论 著 13 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 Kristina A. Bryant, MD a, Stan L. Block, MD b, Sherryl A. Baker, PhD c, William C. Gruber, MD c, Daniel A. Scott, MD c, for the PCV13 Infant Study Group a Division of Pediatric Infectious Diseases, Department of Pediatrics, University of Louisville, Louisville, Kentucky; b Kentucky Pediatric / Adult Research, Bardstown, Kentucky; and c Wyeth Vaccines Research, Pearl River, New York 研 究 背 景 研 究 新 知 婴 幼 儿 常 规 接 种 7 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV7) 后, 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 疾 病 (IPD) 的 发 生 率 有 所 下 降, 但 是 由 非 疫 苗 血 清 型 引 起 的 疾 病 仍 不 断 发 生 儿 童 中 使 用 13 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV13) 具 有 较 好 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 摘 目 的 要 自 从 免 疫 接 种 7 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV7)[Prevenar / Prevnar (Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA)] 之 后, 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 疾 病 已 明 显 减 少 某 些 非 肺 炎 球 菌 疫 苗 血 清 型 ( 如 1 3 5 6A 7F 以 及 19A) 仍 然 造 成 很 高 的 发 病 率 和 死 亡 率 与 PCV7 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 相 比, PCV13 包 含 了 结 合 于 CRM 197 的 源 自 血 清 型 1 3 4 5 6A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 以 及 23F 的 多 糖 研 究 对 象 和 方 法 在 2 月 龄 4 月 龄 和 6 月 龄 时 将 儿 童 随 机 分 配 接 种 PCV13 或 PCV7, 并 与 其 他 疫 苗 一 起 接 种 接 种 第 3 剂 后 使 用 IgG 酶 联 免 疫 吸 附 法 (ELISA) 测 定 各 种 肺 炎 球 菌 多 糖 的 抗 体 水 平, 通 过 调 理 吞 噬 试 验 (OPA) 检 测 抗 菌 功 能 性 抗 体 结 果 受 试 者 接 种 PCV13 (n =122) 或 PCV7 (n =127) PCV13 的 所 有 血 清 型 都 具 有 免 疫 原 性, 与 PCV7 共 有 的 血 清 型 中,88% ~ 98% 的 受 试 者 其 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml 对 于 另 外 6 种 血 清 型, 接 种 PCV13 疫 苗 儿 童 的 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml 者 占 97% ~ 100% PCV13 受 试 者 血 中 几 何 平 均 抗 体 浓 度 为 1.32 μg /ml( 血 清 型 23F) ~ 4.26 μg /ml( 血 清 型 14) 对 于 7 种 共 有 血 清 型,OPA 几 何 平 均 滴 度 之 比 (PCV13 : PCV7) 为 0.6 ~ 1.4, 提 示 差 异 没 有 临 床 意 义 对 于 仅 PCV13 所 含 血 清 型, PCV13 组 的 OPA 几 何 平 均 滴 度 显 著 高 于 PCV7 组 两 组 间 的 局 部 以 及 全 身 反 应 相 似 结 论 PCV13 具 有 很 好 的 耐 受 性, 并 且 具 有 免 疫 原 性, 大 部 分 儿 童 对 关 键 词 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 病 (invasive pneumococcal disease); 肺 炎 球 菌 疫 苗 (pneumococcal vaccine); 13 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV13); 7 价 肺 炎 球 菌 结 合 疫 苗 (PCV7); Prevenar; Prevnar 缩 略 语 OM = otitis media PCV7 = 7-valent pneumococcal conjugate vaccine IPD = invasive pneumococcal disease IgG = immunoglobulin G ELISA = enzyme-linked immunosorbent assay OPA = opsonophagocytic assay PCV13 = 13-valent pneumococcal conjugate vaccine Hib = Haemophilus influenzae type b AE = adverse event GMR = geometric mean ratio GMC = geometric mean concentration CI = confidence interval GMT = geometric mean titer 84 BRYANT et al
13 种 血 清 型 中 每 一 型 的 抗 多 糖 抗 体 浓 度 均 可 达 到 0.35 μg /ml, OPA 反 应 结 果 与 之 相 似 Address correspondence to Kristina A. Bryant, MD, University of Louisville, 571 S Floyd St, Suite 321, Louisville, KY 40292. E-mail: k0brya01@louisville.edu 肺 炎 球 菌 曾 经 是 引 起 儿 童 急 性 中 耳 炎 (OM) 和 侵 袭 性 细 菌 性 疾 病 ( 包 括 菌 血 症 脑 膜 炎 [1~3] 和 肺 炎 ) 最 常 见 的 病 原 菌 随 着 PCV7 进 入 儿 童 常 规 免 疫 接 种 计 划 表, 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 疾 病 (IPD) 在 [4, 5] [6] 美 国 儿 童 中 的 发 病 率 有 了 显 著 下 降 加 拿 大 [7, 8] [9] [10, 11] [12, 13] 澳 大 利 亚 英 国 挪 威 西 班 牙 [14] [15] 德 国 和 法 国 在 常 规 接 种 PCV7 后 都 出 现 了 类 似 的 下 降 PCV7 的 另 一 个 积 极 影 响 是 可 以 降 低 与 接 种 过 该 疫 苗 的 儿 童 一 起 生 活 的 家 庭 成 员 的 疫 苗 血 清 型 肺 炎 