 程 应 参 考 胃 癌 HER2 检 测 指 南 的 推 荐 检 测 方 法 应 首 选 IHC, 当 IHC 结 果 为 2(+) 时, 则 进 行 ISH 检 测 ;IHC 结 果 为 0 或 3(+) 时 均 不 需 要 再 行 ISH 检 测 其 他 值 得 注 意 的 问 题 建 议 在 所 有 晚 期 胃 癌 患 者 中, 开 展 HER2 的 IHC 检 测 对 胃 镜 活 检 标 本 而 言,

应 避 开 变 性 坏 死 部 位 多 点 活 检 有 助 于 提 高 检 测 准 确 性, 数 量 不 必 只 限 于 6~8 块 就 目 前 文 献 报 告 的 数 据 而 言, 中 国 胃 癌 患 者 HER2 阳 性 表 达 率 不 高, 鉴 于 基 因 表 达 受 转 录 因 子 甲 基 化 基 因 突 变 翻 译 及 翻 译 后 修 饰 等 多 种 因 素 影 响, 阳 性 结 果 的 判 断 还 涉 及 检 测 方 法 检 测 标 本 结 果 判 断 标 准 等 多 种 因 素 用 IHC 技 术 检 测 HER2 蛋 白 表 达, 受 标 本 保 存 蛋 白 变 性 抗 原 修 复 读 片 者 判 断 等 因 素 影 响, 一 定 程 度 地 影 响 了 检 出 率 ISH 作 为 一 种 基 因 检 测 手 段, 无 论 HER2 最 后 是 否 以 蛋 白 形 式 表 达, 均 可 被 检 测 就 此 而 言,ISH 似 能 补 充 更 有 价 值 的 信 息, 但 相 对 较 高 的 检 测 费 用 影 响 了 常 规 应 用 断 标 准 而 言,HER2 阳 性 的 判 断 在 胃 癌 中 界 定 的 范 围 与 乳 腺 癌 不 同 目 前 可 知 的 信 息 是,HER2 表 达 率 越 高 者 从 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 获 益 越 明 显 从 目 前 已 有 的 数 据 可 知,HER2 在 肠 型 胃 癌 及 胃 食 管 连 接 部 癌 中 表 达 水 平 较 高 故 对 肠 型 胃 癌 和 胃 食 管 连 接 部 癌, 尤 应 重 视 HER2 检 测, 对 其 中 IHC 1(+), 结 合 患 者 疾 病 特 征, 可 考 虑 行 ISH 检 测 IHC 1(+) 且 ISH 阳 性 患 者 与 抗 HER2 治 疗 疗 效 的 关 系, 值 得 进 一 步 探 索 需 提 醒 外 科 医 生 注 意 的 是, 胃 腔 中 的 胃 酸 或 消 化 酶 等 可 能 降 解 膜 蛋 白, 影 响 HER2 检 测 结 果 的 准 确 判 断, 建 议 胃 癌 手 术 标 本 在 离 体 后 应 尽 早 使 用 10% 中 性 缓 冲 福 尔 马 林 ( 即 4% 中 性 缓 冲 甲 醛 液 ) 固 定, 以 确 保 HER2 检 测 结 果 可 靠 性 现 有 初 步 研 究 结 果 表 明 胃 癌 原 发 灶 转 移 淋 巴 结 远 处 转 移 灶 三 者 HER2 表 达 状 态 基 本 一 致, 必 要 时 可 通 过 检 测 转 移 淋 巴 结 转 移 灶 准 确 判 断 HER2 表 达 隋 况 2 曲 妥 珠 单 抗 用 药 禁 忌 禁 忌 证 禁 用 于 已 知 对 曲 妥 珠 单 抗 过 敏 或 者 对 任 何 该 药 物 其 他 组 分 过 敏 的 患 者 不 推 荐 使 用 随 机 对 照 临 床 研 究 结 果 已 显 示, 曲 妥 珠 单 抗 可 不 同 程 度 增 加 患 者 心 脏 相 关 不 良 事 件 的 发 生 率, 其 风 险 在 联 合 蒽 环 类 药 物 时 尤 为 明 显, 主 要 表 现 为 心 功 能 不 全 [ 左 室 射 血 分 数 ( LEVF)1 下 降 ] 及 充 血 性 心 力 衰 竭 ToGA 研 究 中, 心 脏 相 关 不 良 事 件 在 两 治 疗 组 间 未 见 明 显 差 异 (6% 与 6%), 但 与 单 纯 化 疗 组 相 比, 联 合 使 用 曲 妥 珠 单 抗 增 加 了 心 功 能 不 全 (LVEF 较 治 疗 前 绝 对 值 下 降 10%,<50%) 的 发 生 率 (5% 与 1%) 因 此, 具 以 下 心 血 管 病 患 者 不 推 荐 使 用 曲 妥 珠 单 抗 : 充 血 性 心 力 衰 竭 病 史 治 疗 前 LVEF<50% 透 壁 性 心 肌 梗 死 病 史 需 要 药 物 治 疗 的 心 绞 痛 有 临 床 意 义 的 瓣 膜 疾 病 高 危 未 控 制 的 心 律 失 常 未 控 制 的 高 血 压 ( 收 缩 压 >180 mm Hg 或 舒 张 压 >110 mm Hg) 慎 用

