药 包 材 - 儿 科 用 药 相 关 概 述 培 训 专 题 区 关 注 儿 科 用 药 处 方 的 药 学 进 展 主 讲 人 : Simon Mills 博 士 联 系 方 式 : simon.mills@ntlworld.com 北 京, 2010 年 6 月 21~25 号 1
简 介 概 述 包 装 材 料 的 作 用 关 于 儿 科 药 物 的 特 别 注 意 事 项 选 择 合 适 的 直 接 接 触 药 物 的 药 包 材 专 业 用 语 和 包 装 差 异 包 装 选 择 方 面 的 考 虑 药 包 材 阻 隔 性 瓶 子 和 瓶 盖 泡 罩 包 装 监 管 中 国, 美 国, 欧 洲, 药 典 萃 取 物 和 滤 取 物 包 材 开 发 直 至 工 业 生 产 2
包 装 材 料 的 作 用 (1) 阻 隔 外 界 环 境 接 触 药 品, 同 时 也 阻 隔 药 品 污 染 环 境 药 物 的 物 化 稳 定 性 ( 根 据 不 同 情 况 考 察 包 材 不 同 的 保 护 作 用, 如 避 光 防 潮 防 氧 化 防 细 菌 防 挥 发 等 ) 机 械 性 创 伤 - 保 护 产 品 免 遭 损 伤 在 运 输 配 送 和 贮 藏 过 程 中, 保 持 药 品 完 整 使 用 结 束 或 者 过 期 提 供 必 要 信 息 药 物 鉴 别 ( 包 括 规 格 ) 按 照 要 求 提 供 药 品 安 全 的 前 处 理 方 法 ( 如 重 组 或 稀 释 ) 药 品 的 安 全 用 法 ( 如 清 楚 的 文 字 说 明, 图 标 ), 包 括 注 意 事 项 ( 药 物 与 食 物 的 相 容 性 和 副 作 用 ) 使 用 期 间 的 贮 藏 和 有 效 期 不 使 用 的 药 物 及 包 装 的 适 当 处 理 标 签 和 药 品 附 件 / 病 人 信 息 卡 3
包 装 材 料 的 作 用 (2) 提 供 准 确 的 剂 量 及 治 疗 依 从 性 用 于 口 服 制 剂 定 量 及 递 送 药 物 的 药 勺 杯 子 或 注 射 器 用 于 眼 耳 或 口 服 方 式 给 药 的 滴 剂 使 用 的 滴 管 凃 药 器 ( 如 : 子 宫 托 ) 递 送 器 制 动 器 预 填 充 注 射 器 剂 量 计 数 和 计 时 装 置 确 保 药 品 供 应 链 的 正 常 NextBottle ; Catalent NextPak ; Catalent MDI dose counter; Bespak 系 谱 的 建 立 和 确 保 监 管 链 的 追 踪 系 统 防 伪 措 施 跨 国 非 法 贸 易 的 防 治 办 法 隐 藏 和 公 开 标 识 : 如 全 息 图, 数 字 水 印, 微 缩 方 式 等 印 刷 技 术, 射 频 识 别 技 术 4
儿 科 用 药 特 别 注 意 事 项 CMC 包 装 在 儿 童 和 成 人 制 剂 的 注 意 事 项 是 相 同 的, 但 儿 科 用 药 有 以 下 几 个 方 面 需 加 强 注 意 : 对 于 杂 质 药 物 与 包 材 相 互 作 用 产 生 浸 出 物 等 其 他 杂 质, 儿 科 用 药 要 求 其 杂 质 限 度 更 低 儿 童 制 剂 中 会 附 带 些 有 助 于 定 剂 量 或 提 高 依 从 性 的 装 置, 比 如 : 封 边 垫 条 spacers ( 吸 入 制 剂 ) 注 射 器 ( 口 服 制 剂 ) 灌 注 器 ( 肠 胃 外 灌 注 ) 所 有 接 触 材 料 必 须 合 适 并 且 可 控 性 好 对 于 新 材 料 或 新 装 置, 必 须 加 强 审 评 防 止 无 监 管 药 品 潜 在 的 危 险 - 这 对 儿 童 和 成 人 制 剂 同 样 重 要, 同 评 估 意 外 误 服 药 品 的 危 险 一 样, 儿 童 药 品 的 安 全 包 装 同 样 需 要 评 估 ( 某 些 地 区 强 调 儿 童 安 全 包 装, 如 美 国 ) 5