球 菌 携 带 率, 并 使 未 接 种 人 群 中 疫 苗 血 清 型 所 致 的 [16, 17] IPD 比 率 下 降 尽 管 如 此, 肺 炎 球 菌 仍 然 是 全 球 范 围 内 引 起 儿 童 发 病 和 死 亡 的 主 要 原 因, 尤 其 在 非 疫 苗 血 清 型 ( 如 1 3 5 6A 和 19A) 较 为 常 见 的 国 家 中 应 用 PCV7 之 前 及 之 后 收 集 的 数 据 显 示 : 从 5 岁 以 下 IPD 患 儿 中 分 离 到 的 病 原 菌 中,PCV7 血 清 型 在 北 美 洲 欧 洲 和 拉 丁 美 洲 的 IPD 分 离 出 的 致 病 菌 覆 盖 率 分 别 约 80% 68% [18] 和 65% [19] 在 亚 洲 国 家 中, PCV7 的 覆 盖 率 差 异 较 大, 孟 加 拉 国 41.2% [20] 中 国 81% [21] 日 本 76.2% [22] 泰 国 62% [23] 最 近 的 研 究 结 果 显 示, 美 国 由 非 疫 苗 血 清 型 ( 包 括 3 6A 7F 15 19A 22F 33F 以 及 35) 导 致 的 IPD 及 其 他 肺 炎 球 [24~29] 菌 所 致 的 疾 病 有 所 增 加 尤 其 是 血 清 型 19A 引 起 的 IPD 病 例 增 加 >200%, 且 耐 药 菌 株 在 分 离 出 的 [30] 菌 株 中 所 占 比 例 很 大 自 引 入 PCV7 后, 由 血 清 型 19A 及 其 他 非 疫 苗 血 清 型 引 起 的 OM 病 例 数 的 增 加 [31] 也 引 起 了 关 注 临 床 经 验 显 示, PCV7 中 存 在 的 血 清 型 19F 并 不 能 保 护 由 19A 引 起 的 IPD 因 此, [32] 应 优 先 考 虑 将 19A 纳 入 PCV 血 清 型 中 在 新 型 PCV 临 床 试 验 中, 安 慰 剂 对 照 组 在 预 防 IPD 方 面 既 无 实 用 性 也 不 符 合 伦 理 学 要 求 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 推 荐 新 的 肺 炎 球 菌 疫 苗 成 分 的 免 疫 原 性 应 通 过 对 比 血 清 特 异 性 IgG 进 行 评 估 ELISA 经 过 了 标 准 化, 还 提 出 了 与 IPD 保 护 力 有 关 的 IgG 水 [33] 平 WHO 的 一 个 工 作 组 对 婴 幼 儿 进 行 一 系 列 免 疫 接 种 的 建 议 认 为 至 少 应 达 到 0.35 μg /ml 的 参 照 水 平, 并 将 其 作 为 对 新 型 PCV 疫 苗 抗 IPD 的 潜 在 效 用 [33] 的 一 个 全 球 范 围 参 考 值 基 础 进 行 评 估 调 理 吞 噬 试 验 (OPA) 是 一 种 测 量 补 体 介 导 杀 菌 的 方 法, 或 许 可 以 为 抗 体 对 特 定 肺 炎 球 菌 血 清 型 起 保 护 性 作 用 提 供 [33, 34] 进 一 步 的 证 据 目 的 我 们 的 主 要 目 的 是 对 健 康 儿 童 注 射 3 剂 ( 分 别 于 2 月 龄 4 月 龄 和 6 月 龄 )PCV13( 血 清 型 1 3 4 5 6A 6B 7F 9V 14 18C 19A 19F 和 23F) 以 及 PCV7 的 安 全 性 和 耐 受 性 进 行 比 较 另 一 个 目 的 是 评 价 儿 童 注 射 第 3 剂 PCV13 后, 对 PCV7 血 清 型 的 免 疫 反 应 材 料 和 方 法 参 与 研 究 的 18 所 研 究 单 位 / 研 究 基 地 均 得 到 了 学 术 审 查 委 员 会 的 批 准 进 行 免 疫 接 种 前, 每 一 名 受 试 者 的 父 母 或 监 护 人 均 签 署 了 书 面 知 情 同 意 书 受 试 者 参 加 了 2 个 阶 段 的 研 究 一 开 始 招 募 约 48 名 受 试 者 参 加 美 国 约 8 个 研 究 基 地 的 研 究, 并 完 成 婴 幼 儿 系 列 免 疫 接 种 ; 分 析 其 安 全 性 和 免 疫 原 性 之 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 85
后, 有 192 名 受 试 者 加 入 美 国 约 18 个 研 究 基 地, 开 展 始 于 2004 年 9 月 的 第 2 阶 段 研 究 婴 儿 系 列 免 疫 接 种 完 成 于 2006 年 4 月 胎 龄 36 wk 的 健 康 婴 儿 为 合 格 者, 被 纳 入 本 研 究 输 注 过 血 制 品 或 出 生 后 接 种 过 1 剂 乙 肝 疫 苗 以 外 血 源 性 疫 苗 的 儿 童 被 剔 除 出 研 究 按 照 1 : 1 的 比 例 对 受 试 者 进 行 随 机 分 组, 在 2 4 和 6 月 龄 时 分 别 接 种 PCV13 或 PCV7, 采 用 顺 列 组 随 机 方 案, 每 一 个 单 位 有 单 独 的 顺 列 组, 组 的 大 小 分 别 为 2( 阶 段 1) 或 4( 阶 段 2) 可 通 过 互 联 网 或 电 话 实 施 该 方 案 PCV7 (Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA) 在 美 国 作 为 免 疫 制 品 已 获 得 许 可 证 处 于 研 究 阶 段 的 PCV13 包 含 了 PCV7 源 自 肺 炎 球 菌 血 清 型 4 表 1 研 究 对 象 的 人 口 统 计 学 特 征 类 别 PCV13 (n = 121) PCV7 (n = 126) 总 数 (n = 247) 性 别 / n (%) 女 性 58 (47.9) 59 (46.8) 117 (47.4) 男 性 63 (52.1) 67 (53.2) 130 (52.6) 种 族 / n (%) 白 种 人 69 (57.0) 76 (60.3) 145 (58.7) 黑 种 人 34 (28.1) 33 (26.2) 67 (27.1) 西 班 牙 裔 11 (9.1) 6 (4.8) 17 (6.9) 亚 洲 裔 1 (0.8) 0 (0.0) 1 (0.4) 其 他 6 (5.0) 11 (8.7) 17 (6.9) 首 次 接 种 时 的 年 龄 /wk 均 数 (s) 9.2 (1.4) 9.1 (1.2) 9.2 (1.3) 中 位 数 9.0 9.1 9.1 范 围 6.1~13.8 6.0~12.1 6.0~13.8 第 2 次 接 种 时 的 年 龄 /wk 均 数 (s) 18.0 (1.5) 17.9 (1.4) 17.9 (1.5) 中 位 数 17.9 17.8 17.8 范 围 13.4~23.9 14.7~22.1 13.4~23.9 第 3 次 接 种 时 的 年 龄 /wk 均 数 (s) 26.9 (1.8) 26.7 (1.8) 26.8 (1.8) 中 位 数 26.8 26.5 26.6 范 围 22.1~32.0 21.8~32.0 21.8~32.0 每 组 中 均 有 1 名 儿 童 因 AE 而 退 出 6B 9V 14 18C 19F 和 23F 以 及 血 清 型 1 3 5 6A 7F 和 19A 的 糖 类 PCV7 的 每 一 个 多 糖 都 共 价 结 合 于 一 个 共 同 的 转 载 蛋 白 CRM 197, 后 者 为 一 个 无 毒 的 白 喉 毒 素 变 异 体 每 一 剂 0.5 ml PCV13 包 括 5.0 mmol / L 糖 皮 质 激 素 缓 冲 液, 其 中 含 有 以 磷 酸 铝 形 式 存 在 的 0.125 mg 铝 ; 除 了 血 清 型 6B 为 4.4 μg 以 外, 每 一 种 血 清 型 多 糖 