曲 妥 珠 单 抗 使 用 过 程 中, 因 输 注 反 应 或 曲 妥 珠 单 抗 相 关 肺 毒 性 可 导 致 患 者 发 生 呼 吸 困 难 对 存 在 严 重 肺 部 原 发 疾 病 或 肿 瘤 广 泛 侵 犯 而 导 致 静 息 时 呼 吸 困 难 者, 在 曲 妥 珠 单 抗 使 用 前 须 充 分 评 估 患 者 获 益 与 风 险 3 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 流 程 曲 妥 珠 单 抗 应 联 合 顺 铂 加 氟 尿 嘧 啶 类 标 准 化 疗 方 案 治 疗 无 法 切 除 进 展 期 或 转 移 / 复 发 胃 癌 患 者 时, 曲 妥 珠 单 抗 剂 量 为 负 荷 剂 量 8 mg/kg( 静 脉 滴 注,90 min), 维 持 剂 量 6 mg/kg( 静 脉 滴 注,30~90 min), 每 3 周 重 复 每 周 期 用 药 开 始 前 需 常 规 进 行 病 史 体 格 检 查 血 常 规 及 血 生 化 评 估 每 3 个 月 行 超 声 心 动 图 或 放 射 性 心 血 管 造 影 检 测, 以 LVEF 为 心 功 能 评 估 主 要 指 标 当 LVEF 较 治 疗 前 绝 对 值 下 降 16% 或 低 于 正 常 范 围 且 较 治 疗 前 绝 对 值 下 降 10% 时, 应 推 迟 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 4 周, 并 每 4 周 复 查 LVEF 若 在 推 迟 治 疗 后 4~8 周 内 LVEF 恢 复 至 正 常 范 围 或 较 治 疗 前 绝 对 值 下 降 15% 时, 可 重 新 开 始 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 当 累 计 推 迟 超 过 8 周 或 中 断 治 疗 3 次 以 上 时, 应 终 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 当 患 者 在 治 疗 过 程 中 任 何 时 间 发 生 下 列 情 况, 应 终 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 : 充 血 性 心 衰 左 室 功 能 严 重 不 全 严 重 输 注 反 应 肺 毒 性 及 疾 病 进 展 4 绐 药 前 筛 查 治 疗 中 断 或 延 迟 处 理 无 法 切 除 的 进 展 期 或 转 移 / 复 发 胃 癌 患 者, 在 拟 行 曲 妥 珠 单 抗 联 合 顺 铂 加 氟 尿 嘧 啶 类 标 准 化 疗 方 案 前, 须 对 患 者 进 行 筛 查 及 全 面 评 估, 以 确 保 可 耐 受 化 疗 及 曲 妥 珠 单 抗 治 疗, 并 可 能 从 治 疗 中 获 益 筛 查 主 要 内 容 包 括 : 病 史 全 身 状 况 基 线 肿 瘤 状 态 心 功 能 及 HER2 表 达 状 态 当 治 疗 过 程 中 出 现 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 延 迟 或 中 断 时, 若 未 超 过 计 划 治 疗 时 间 1 周, 可 直 接 使 用 维 持 剂 量 (6 mg/kg), 无 需 等 到 下 一 治 疗 周 期 开 始, 后 续 治 疗 不 受 影 响 若 超 过 1 周, 应 重 新 导 入 负 荷 剂 量 (8 mg/kg), 后 续 治 疗 给 予 维 持 剂 量 (6mg/kg) 5 主 要 不 良 反 应 及 处 理 心 脏 毒 性 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 过 程 中 需 密 切 监 测 心 功 能 变 化, 治 疗 前 治 疗 过 程 中 每 3 月 及 治 疗 结 束 时 应 评 估 LVEF 水 平 当 发 生 导 致 治 疗 中 断 的 心 功 能 不 全 时, 应 每 4 周 检 测 LVEF 直 至 治 疗 重 新 开 始 或 终 止 当 发 生 症 状 性 心 功 能 不 全 或 充 血 性 心 衰 者, 除 中 断 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 外, 应 对 患 者 进 行 相 应 的 抗 心 衰 治 疗 以 改 善 心 功 能 治 疗 结 束 后 2 年 内 仍 应 至 少 每 6 个 月 进 行 心 功 能 评 估 在 以 下 情 况 下, 需 中 断 曲