ICH 包 装 专 业 用 语 直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料 容 纳 及 保 护 制 剂 以 保 证 制 剂 与 包 材 安 全 接 触, 包 括 能 够 提 供 含 量 和 用 法 信 息 的 标 签 无 论 是 否 接 触 药 品, 包 装 材 料 的 成 分 都 应 该 是 稳 定 的 间 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料 该 类 包 材 不 直 接 接 触 药 品, 但 在 直 接 接 触 包 材 的 基 础 上 增 加 了 保 护 性 包 装 容 器 系 统 容 器 密 封 系 统 是 容 纳 及 保 护 制 剂 的 所 有 包 材 的 总 和 包 括 直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料, 如 果 间 接 接 触 药 品 的 包 材 也 能 够 对 药 品 起 到 保 护 作 用 ( 如 避 光 等 ), 间 接 接 触 药 品 药 材 也 属 于 容 器 密 封 系 统 市 售 包 装 包 括 直 接 接 触 和 间 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料, 无 论 后 者 有 没 有 明 显 提 高 药 品 稳 定 性 的 功 能 6
包 装 类 型 多 剂 量 / 可 重 复 使 用 单 剂 量 / 一 次 性 使 用 大 批 量 使 用 瓶 气 雾 剂 包 装 管 安 瓿 泡 罩 包 装 预 灌 封 注 射 器 小 瓶 小 袋 成 型 - 灌 装 - 封 口 设 备 (FFS, BFS) - 各 种 包 装 形 式 瓶 桶 大 袋 木 箱 : 可 以 作 避 光 用 的 间 接 接 触 药 品 的 包 材 ( 该 情 况 下 需 做 产 品 稳 定 性 评 估 ) 7
包 装 多 样 性 : IH 和 IN 制 剂 定 量 吸 入 器 干 粉 吸 入 器 Aluminium can Drug suspension in propellant Gasket Valve stem Atomising nozzle Actuator body Metering valve Mouthpiece 雾 化 器 鼻 腔 给 药 器 8
药 品 - 器 械 结 合 品 美 国 -FDA 描 述 一 个 制 剂 产 品 是 由 2 个 或 更 多 符 合 规 定 的 部 分 ( 药 物 器 械 生 物 ) 组 成 的, 这 些 部 分 通 过 物 理 化 学 或 其 他 方 法 结 合 或 混 合 成 一 个 整 体 典 型 举 例 : 干 粉 吸 入 剂 定 量 吸 入 剂 预 灌 封 注 射 剂 注 射 / 灌 注 系 统 笔 式 注 射 针 剂 眼 用 给 药 系 统 性 能 稳 定 性 数 据 要 包 括 药 品 和 给 药 装 置 结 合 在 一 起 的 试 验 数 据, 在 规 定 贮 存 条 件 下 的 数 据 以 及 功 能 性 的 数 据, 比 如 在 多 次 定 量 吸 入 剂 揿 出 给 药 后 给 药 剂 量 的 重 现 性 和 准 确 性 9