为 2.2 μg 将 PCV13 和 PCV7 注 入 完 全 相 同 的 预 先 准 备 的 注 射 器 内 儿 童 同 时 接 种 相 应 年 龄 的 白 喉 破 伤 风 百 日 咳 乙 肝 和 脊 髓 灰 质 炎 疫 苗 [Pediarix (GlaxoSmithKline, Rixensart, Belgium)] 以 及 b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 (Hib) 疫 苗 [ActHIB (Sanofi Pasteur, Lyon, France)] 免 疫 原 性 分 别 于 注 射 第 1 剂 前 以 及 注 射 第 3 剂 后 1mo 采 集 5.0 ml 静 脉 血 标 本 分 离 血 清, 保 存 温 度 为 -20 ~ -70, 至 进 行 血 清 学 检 验 采 用 标 准 化 ELISA 方 法 检 测 13 种 肺 炎 球 菌 血 清 型 的 血 清 IgG 浓 度 应 用 肺 炎 球 菌 C 多 糖 和 非 疫 苗 血 清 型 22F 的 肺 炎 球 菌 多 糖 预 吸 收 血 清 进 行 检 测, 以 增 强 该 实 验 各 血 清 型 抗 体 [35, 36] [34, 37] 的 特 异 性 对 Romero Steiner 等 提 出 的 方 法 进 行 修 改, 对 随 机 选 取 的 儿 童 亚 群 进 行 OPA 试 验 简 而 言 之, 热 灭 活 血 清 被 连 续 接 种 于 活 的 肺 炎 球 菌 幼 兔 补 体 以 及 分 化 的 HL60 细 胞 与 无 人 类 血 清 的 对 照 孔 相 比, 引 起 集 落 形 成 单 位 减 少 50% 的 血 清 最 高 稀 释 倍 数 的 倒 数, 即 为 OPA 滴 度 接 种 第 3 剂 后, 从 每 一 组 中 随 机 选 出 约 80 名 受 试 者, 以 评 估 同 时 接 种 的 疫 苗 抗 原 的 抗 体 浓 度 采 用 标 准 ELISA 法 用 于 检 测 白 喉 破 伤 风 Hib 百 日 咳 毒 素 百 日 咳 丝 状 血 凝 素 以 及 百 日 咳 杆 菌 黏 附 素 的 抗 体 水 平 使 用 经 食 品 药 品 监 督 管 理 局 批 准 的 体 外 诊 断 试 剂 盒 检 测 乙 肝 表 面 抗 原 的 血 清 抗 体 水 平 通 过 中 和 试 验 分 析 获 得 脊 髓 灰 质 炎 病 毒 抗 体 滴 度 公 认 的 用 于 定 义 免 疫 反 应 的 保 护 性 抗 体 水 平 如 下 : 白 喉 抗 毒 素 0.1 IU / ml; 破 伤 风 抗 毒 素 0.1 IU / ml; Hib 核 聚 糖 - 核 糖 醇 磷 酸 (PRP) 抗 体 分 别 86 BRYANT et al
表 2 婴 儿 接 种 肺 炎 球 菌 疫 苗 后, 采 用 ELISA 法 检 测 IgG 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml 的 儿 童 与 治 疗 比 较 : 可 评 估 的 婴 儿 免 疫 原 性 人 群, 随 机 治 疗 组 PCV13 PCV7 治 疗 比 较 n a / N b / % 95% CI c n a / N b / % 95% CI c 差 值 /% d 95% CI e 共 有 的 PCV7 血 清 型 4 91 / 94 (96.8) 90.96~99.34 106 / 107 (99.1) 94.90~99.98-2.26-8.08~2.33 6B 83 / 94 (88.3) 80.03~94.01 95 / 107 (88.8) 81.23~94.07-0.49-9.93~8.65 9V 91 / 94 (96.8) 90.96~99.34 107 / 108 (99.1) 94.95~99.98-2.27-8.07~2.26 14 92 / 94 (97.9) 92.52~99.74 104 / 107 (97.2) 92.02~99.42 0.68-4.96~6.16 18C 91 / 94 (96.8) 90.96~99.34 105 / 106 (99.1) 94.86~99.98-2.25-8.18~2.36 19F 92 / 94 (97.9) 92.52~99.74 103 / 106 (97.2) 91.95~99.41 0.70-4.84~6.32 23F 89 / 94 (94.7) 88.02~98.25 103 / 108 (95.4) 89.53~98.48-0.69-7.75~5.86 其 他 非 PCV7 血 清 型 1 92 / 94 (97.9) 92.52~99.74 27 / 108 (25.0) 17.17~34.25 72.87 63.32~81.07 3 93 / 94 (98.9) 94.21~99.97 15 / 107 (14.0) 8.06~22.07 84.92 76.73~91.05 5 93 / 93 (100.0) 96.11~100.0 45 / 107 (42.1) 32.58~51.99 57.94 48.01~67.42 6A 90 / 93 (96.8) 90.86~99.33 36 / 106 (34.0) 25.04~43.80 62.81 52.33~72.20 7F 93 / 94 (98.9) 94.21~99.97 7 / 105 (6.7) 2.72~13.25 92.27 85.26~96.54 19A 94 / 94 (100.0) 96.15~100.0 101 / 107 (94.4) 88.19~97.91 5.61 1.23~11.86 a 指 定 血 清 型 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml 的 受 试 者 人 数 ; b 产 生 指 定 血 清 型 婴 儿 后,IgG 抗 体 的 受 试 者 人 数 ; c 基 于 受 试 对 象 观 察 比 例 的 精 确 双 侧 CI; d 比 例 的 差 值 ; e 比 例 差 值 的 精 确 双 侧 CI,PCV13 PCV7, 以 百 分 比 表 示 0.15 μg /ml 和 1.0 μg /ml; 脊 髓 灰 质 炎 病 毒 1 2 3 型 中 和 抗 体 1 : 8; 乙 肝 表 面 抗 原 的 影 响 在 整 个 试 验 阶 段 密 切 监 测 需 药 物 干 预 的 不 良 事 件 (AE) 10 miu /ml 对 于 百 日 咳 抗 原,PCV13 组 的 抗 体 反 应 水 平 定 义 为 在 95% 以 上 接 受 PCV7 的 受 试 者 中, 每 毫 升 的 ELISA 法 百 日 咳 抗 体 单 位 值 统 计 学 方 法 如 果 AE 发 生 率 14%, 那 么 在 特 定 组 内 由 21 名 受 试 者 组 成 的 亚 群 至 少 有 95% 的 机 会 可 以 监 测 到 1 安 全 性 观 察 每 一 名 受 试 者 接 种 疫 苗 后 30 min 内 的 即 刻 不 良 反 应 全 身 症 状 包 括 发 热 易 激 惹 食 欲 减 退 睡 眠 增 多 或 减 少 以 及 注 射 局 部 的 反 应, 例 如 触 痛 红 斑 以 及 肿 胀 / 硬 结 等, 由 父 母 或 监 护 者 记 录 在 日 记 卡 片 上, 至 少 记 录 5d 每 日 或 受 试 者 自 觉 发 热 时, 则 测 量 肛 温, 并 且 记 录 每 日 最 高 体 温 每 日 测 量 并 记 录 潮 红 和 肿 胀, 按 测 径 器 单 位 (1 ~ 14) 进 行 记 录, 每 一 个 测 径 器 单 位 等 于 0.5 cm, 分 为 轻 (0.5 ~ 2cm) 中 (2.5 ~ 7cm) 和 重 度 (> 7 cm) 触 痛 记 录 为 有 触 痛 或 无 触 痛, 或 对 肢 体 活 