妥 珠 单 抗 治 疗 :LYEF 较 治 疗 前 绝 对 值 下 降 16%,LVEF 低 于 该 检 测 中 心 正 常 范 围 并 且 较 治 疗 前 绝 对 值 下 降 10% 如 出 现 以 下 情 况, 需 终 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 :LVEF 持 续 下 降 超 过 8 周, 或 因 LVEF 降 低 而 中 断 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 3 次 以 上 输 注 反 应 曲 妥 珠 单 抗 输 注 反 应 可 表 现 为 发 热 寒 战, 偶 尔 会 有 恶 心 呕 吐 疼 痛 ( 某 些 病 例 在 肿 瘤 部 位 ) 头 疼 晕 眩 呼 吸 困 难 低 血 压 皮 疹 和 衰 弱 等 当 发 生 轻 至 中 度 输 注 反 应 时 应 降 低 输 注 速 率 ; 当 发 生 呼 吸 困 难 或 临 床 明 显 低 血 压 时 应 中 断 输 注, 并 予 对 症 处 理, 包 括 肾 上 腺 素 皮 质 类 固 醇 激 素 苯 海 拉 明 支 气 管 扩 张 剂 和 氧 气 的 使 用 ; 当 发 生 严 重 和 危 及 生 命 的 输 注 反 应 时, 包 括 严 重 过 敏 性 反 应 血 管 性 水 肿 间 质 性 肺 炎 或 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 患 者 应 立 即 中 断 输 注, 并 予 对 症 处 理, 应 永 久 终 止 曲 妥 珠 单 抗 的 使 用 肺 毒 性 曲 妥 珠 单 抗 相 关 最 常 见 的 肺 部 症 状 为 呼 吸 困 难, 部 分 可 为 输 注 反 应 症 状 的 一 部 分 曲 妥 珠 单 抗 相 关 肺 毒 性 包 括 间 质 性 肺 疾 病 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征 肺 炎 非 感 染 性 肺 炎 胸 腔 积 液 呼 吸 窘 迫 急 性 肺 水 肿 和 功 能 不 全 等 可 导 致 肺 部 症 状 的 输 注 反 应 包 括 支 气 管 痉 挛 低 氧 血 症 呼 吸 困 难 肺 浸 润 胸 腔 积 液 非 心 源 性 肺 水 肿 和 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 症 当 治 疗 过 程 中 出 现 肺 毒 性 时, 建 议 终 止 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 对 于 具 有 原 发 性 肺 部 疾 病 或 肿 瘤 广 泛 肺 转 移 在 静 息 期 即 存 在 呼 吸 困 难 的 患 者, 应 全 面 评 估 患 者 接 受 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 的 获 益 及 风 险 6 用 于 晚 期 胃 癌 二 线 治 疗 部 分 临 床 研 究 结 果 已 显 示, 晚 期 胃 癌 患 者 能 从 二 线 治 疗 中 获 益 AIO 研 究 比 较 伊 立 替 康 ( 初 始 量 250mg/m 2, 维 持 量 350 mg/m 2, 每 3 周 ) 与 最 佳 支 持 治 疗 在 一 线 治 疗 进 展 后 的 晚 期 胃 癌 患 者 中 的 疗 效, 共 入 组 40 例 患 者 随 机 接 受 伊 立 替 康 (21 例 ) 或 最 佳 支 持 治 疗 (19 例 ) 结 果 显 示 伊 立 替 康 能 延 长 患 者 总 生 存 时 间 (4.O 个 月 与 2.4 个 月 ) 曲 妥 珠 单 抗 用 于 晚 期 胃 癌 二 线 治 疗 尚 无 明 确 的 临 床 依 据, 但 鉴 于 在 一 线 治 疗 中 的 证 据 及 晚 期 胃 癌 二 线 治 疗 的 获 益,NCCN 胃 癌 指 南 也 推 荐 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 用 于 胃 癌 二 线 的 治 疗 目 前, 可 尝 试 将 曲 妥 珠 单 抗 用 于 HER2 过 表 达 且 既 往 未 接 受 过 抗 HER2 分 子 靶 向 治 疗 的 晚 期 胃 癌 患 者 的 二 线 治 疗, 但 需 与 患 者 充 分 沟 通, 并 获 取 知 情 同 意 结 语 目 前 中 国 晚 期 胃 癌 患 者 的 预 后 极 差, 曲 妥 珠 单 抗 ToGA 研 究 的 成 功, 让 人 们

看 到 了 晚 期 胃 癌 个 体 化 治 疗 的 希 望 明 确 胃 癌 分 子 分 型, 有 望 为 患 者 制 定 更 加 个 体 化 的 治 疗 策 略, 改 善 胃 癌 患 者 预 后 希 望 借 助 于 HIER2 阳 性 晚 期 胃 癌 分 子 靶 向 治 疗 中 国 专 家 共 识 的 推 广, 提 高 临 床 医 生 和 患 者 对 HER2 阳 性 晚 期 胃 癌 的 关 注, 使 更 多 的 中 国 胃 癌 患 者 获 益