包 装 : 选 择 (1)( 目 标 患 者 人 群 给 药 剂 量 方 案 给 药 途 径 给 药 装 置 的 需 求 患 者 / 护 理 者 / 医 师 剂 量 调 配 疾 病 的 性 质 和 条 件 产 品 稳 定 性 阻 隔 要 求 包 装 与 产 品 的 相 容 性 目 标 地 区 的 挑 战 商 业 预 期 首 选 包 装 市 场 需 求 / 趋 势 剂 量 / 患 者 依 从 性 安 全 / 显 窃 启 包 装 制 造 方 面 的 问 题 经 济 - 商 品 成 本 监 管 方 面 的 考 虑 全 球 本 地 10
包 装 : 选 择 (2) 某 些 因 素 具 有 区 域 性, 例 如 : 介 绍 不 同 地 区 首 选 剂 型, 如 : 口 服 混 悬 剂 用 粉 末 - 多 剂 量 瓶 vs. 单 剂 量 小 袋 不 同 地 区 首 选 包 装, 如 : 口 服 固 体 制 剂 - 瓶 vs 水 泡 罩 儿 童 安 全 要 求 美 国 法 律 条 例 中 几 乎 不 存 在 特 例 欧 盟 / 其 他 地 区 欧 盟 仅 有 4 个 成 员 国 具 有 法 律 条 例 & 并 且 仅 对 产 品 列 出 极 有 限 的 条 例 环 境 欧 盟 有 关 包 装 以 及 包 装 废 弃 物 的 条 例 11
包 装 : 阻 隔 性 包 装 的 阻 隔 性 能 会 对 药 物 的 差 异 性 起 到 决 定 性 的 作 用 潮 湿 会 导 致 水 解 或 物 理 性 能 不 稳 定, 对 高 湿 度 区 域 需 要 采 取 足 够 的 防 潮 措 施 空 气 会 导 致 氧 化 降 解 一 些 产 品 见 光 分 解, 需 要 对 其 避 光 无 菌 / 灭 菌 产 品 需 防 止 细 菌 浸 入 防 止 其 他 生 物 浸 入, 如 昆 虫 避 免 液 状 产 品 泄 露 防 止 挥 发 性 辅 料 挥 发 12
包 装 : 湿 气 渗 漏 容 器 的 水 蒸 气 透 过 率 ( WVTR ) 可 以 根 据 以 下 计 算 : 容 器 壁 厚 及 其 渗 透 性 容 器 内 外 相 对 湿 度 环 境 的 差 异 容 器 水 通 量 的 驱 动 力 整 个 包 装 的 渗 透 性, 如 : 包 括 容 器 盖 注 意 : 高 密 度 聚 乙 烯 瓶 不 具 有 很 好 的 阻 隔 性, 和 封 口 盖 的 渗 透 性 相 同 13
包 装 : 干 燥 剂 干 燥 剂 用 于 防 止 潮 气 渗 入 药 品 不 同 干 燥 剂 的 吸 潮 能 力 和 速 率 会 不 同 硅 胶 在 相 对 湿 度 较 高 的 环 境 中 具 有 很 高 的 吸 潮 能 力, 但 在 相 对 湿 度 较 低 的 环 境 中, 吸 潮 能 力 较 差 分 子 筛 干 燥 剂 - 具 有 上 述 相 反 的 作 用 结 果, 更 多 的 分 子 筛 用 在 相 对 高 湿 度 的 环 境 下, 包 装 后 导 致 更 大 的 湿 度 分 子 筛 被 欧 盟 批 准 用 于 制 剂 中, 美 国 的 FDA 则 没 有 批 准 基 于 对 已 知 容 器 成 分 的 水 蒸 气 透 过 量 的 了 解 以 及 干 燥 剂 的 吸 潮 速 率, 我 们 可 以 根 据 对 应 的 产 品 贮 藏 期 范 围 计 算 出 所 需 干 燥 剂 的 用 量 14