动 次 AE 每 一 组 的 联 合 样 本 量 ( 阶 段 1 加 上 阶 段 2) 为 100 名 的 亚 群, 至 少 有 80% 的 效 能 发 现 各 组 AE 发 生 率 的 较 大 差 异 (13.2% ~ 20.3%) 尽 管 这 样 的 样 本 量 并 不 是 为 了 明 确 优 劣, 但 是 如 果 将 差 异 标 准 定 为 -0.10, 且 各 组 间 比 例 没 有 差 异, 加 之 双 向 Ⅰ 型 误 差 定 为 0.05 的 话, 那 么 至 少 有 84% 的 效 能 可 以 确 定 7 种 血 清 型 中 有 5 型 (4 9V 14 18C 和 19F) 在 IgG 抗 体 水 平 0.35 μg /ml 的 测 定 值 水 平 上, PCV13 并 不 比 PVC7 差 关 于 几 何 平 均 比 值 (GMR), 假 设 各 组 间 没 有 差 异, 并 且 使 用 一 个 双 倍 标 准, 则 有 >90% 的 效 能 可 以 证 明 PCV13 的 各 血 清 型 都 不 比 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 87
表 3 所 有 可 获 得 婴 儿 免 疫 原 性 人 群 的 婴 儿 系 列 肺 炎 球 菌 抗 体 GMC (μg /ml) 以 及 能 够 评 估 的 婴 儿 免 疫 原 性 人 群 的 GMFR : 随 机 治 疗 组 PCV13 PCV7 成 倍 增 加 血 清 型 接 种 前 接 种 后 接 种 前 接 种 后 成 倍 增 加 PCV13 : PCV7 GMFR d GMFR d n a GMC b 95% CI c n a GMC b 95% CI c n a GMC b 95% CI c n a GMC b 95% CI c e 比 95% CI f 4 108 0.03 0.02~0.04 102 1.77 1.51~2.07 52.83 117 0.02 0.02~0.03 113 2.45 2.06~2.90 107.43 0.72 0.57~0.91 6B 107 0.25 0.19~0.33 102 2.73 2.04~3.66 9.41 117 0.20 0.15~0.26 113 2.95 2.18~3.98 15.02 0.93 0.61~1.41 9V 107 0.15 0.12~0.19 102 1.47 1.26~1.71 8.54 117 0.12 0.10~0.14 114 1.82 1.59~2.09 15.39 0.81 0.66~0.99 14 108 0.30 0.23~0.40 102 4.26 3.49~5.21 13.61 117 0.25 0.19~0.33 113 5.32 4.27~6.61 21.59 0.80 0.60~1.08 18C 106 0.09 0.07~0.12 102 1.46 1.25~1.72 15.81 117 0.11 0.09~0.14 112 2.38 2.02~2.81 23.79 0.60 0.49~0.77 19F 108 0.20 0.16~0.26 102 2.12 1.81~2.49 10.76 117 0.19 0.15~0.24 111 2.59 2.18~3.07 14.63 0.82 0.65~1.04 23F 108 0.14 0.11~0.18 102 1.32 1.11~1.58 10.78 117 0.13 0.11~0.17 114 1.86 1.55~2.23 13.23 0.71 0.55~0.92 1 108 0.06 0.05~0.08 102 2.51 2.11~2.98 41.13 116 0.06 0.05~0.07 114 0.07 0.05~0.10 1.08 35.86 24.95~51.55 3 108 0.11 0.09~0.13 102 1.33 1.16~1.54 12.54 117 0.11 0.10~0.14 113 0.09 0.07~0.12 0.83 14.66 11.07~19.41 5 108 0.20 0.17~0.25 101 2.37 2.05~2.74 10.81 117 0.19 0.15~0.23 113 0.28 0.23~0.35 1.58 8.34 6.47~10.76 6A 108 0.42 0.34~0.52 101 2.29 1.86~2.82 5.41 117 0.37 0.31~0.44 112 0.27 0.22~0.33 0.71 8.59 6.38~11.58 7F 108 0.16 0.13~0.19 102 1.81 1.60~2.05 10.68 117 0.14 0.11~0.17 111 0.07 0.06~0.09 0.50 25.63 0.26~32.43 19A 108 0.58 0.46~0.72 102 1.84 1.57~2.16 3.30 117 0.57 0.45~0.70 113 1.17 1.00~1.38 2.05 1.57 1.25~1.96 a 有 指 定 血 清 型 确 切 抗 体 浓 度 的 受 试 者 人 数 ; b 通 过 采 集 到 指 定 血 样 的 所 有 能 得 到 数 据 的 受 试 者 而 计 算 得 到 的 GMC; c 浓 度 对 数 均 数 分 布 经 Student s t 检 验 的 CI, 再 进 行 反 对 数 后 得 到 的 CI; d 通 过 计 算 采 集 到 第 1 剂 前 和 第 3 剂 后 血 样 的 受 试 者 数 据, 而 获 得 的 GMFR; e GMC 比 值 :PCV13 : PCV7; f 比 值 对 数 的 平 均 差 值 经 Student s t 检 验 得 出 的 CI, 再 进 行 反 对 数 后, 即 为 比 值 的 CI (PCV13 : PCV7) 88 BRYANT et al
表 4 后 婴 儿 系 列 肺 炎 球 菌 血 清 型 特 异 OPA GMT 与 治 疗 比 较 : 所 有 可 获 得 的 婴 儿 免 疫 原 性 人 群, 随 机 治 疗 组 血 清 型 PCV13 PCV7 n a GMC b 95% CI c n a GMC b 95% CI c 比 值 95% CI e 常 见 PCV7 血 清 型 4 32 430.5 271.2~683.4 35 624.1 440.2~885.0 0.7 0.4~1.2 6B 28 689.1 318.4~1 491.5 31 626.1 328.9~1 192.0 1.1 0.4~2.9 9V 28 2 375.9 1 264.4~4 464.6 29 1691.6 976.1~2 931.6 1.4 0.6~3.2 14 28 1 809.6 1 072.9~3 051.9 32 1722.2 1189.4~2 493.5 1.1 0.6~1.9 18C 28 639.8 370.0~1 106.3 32 664.0 428.2~1 029.6 1.0 0.5~1.9 19F 26 51.7 28.6~93.4 27 38.3 20.6~71.2 1.4 0.6~3.1 23F 28 565.3 282.7~1 130.3 28 974.5 621.1~1 529.2 0.6 0.3~1.3 其 他 非 PCV7 血 清 型 1 32 45.3 26.7~76.7 34 4.6 3.6~5.9 9.8 5.6~17.2 3 27 10.9 7.8~15.2 31 4.1 3.9~4.3 2.7 2.0~3.6 5 32 250.5 164.8~380.7 35 5.3 3.6~7.8 47.5 27.0~83.3 6A 27 855.6 485.3~1 508.4 31 28.6 12.9~63.6 29.9 11.2~80.1 7F 23 2 110.7 1 375.1~3 239.7 26 8.7 4.4~16.9 243.6 109.7~540.7 19A 23 42.0 20.1~87.8 26 5.2 3.8~7.1 8.0 3.8~16.9 a 有 特 定 血 清 型 确 切 抗 体 滴 度 的 受 试 者 人 数 ; b 对 采 集 到 特 殊 血 样 的 所 有 受 试 者 进 行 计 算 得 到 的 GMT; c 滴 度 对 数 均 数 分 布 经 Student s t 检 验 得 出 的 CI, 再 进 行 反 对 数 后 得 到 的 CI; d GMT 比 值 :PCV13 : PCV7; e 比 值 对 数 的 平 均 差 值 的 Student s t 检 验 的 CI, 再 进 行 反 对 数 后, 即 为 比 值 的 CI (PCV13 : PCV7) PVC7 差 ; 在 7 种 共 有 血 清 型 上, 有 >85% 的 效 能 可 以 证 明 PC13 并 不 差 于 PCV7 接 种 了 试 验 所 需 的 所 有 疫 苗 且 不 接 种 禁 止 接 种 的 疫 苗 并 采 集 到 第 3 次 疫 苗 接 种 后 21 和 42 d 的 血 液 标 本 的 受 试 者, 被 纳 入 对 免 疫 原 性 的 分 析 所 有 接 种 过 1 剂 疫 苗 的 受 试 者 均 被 纳 入 对 安 全 性 的 分 析 PCV7 和 PCV13 的 免 疫 原 性 数 据 的 报 告 形 式 为 各 血 清 型 的 抗 多 糖 抗 体 几 何 平 均 IgG 抗 体 浓 度 (GMC) 的 双 侧 95% 可 信 区 间 (CI) 比 较 组 间 接 种 3 剂 研 究 所 用 疫 苗 后, 肺 炎 球 菌 多 糖 IgG 抗 体 浓 度 0.35 μg / ml 儿 童 的 比 例 通 过 对 数 转 换 值 和 反 对 数 法 计 算 两 者 比 值 (PCV13 : PCV7) 的 双 侧 95% CI, 据 此 比 较 治 疗 组 之 间 的 差 异 对 于 PCV7 中 的 7 种 血 清 型, 如 果 降 低 GMR CI 至 >0.5 ( 双 倍 标 准 ), 并 不 能 发 现 明 显 差 异 对 于 PCV13 中 的 另 6 种 血 清 型 而 言, GMR CI 降 至 >1.0 则 可 发 现 统 计 学 上 的 优 势 我 们 没 有 进 行 亚 群 分 析 如 OPA 定 义 的 那 样, 几 何 平 均 滴 度 (GMT) 双 侧 95% CI 可 用 于 表 示 功 能 性 抗 体 活 性 对 每 组 的 各 血 清 型 随 机 亚 组 进 行 OPA GMT 比 值 的 比 较 不 同 于 用 于 评 价 抗 多 糖 抗 体 的 标 准 化 ELISA, 对 OPA 并 未 进 行 标 准 化, 因 而 尚 无 公 认 的 标 准 因 此, 对 各 血 清 型 之 间 的 滴 度 不 能 进 行 横 向 比 较, 但 是 对 于 指 定 的 血 清 型, 可 以 比 较 各 治 疗 组 之 间 的 滴 度 各 治 疗 组 对 于 同 时 接 种 的 各 种 疫 苗 抗 原 ( 包 括 Hib 白 喉 破 伤 风 百 日 咳 乙 肝 和 脊 髓 灰 质 炎 ) 达 到 指 定 抗 体 水 平 的 受 试 者 比 例 进 行 随 机 分 组 比 较 计 算 每 一 剂 之 后 各 治 疗 组 局 部 和 全 身 反 应 的 发 生 率 应 用 双 侧 Fisher 精 确 检 验 比 较 各 治 疗 组 的 AE 发 生 率 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 89
结 果 受 试 者 特 征 这 些 儿 童 (n =249) 被 随 机 分 为 接 种 PCV13 (n = 122) 或 PCV7 (n =127) 两 组 之 间 的 人 口 统 计 学 特 征 相 似 ( 表 1) 所 有 受 试 者 中 52.6% 为 男 性, 58.7% 为 白 种 人 接 种 第 1 剂 实 验 疫 苗 时 的 平 均 年 龄 为 9.2 周 龄 (6.0 ~ 13.8 周 龄 ), 且 91.6% 的 受 试 者 (228 / 249) 完 成 了 主 要 疫 苗 的 接 种 免 疫 原 性 共 有 249 名 受 试 者 被 纳 入 本 次 研 究, 其 中 28 名 (PCV13) 和 19 名 (PCV7) 受 试 者 被 剔 除 出 免 疫 原 性 分 析 人 群 (n = 202) 被 剔 除 的 最 常 见 原 因 是 婴 儿 未 完 成 3 剂 PCV 的 接 种 而 提 前 退 出 试 验 (PCV13 组 有 12 人, PCV7 组 有 9 人 ) 以 及 儿 童 未 按 要 求 同 时 接 种 所 有 其 他 疫 苗 (PCV13 组 有 12 人, PCV7 组 有 9 人 ) 另 有 5 名 受 试 者 至 少 缺 少 一 项 有 效 而 确 切 的 血 清 学 检 测 结 果 (PCV13 组 有 4 人, PCV7 组 有 1 人 ) 各 血 清 型 肺 炎 球 菌 抗 多 糖 IgG 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml( 表 2), 且 抗 体 浓 度 在 接 种 疫 苗 前 与 接 种 第 3 剂 后 1mo 相 比, 成 倍 增 长 ( 表 3), 且 这 样 的 受 试 者 达 到 一 定 比 例, 则 表 明 该 肺 炎 球 菌 血 清 型 具 有 免 疫 原 性 对 于 PCV13 和 PCV7 共 有 的 7 种 常 见 血 清 型 而 言, 两 组 中 88.3% ~ 99.1% 的 儿 童 在 接 种 第 3 剂 后 1mo, 其 抗 体 浓 度 0.35 μg /ml, 且 各 治 疗 组 之 间 无 显 著 差 异 对 于 仅 包 含 于 PCV13 中 的 6 种 血 清 型, 在 接 种 PCV13 的 儿 童 中 有 96.8% ~ 100% 在 接 种 第 3 剂 之 后 1mo, 其 肺 炎 球 菌 抗 多 糖 抗 体 IgG 浓 度 达 到 相 似 水 平 PCV7 可 诱 发 对 血 清 型 5 6A 和 19A 具 有 明 显 交 叉 反 应 的 结 合 抗 体 然 而, 仅 对 血 清 型 6A 存 在 功 能 性 抗 细 菌 OPA 活 性 PCV7 诱 发 的 表 5 第 3 剂 后 的 浓 度 和 同 时 接 种 的 疫 苗, 以 及 治 疗 比 较 的 受 试 者 人 数 (%): 所 有 能 够 得 到 的 婴 儿 免 疫 原 性 人 群, 随 机 对 照 组 同 时 接 种 疫 苗 保 护 性 浓 度 PCV13 PCV7 n a / N b (%) 95% CI c n a / N b (%) 95% CI c 差 值 /% d 95% CI e Hib ( 抗 -PRP) 0.15 μg / ml 75 / 84 (89.3) 80.63~94.98 75 / 87 (86.2) 77.15~92.66 3.08-7.22~13.73 1.0 μg / ml 59 / 84 (70.2) 59.27~79.73 55 / 87 (63.2) 52.20~73.31 7.02-7.28~21.14 白 喉 0.01 IU / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~100.0 48 / 48 (100.0) 92.60~100.0 0.00-9.38~7.73 0.1 IU / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~100.0 48 / 48 (100.0) 92.60~100.0 0.00-9.38~7.73 破 伤 风 0.01 IU / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~100.0 