泡 罩 包 装 材 料 : 相 对 防 潮 性 水 蒸 气 透 过 率 ( g/m2/ 天 38 /90% 相 对 湿 度 ) Cold Form Aluminium 冷 型 铝 0.00 Aclar 33C 0.08 Aclar UltRx2000 0.11-0.12 Aclar 22C 0.22 Aclar SupRx 900 0.23-0.26 Aclar 22A 0.31-0.34 PVC/80g PVDC 0.31 Aclar Rx160 0.39-0.42 Aclar 33C 0.42 PVC/60g PVDC 0.47-0.6 PVC/40g PVDC 0.7-0.75 PP 0.7-1.47 PVC 2.4 4 Aclar 膜 是 聚 三 氟 氯 乙 烯 材 料, 广 泛 用 于 制 剂 和 包 装 (Honeywell) 15
包 装 : 氧 气 透 过 包 装 材 料 OTR 塑 料 容 器 的 透 氧 率 (OTR) 同 样 用 来 评 价 产 品 氧 化 降 解 情 况 (g. mm/(m 2. day)) LDPE 241 HDPE 102 Polystyrene 127 Polycarbonate 114 Polypropylene 89 PVC 4 PET 2 16
高 密 度 聚 乙 烯 瓶 (HDPE) : 氧 气 透 过 一 个 标 准 的 30-cc HDPE 瓶 贮 藏 在 密 封 良 好 的 容 器 中, 其 理 论 氧 气 透 过 量 : 等 价 于 0.2 mmol / 年 的 氧 气 量 除 了 容 器 壁 易 透 过 氧 气, HDPE 瓶 的 螺 旋 瓶 盖 也 是 主 要 的 透 过 部 位 一 种 类 似 感 应 加 热 密 封 性 质 的 不 透 氧 装 置 用 于 易 氧 化 制 剂 容 器 顶 部 空 气 中 的 氧 气 量 会 严 重 影 响 一 些 产 品 的 稳 定 性 用 惰 性 气 体 来 包 装 ( 比 如 BFS) 是 一 项 具 挑 战 性 的 技 术 17
包 装 : 避 光 容 器 不 透 明 并 不 意 味 着 容 器 内 的 药 品 能 够 避 光 塑 料 材 料, 如 : 用 二 氧 化 钛 颜 料 将 HDPE 瓶 制 成 乳 白 色 后, 瓶 子 仍 然 透 光, 因 为 进 入 内 部 的 光 线 也 可 以 发 散 棕 色 瓶 子 可 以 阻 止 短 波 光 线 但 不 能 阻 止 长 波 光 线 间 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料 能 够 进 一 步 增 加 避 光 性 铝 箔 具 有 良 好 的 避 光 性 合 适 的 罩 板 包 装 药 品 / 装 置 组 合 品 的 箔 袋 输 液 箔 袋 18
包 装 : 瓶 玻 璃 III 型 ( 固 体 ) 瓶 I 型 ( 吸 入 溶 液 ) 塑 料 低 密 度 聚 乙 烯 LDPE 高 密 度 聚 乙 烯 HDPE 聚 丙 烯 PP 聚 酯 PET, PETG 环 烯 烃 共 聚 物 (COC) 19
包 装 : 盖 子 塑 料 : 无 填 料 ( wadless) 或 有 线 纹, 儿 童 安 全, 螺 旋, 扣 合 金 属 : 螺 钉, 金 属 防 盗 瓶 盖 衬 垫 : 软 木, 木 浆 板, 珍 珠 棉 产 品 接 触 材 料 / 表 面 材 料 : PVDC, 莎 纶 (Saran), 阻 隔 薄 膜 (Saranex), 聚 酯 薄 膜 (Melinex), EPE, Vinyl, 发 泡 PVC 感 应 加 热 密 封 材 料 20
包 装 : 固 体 制 剂 - 热 封 型 泡 罩 包 装 热 封 型 泡 罩 塑 料 硬 片 加 热 成 型 具 有 不 同 程 度 阻 隔 效 果 用 作 覆 盖 材 料 的 20 micron 铝 箔 - 外 涂 层 - 印 刷 层 - 铝 箔 层 - 底 漆 - 热 封 漆 成 泡 基 材 如 PVC, PVC-PVDC, PVC-PE-PVDC, PVC-Aclar - PVC 或 PVDC - PVC 或 Aclar 产 品 接 触 材 料 单 独 PVC 或 PVC-Aclar = PVC PVC-PVDC 铝 箔 盖 = 加 热 密 封 涂 层 = PVDC 21