48 / 48 (100.0) 92.60~100.0 0.00-9.38~7.73 0.1 IU / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~100.0 48 / 48 (100.0) 92.60~100.0 0.00-9.38~7.73 脊 髓 灰 质 炎 1 型 1 : 8 61 / 61 (100.0) 94.13~100.0 64 / 64 (100.0) 94.40~100.0 0.00-5.97~5.68 脊 髓 灰 质 炎 2 型 1 : 8 60 / 61 (98.4) 91.20~99.96 64 / 64 (100.0) 94.40~100.0-1.64-8.80~4.24 脊 髓 灰 质 炎 3 型 1 : 8 60 / 61 (98.4) 91.20~99.96 63 / 63 (100.0) 94.31~100.0-1.64-8.80~4.21 B 型 肝 炎 10 miu / ml 38 / 38 (100.0) 90.75~100.0 48 / 48 (100.0) 92.60~100.0 0.00-9.38~7.73 f 百 日 咳 FHA 82 EU / ml 61 / 65 (93.9) 84.99~98.30 65 / 68 (95.6) 87.64~99.08-1.74-11.00~6.99 P T 43 EU / ml 58 / 65 (89.2) 79.06~95.56 65 / 68 (95.6) 87.64~99.08-6.36-17.03~3.16 百 日 咳 杆 菌 黏 附 18 EU / ml 63 / 65 (96.9) 89.32~99.63 65 / 68 (95.6) 87.64~99.08 1.33-6.79~9.68 素 (r69k) PRP 指 核 聚 糖 - 核 糖 醇 磷 酸 ;FHA 指 丝 状 血 凝 素 ;PT 指 百 日 咳 类 毒 素 ;EU 指 内 毒 素 单 位 a 测 定 结 果 为 大 于 或 等 于 特 异 保 护 性 浓 度 的 受 试 者 人 数 ; b 有 指 定 血 清 型 婴 儿 后 系 列 测 定 结 果 的 受 试 者 人 数 ; c 以 检 测 到 的 受 试 者 百 分 比 为 基 础 的 精 确 双 侧 CI; d 比 例 差 异 ; e 百 分 比 差 值 的 精 确 双 侧 CI,PCV13 : PCV7, 以 百 分 比 表 示 ; f 对 照 水 平 是 PCV7 组 中 95% 受 试 者 达 到 的 水 平 90 BRYANT et al
表 6 PCV13 和 PCV7 接 种 后 15 d 内 出 现 注 射 部 位 局 部 反 应 的 受 试 者 人 数 局 部 反 应 第 1 剂 /% (n a / N b ) 第 2 剂 /% (n a / N b ) 第 3 剂 /% (n a / N b ) PCV13 PCV7 PCV13 PCV7 PCV13 PCV7 触 痛 任 何 触 痛 34.5 (41 / 119) 43.5 (54 / 124) 28.2 (31 / 110) 36.4 (43 / 118) 24.3 (26 / 107) 25.6 (30 / 117) c 显 著 8.4 (10 / 119) 5.6 (7 / 124) 1.8 (2 / 110) 8.5 d (10 / 118) 4.7 (5 / 107) 6.0 (7 / 117) e 硬 结 任 何 21.8 (26 / 119) 19.4 (24 / 124) 16.4 (18 / 110) 19.5 (23 / 118) 16.8 (18 / 107) 18.8 (22 / 117) 轻 微 20.2 (24 / 119) 17.9 (22 / 123) 16.4 (18 / 110) 17.1 (20 / 117) 16.8 (18 / 107) 17.2 (20 / 116) 中 度 3.4 (4 / 119) 2.4 (3 / 123) 3.6 (4 / 110) 3.4 (4 / 117) 0.0 (0 / 107) 4.3 (5 / 116) 重 度 0.0 (0 / 119) 0.0 (0 / 123) 0.0 (0 / 110) 0.0 (0 / 117) 0.0 (0 / 107) 0.0 (0 / 116) 红 斑 任 何 21.0 (25 / 119) 19.4 (24 / 124) 16.2 (18 / 111) 17.8 (21 / 118) 17.8 (19 / 107) 19.7 (23 / 117) 轻 微 20.2 (24 / 119) 19.4 (24 / 124) 13.6 (15 / 110) 17.1 (20 / 117) 16.0 (17 / 106) 18.1 (21 / 116) 中 度 2.5 (3 / 119) 0.0 (0 / 124) 2.8 (3 / 108) 0.0 (0 / 117) 0.9 (1 / 106) 2.6 (3 / 116) 重 度 0.0 (0 / 119) 0.0 (0 / 124) 0.0 (0 / 108) 0.0 (0 / 117) 0.0 (0 / 106) 0.0 (0 / 116) 任 何 注 射 部 位 反 应 f 49.6 (59 / 119) 50.8 (63 / 124) 41.4 (46 / 111) 44.1 (52 / 118) 38.3 (41 / 107) 35.9 (42 / 117) a 出 现 该 特 定 特 征 的 受 试 者 人 数 ; b 已 知 值 的 受 试 者 人 数 ; c 存 在 并 影 响 肢 体 活 动 ; d P < 0.05 ( 双 侧 Fisher 精 确 检 验 ), 所 有 其 他 值 的 P 值 均 无 统 计 学 意 义 ; e 轻 微 为 0.5~2 cm, 中 度 为 2.5~7 cm, 重 度 为 > 7 cm; f 任 何 触 痛 任 何 硬 结 或 任 何 红 斑 血 清 型 5 和 19A 的 抗 多 糖 结 合 抗 体 不 具 备 功 能 性 ( 表 4) GMC 是 通 过 计 算 能 够 得 到 的 受 试 者 特 异 血 标 本 数 据 获 得 的 ; 几 何 平 均 增 长 倍 数 (GMFR) 是 通 过 计 算 有 评 估 价 值 的 受 试 者 ( 既 有 接 种 疫 苗 前 的 数 据, 也 有 接 种 第 3 剂 后 的 数 据 ) 而 得 到 的, 结 果 显 示 PCV7 组 的 7 种 血 清 型 的 GMC 和 GMFR 在 接 种 疫 苗 前 与 接 种 3 剂 之 后, 有 显 著 的 成 倍 增 加 ( 表 3) 在 PCV13 组 中 也 可 以 观 察 到 这 7 种 血 清 型 的 显 著 增 加 PCV13 接 种 者 的 这 7 种 共 有 血 清 型 GMC 略 低 于 PCV7 组, 其 比 值 范 围 为 0.62 ( 血 清 型 18C) ~ 0.96 ( 血 清 型 6B) 接 受 PCV13 接 种 的 组 中, 另 6 种 血 清 型 抗 多 糖 抗 体 浓 度 都 有 显 著 增 加 相 反,PCV7 组 中 仅 血 清 型 19A 有 较 显 著 的 增 加, 而 其 代 表 无 功 能 性 的 结 合 抗 体 ( 见 前 文 ) 各 血 清 型 的 OPA GMT 见 表 4 各 治 疗 组 之 间 7 种 共 有 血 清 型 的 OPA GMT 具 有 可 比 性, 其 比 值 为 0.6 ~ 1.4 对 于 另 6 种 血 清 型 而 言, PCV7 能 引 出 与 血 清 型 6A 产 生 交 叉 反 应 的 功 能 活 性 PCV7 尽 管 存 在 血 清 型 5 和 19A 多 糖 结 合 抗 体, 但 是 并 不 能 引 出 有 功 能 的 活 性 ( 见 前 文 ) 相 反,PCV13 能 够 引 出 对 