包 装 : 固 体 制 剂 - 冷 封 型 泡 罩 包 装 冷 封 型 泡 罩 机 械 成 型 ( 无 需 加 热 ) 高 阻 隔 性 用 作 覆 盖 材 料 的 铝 箔 ( 同 上 ) 箔 片 基 底 - 如 : OPA-Al foil-pvc, or OPA-Al foil-pp - PVC ( 或 PP) - 底 层 涂 料 / 粘 合 剂 - 铝 箔 - 底 层 涂 料 / 粘 合 剂 - OPA 膜 产 品 接 触 材 料 基 础 = PVC (or PP) 铝 箔 盖 = 加 热 密 封 涂 层 22
包 装 : 固 体 剂 量 - 防 热 泡 罩 包 装 防 热 泡 罩 包 装 热 成 型 泡 罩 加 冷 成 型 基 板 使 用 前 具 有 高 阻 隔 性 基 板 一 旦 打 开, 使 用 期 就 取 决 于 最 初 的 热 成 型 泡 罩 用 作 覆 盖 材 料 的 铝 箔 ( 同 上 ) 薄 膜 如. PVC, PVC-PVDC 铝 箔 如. OPA-Al foil-pvc 直 接 接 触 药 品 材 料 : 单 独 PVC = PVC PVC-PVDC = PVDC 铝 箔 盖 = 加 热 密 封 涂 层 23
关 键 管 理 性 指 导 原 则 - 中 国 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 实 施 条 例 (2002 年 9 月 15 日 施 行 ) 第 六 章 药 品 包 装 的 管 理 第 四 十 四 条 药 品 生 产 企 业 使 用 的 直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料 和 容 器, 必 须 符 合 药 用 要 求 和 保 障 人 体 健 康 安 全 的 标 准, 并 经 国 务 院 药 品 监 督 管 理 部 门 批 准 注 册 第 四 十 六 条 药 品 包 装 标 签 说 明 书 必 须 依 照 药 品 管 理 法 第 五 十 四 条 和 国 务 院 药 品 监 督 管 理 部 门 的 规 定 印 制 第 四 十 七 条 医 疗 机 构 配 制 制 剂 所 使 用 的 直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料 和 容 器 制 剂 的 标 签 和 说 明 书 应 当 符 合 药 品 管 理 法 第 六 章 和 本 条 例 的 有 关 规 定, 并 经 省 自 治 区 直 辖 市 人 民 政 府 药 品 监 督 管 理 部 门 批 准 24
关 键 管 理 性 指 导 - 美 国 人 用 药 品 和 生 物 制 品 包 装 材 料 的 工 业 化 容 器 密 封 系 统 指 导 原 则 工 业 化 指 导 原 则, 转 变 为 NDA 或 ANDA 准 入 原 则 25
关 键 管 理 性 指 导 - 欧 盟 CPMP/QWP/4359/03 直 接 塑 料 包 装 的 指 导 原 则 - 仅 针 对 塑 料 1A 型 和 1B 型 档 案 要 求 指 导 原 则 说 明 注 意 : 欧 盟 没 有 统 一 的 包 装 容 器 的 指 导 原 则 26