疫 苗 中 所 有 13 种 血 清 型 产 生 强 烈 的 OPA 抗 体 反 应, 显 示 这 另 6 种 血 清 型 的 OPA GMT 显 著 高 于 PCV7 对 同 时 接 种 疫 苗 抗 原 反 应 的 抗 体, 无 论 是 达 到 阈 值 水 平 的 受 试 者 百 分 比, 还 是 抗 体 几 何 平 均 值, 两 组 之 间 均 有 可 比 性 ( 表 5) 安 全 性 表 6 所 示 为 每 次 接 种 第 3 剂 疫 苗 后 的 15 d 内, 各 组 按 严 重 度 分 组 的 局 部 反 应 ( 触 痛 硬 结 和 红 斑 ) 的 受 试 者 比 例 疼 痛 硬 结 和 红 斑 比 较 常 见, 但 是 没 有 严 重 反 应 的 报 道 接 种 第 2 剂 后, PCV7 组 出 现 明 显 硬 结 ( 影 响 肢 体 活 动 ) 者 多 于 PCV13 组 (P = 0.035) 全 身 反 应 最 常 发 生 于 接 种 第 1 剂 之 后, 包 括 发 热 食 欲 减 退 睡 眠 减 少 或 增 多, 或 是 易 激 惹, 但 是 在 接 种 接 下 来 的 几 剂 后, 则 有 所 减 少 PCV7 组 和 PCV13 组 接 种 第 3 剂 后 15 d 内, 发 热 PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 91
38 ~ 40 以 及 需 要 药 物 预 防 和 治 疗 的 症 状 发 生 率 相 似 没 有 发 热 > 40 的 病 例 ( 表 7) 两 组 中 均 没 有 严 重 或 危 及 生 命 的 疫 苗 相 关 AE 的 报 道 PCV7 组 中 有 1 名 受 试 者 罹 患 非 PCV7 血 清 型 33F 所 致 的 肺 炎 球 菌 脑 膜 炎 组 ) 和 89% (PCV7 组 ) 以 OPA 滴 度 反 映 功 能 性 抗 体 活 性, 发 现 7 种 血 清 型 之 间 差 异 显 著, 这 是 比 较 不 同 血 清 型 之 间 OPA 滴 度 的 典 型 表 现 然 而, 2 个 疫 苗 组 之 间 的 差 别 并 无 优 劣 之 分, 且 差 异 均 无 统 计 学 意 义 讨 论 据 我 们 所 知, 本 试 验 是 首 次 在 健 康 儿 童 中 进 行 的 PCV13 随 机 对 照 试 验 设 计 本 试 验 是 为 了 使 这 3 剂 婴 儿 系 列 疫 苗 与 该 年 龄 段 常 规 接 种 疫 苗 同 时 进 行 接 种 将 市 售 的 PCV7 作 为 对 比, 利 用 2 种 疫 苗 共 有 的 7 种 血 清 型 可 以 提 供 最 直 接 的 方 法 以 比 较 免 疫 原 性 这 2 种 疫 苗 诱 导 的 肺 炎 球 菌 多 糖 结 合 IgG 水 平, 可 通 过 ELISA 进 行 检 测, 且 两 组 之 间 具 有 可 比 性 虽 然 PCV13 组 的 几 何 平 均 浓 度 总 是 略 低 于 PCV7 组, 然 而 所 有 血 清 型 几 何 平 均 浓 度 差 均 在 2 倍 以 内 此 外, 应 答 率 ( 将 0.35 μg /ml 作 为 阈 值 得 到 的 应 答 率 ) 表 明 2 组 均 存 在 可 接 受 的 有 统 计 学 对 比 意 义 的 免 疫 应 答 2 种 疫 苗 共 有 的 7 种 血 清 型 中, 6 型 的 应 答 率 95%, 而 血 清 型 6B 的 应 答 率 分 别 为 88% (PCV13 PCV13 能 够 针 对 疫 苗 中 包 含 的 另 6 种 血 清 型 产 生 应 答, 导 致 几 何 平 均 浓 度 与 接 种 疫 苗 前 相 比 有 3 ~ 41 倍 的 增 加 对 单 个 血 清 型 的 应 答 概 率 超 过 97%, 而 对 另 6 种 血 清 型 的 OPA 滴 度 远 远 高 于 由 PCV7 所 致 者 此 外, 本 研 究 发 现 的 免 疫 原 性 结 果 强 烈 提 示, 在 预 防 7 种 共 有 血 清 型 引 起 的 肺 炎 球 菌 疾 病 时, PCV13 与 PCV7 的 效 用 相 当 ; 同 时 PCV13 也 对 另 6 种 血 清 型 引 起 的 肺 炎 球 菌 疾 病 具 有 保 护 作 用 令 人 感 兴 趣 的 是, ELISA 测 定 结 果 显 示, PCV7 引 致 抗 PCV7 并 不 包 含 的 血 清 型 5 6A 和 19A 交 叉 反 应 结 合 抗 体 ; 然 而, 仅 对 血 清 型 6A 有 强 烈 的 OPA 活 性, 这 意 味 着 所 产 生 的 抗 血 清 型 5 和 19A 的 抗 体 属 于 无 功 能 性 其 他 针 对 PCV 的 研 究 曾 发 现 [38, 39] 了 抗 血 清 型 6A 的 交 叉 反 应 功 能 性 抗 体 活 性 表 7 接 种 后 15 d 内 出 现 全 身 性 反 应 的 受 试 者 人 数 (%) 局 部 反 应 第 1 剂 /% (n a / N b ) 第 2 剂 /% (n a / N b ) 第 3 剂 /% (n a / N b ) PCV13 PCV7 PCV13 PCV7 PCV13 PCV7 发 热 38 但 39 16.7 (19 / 114) 16.5 (20 / 121) 21.6 (22 / 102) 24.6 (28 / 114) 20.0 (20 / 100) 20.4 (23 / 113) > 39 但 40 2.7 (3 / 113) 0.8 (1 / 121) 3.9 (4 / 102) 3.5 (4 / 113) 2.0 (2 / 101) 0.9 (1 / 113) > 40 0.0 (0 / 113) 0.0 (0 / 121) 0.0 (0 / 102) 0.0 (0 / 113) 0.0 (0 / 100) 0.0 (0 / 113) 食 欲 下 降 30.5 (36 / 118) 31.5 (39 / 124) 22.7 (25 / 110) 22.9 (27 / 118) 27.1 (29 / 107) 30.8 (36 / 117) 睡 眠 减 少 18.6 (22 / 118) 17.7 (22 / 124) 24.5 (27 / 110) 19.5 (23 / 118) 21.5 (23 / 107) 18.8 (22 / 117) 睡 眠 增 加 56.3 (67 / 119) 54.0 (67 / 124) 42.3 (47 / 111) 46.6 (55 / 118) 34.6 (37 / 107) 41.0 (48 / 107) 易 激 惹 66.9 (79 / 118) 71.0 (88 / 124) 62.7 (69 / 110) 56.8 (67 / 118) 51.4 (55 / 107) 53.8 (63 / 117) c 服 药 预 防 症 状 29.5 (28 / 95) 33.7 (34 / 101) 34.9 (30 / 86) 32.3 (31 / 96) 36.1 (30 / 83) 43.0 (40 / 93) c 服 药 治 疗 症 状 44.7 (42 / 94) 34.7 (35 / 101) 48.8 (42 / 86) 50.0 (48 / 96) 42.9 (36 / 84) 47.9 (45 / 94) d 任 何 全 身 反 应 82.8 (96 / 116) 86.2 (106 / 123) 78.7 (85 / 108) 80.2 (93 / 116) 65.4 (68 / 104) 76.7 (89 / 116) 差 异 均 无 统 计 学 意 义, 所 有 P > 0.074 ( 双 侧 Fisher 精 确 检 验 ) a 出 现 指 定 特 征 的 受 试 者 人 数 ; b 数 值 已 知 的 受 试 者 人 数 ; c 双 侧 Fisher 精 确 检 验 ; d 任 何 38 的 发 热 睡 眠 减 少 或 增 加 食 欲 下 降 以 及 易 激 惹 92 BRYANT et al
某 疫 苗 中 抗 原 数 目 的 增 加 可 能 会 对 同 时 接 种 的 其 他 疫 苗 的 免 疫 反 应 产 生 潜 在 干 扰, 可 能 也 会 增 加 疫 苗 的 致 反 应 力 (reactogenicity) 儿 科 的 疫 苗 接 种 程 序 要 求 在 每 次 就 诊 时 接 种 多 种 疫 苗 我 们 的 研 究 结 果 显 示, PCV13 不 会 降 低 同 时 接 种 ActHIB 或 同 时 接 种 Pediarix 时 存 在 的 任 何 抗 原 的 免 疫 反 应, 这 一 点 十 分 重 要 ; 同 时 PCV13 的 安 全 性 和 耐 受 性 均 与 PCV7 相 当 已 知 肺 炎 球 菌 的 血 清 型 有 90 余 种 鉴 于 流 行 及 毒 力 变 异 较 大, 因 此 代 表 相 对 较 少 血 清 型 的 一 个 共 价 疫 苗 容 易 预 防 多 数 IPD 在 PCV7 获 得 许 可 时, 其 所 含 有 的 7 种 血 清 型 占 美 国 侵 袭 性 疾 病 的 83% [40] 近 来, 非 疫 苗 血 清 型 日 益 成 为 侵 袭 性 和 非 侵 袭 性 疾 病 的 重 要 致 病 菌, 尤 其 是 19A 1998 2005 年, 在 疾 病 控 制 和 预 防 中 心 的 活 动 性 细 菌 中 心 监 测 地 点, 血 清 型 19A 所 致 IPD 的 发 病 率 从 0.8 / 100 000 人 上 升 至 2.5 / 100 000 人 2005 年, 所 有 5 岁 以 下 儿 童 IPD 中 有 36% 由 19A 引 起 血 清 型 3 6A 和 7F 所 致 [25, 41] IPD 也 有 报 道 血 清 型 1 3 和 19A 经 鉴 认 是 [42, 43] 美 国 儿 童 肺 炎 的 常 见 病 原 菌 血 清 型 19A 和 6A [44] 被 认 为 是 严 重 和 难 治 性 中 耳 炎 的 重 要 病 原 菌 我 们 的 研 究 发 现,PCV13 能 引 发 对 这 些 血 清 型 的 强 功 能 性 抗 体 针 对 另 6 种 血 清 型 的 免 疫 反 应 对 预 防 全 球 肺 炎 球 菌 疾 病 具 有 重 大 意 义 例 如, 血 清 型 1 和 5 是 欧 洲 以 色 列 非 洲 和 拉 丁 美 洲 IPD 的 常 见 病 因, 并 有 [45~48] 引 发 流 行 的 潜 力 在 欧 洲, 有 报 道 指 出 血 清 [49] 型 7F 所 致 IPD 有 所 增 加, 并 与 高 死 亡 率 相 关 结 论 本 研 究 中 发 现 的 各 种 血 清 型 的 抗 多 糖 IgG 抗 体 和 功 能 性 OPA 反 应 表 明, PCV13 对 7 种 共 有 血 清 型 的 免 疫 原 性 至 少 与 PCV7 相 当, 而 对 另 6 种 血 清 型 则 具 有 更 显 著 的 免 疫 原 性 尽 管 抗 原 载 量 增 加, 但 是 PCV13 并 没 有 对 同 时 接 种 的 疫 苗 抗 原 的 免 疫 反 应 产 生 影 响, 而 且 其 安 全 性 和 耐 受 性 也 与 PCV7 相 似 本 研 究 资 料 支 持 了 其 他 在 婴 儿 和 较 大 年 龄 的 儿 童 中 对 PCV13 采 用 不 同 剂 次 接 种 程 序 以 及 同 时 接 种 不 同 疫 苗 进 行 的 研 究 正 在 进 行 中 的 PCV13 研 究 包 括 了 对 12 ~ 15 月 龄 婴 儿 进 行 1 次 加 强 接 种 免 疫 原 性 资 料 提 示, PCV13 应 取 代 现 有 的 PCV7, 常 规 应 用 于 婴 儿, 以 扩 大 对 引 起 IPD 急 性 中 耳 炎 的 主 要 肺 炎 球 菌 血 清 型 的 覆 盖 ( 葛 艳 玲 译 朱 启 镕 校 ) 参 考 文 献 1 Robinson KA, et al. JAMA 2001;285(13):1729 1735 2 Schuchat A, et al. N Engl J Med 1997;337(14):970 976 3 Heiskanen-Kosma T, et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17(11): 986 991 4 Whitney CG, et al. N Engl J Med 2003;348(18):1737 1746 5 Poehling KA, et al. Pediatrics 2004;114(3):755 761 6 Kellner JD, et al. CMAJ 2005;173(10):1149 1151 7 Roche P, et al. Commun Dis Intell 2007;31(1):86 100 8 Giele C, et al. Vaccine 2007;25(13):2379 2384 9 Health Protection Agency. Cumulative weekly number of reports of invasive pneumococcal disease due to any of the seven serotypes in Prevenar: children aged < 2 years in England and Wales by epidemiological year: July June (2003 to date). Available at: www.hpa.org.uk/webw/ HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/1207821645727? p_1220341771909. Accessed September 4, 2008 10 Vestrheim DF, et al. Vaccine 2008;26(26):3277 3281 11 Bergsaker MR, et al. Decrease in invasive pneumococcal disease in children after introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine using a 2 + 1 immunisation schedule. Presented at: 26th annual meeting of the European Society for Paediatric Infectious Disease; May 13 17, 2008; Graz, Austria 12 Aristegui J, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26(5): 303 310 13 Calbo E, et al. Clin Microbiol Infect 2006;12(9):867 872 14 van der Linden M, et al. Surveillance of IPD in children in Germany 2004 2008, before and after the introduction of the national immunization program for PCV7. Presented at: 6th International Symposium on Pneumococci and Pneumo- PEDIATRICSÖÐÎÄ æ2011äê3 ÔÂμ Ú6¾ í μ Ú2ÆÚ 93
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