萃 取 物 与 滤 取 物 的 定 义 萃 取 物 指 通 过 采 取 某 种 溶 剂 或 其 他 方 式 从 包 材 中 提 取 成 分 ( 即 包 装 容 器 的 橡 胶 成 分, 塑 料 成 分 或 者 包 衣 ) 滤 取 物 指 包 材 直 接 接 触 药 品 后, 从 包 材 滤 掉 的 成 分 此 成 分 也 会 被 患 者 服 用 当 滤 取 物 能 够 与 药 品 结 合 形 成 新 的 杂 质 情 况 下, 需 要 进 行 稳 定 性 考 察 27
已 发 生 的 滤 取 物 事 件 举 例 氟 利 昂 作 抛 射 剂 的 吸 入 气 雾 剂 中 检 出 多 环 芳 香 烃 (1990 年 )- 引 起 首 次 共 同 寻 找 吸 入 气 雾 剂 中 的 滤 过 物 在 LDPE 包 装 的 吸 入 剂 溶 液 中 检 出 香 草 醛 来 源 : 是 从 外 包 装 纸 板 穿 过 LDPE 容 器 壁 的 迁 移 物, 是 铝 箔 箔 片 的 外 包 装 所 带 的 (DEHP) 邻 苯 二 甲 酸 二 乙 酯 PVC 的 增 塑 剂, 例 如,TPN 乳 剂 通 过 输 液 管 后 被 检 出 婴 儿 对 DEHP 具 有 较 强 的 敏 感 性 28
萃 取 物 和 滤 取 物 的 注 意 事 项 临 床 方 面 急 慢 性 给 药 治 疗 的 安 全 性 证 明 保 护 过 敏 抵 抗 力 低 下 ( 尤 其 儿 童 ) 的 患 者 群 体 管 理 要 求 萃 取 物 : 必 须 通 过 严 格 控 制 供 应 商 来 控 制 包 装 材 料 的 质 量 滤 取 物 : 首 先 在 贮 藏 期 内 按 照 贮 藏 条 件 对 药 品 进 行 加 速 和 长 期 试 验, 稳 定 性 数 据 证 实 稳 定 才 可 以 对 药 品 进 行 包 装 材 料 / 成 分 的 一 致 性 ( 说 明,DMFs) 包 装 材 料 及 产 品 生 产 的 控 制 对 其 他 污 染 物 的 控 制 29
包 装 开 发 战 略 商 业 上 需 要 一 个 简 化 的 包 材 筛 选 程 序, 需 要 从 庞 大 的 包 装 材 料 范 围 内 选 择, 选 择 原 则 和 优 点 如 下 : 新 产 品 首 选 的 包 材 范 围 已 经 了 解 的 质 量 稳 定 试 验 结 果 良 好 的 材 料 实 验 室 及 加 工 厂 共 同 认 可 的 材 料 全 球 其 他 相 似 的 材 料 采 购 的 原 料 与 选 择 的 材 料 一 致 稳 定 可 靠 的 货 源 及 与 供 货 商 之 间 良 好 的 关 系 科 研 所 需 最 小 量 的 材 料 运 输 的 顺 畅 保 证 质 量 一 致 促 进 Q8 原 则 在 包 装 容 器 体 系 中 的 应 用 30
简 化 包 装 战 略 - 泡 罩 基 质 1. PVC 250 m 2. PVC-PVDC 250 m/60gsm 3. 冷 塑 25 OPA-45 Al- 60 PVC 4. PVC-Aclar UltRx 2000 层 次 的 选 择 基 于 产 品 的 稳 定 性 如 果 没 有 特 殊 市 场 需 求, 材 料 一 般 是 白 色 不 透 明 状 ( 如 美 国 日 本 ) Aclar 仅 应 用 在 由 于 产 品 或 规 格 原 因 不 采 用 冷 塑 情 况 下 Aclar is registered trademark of Honeywell Inc 31
简 化 包 装 战 略 : 瓶 及 瓶 盖 减 少 复 杂 性 材 料 组 成 的 标 准 化 合 理 化 减 少 生 产 地 点 转 换 的 数 量 减 少 资 源 需 求 科 研 包 装 发 展 采 购, 采 用 现 货 供 应 用 于 大 多 数 产 品 生 产 地 点 之 间 灵 活 操 作 降 低 风 险 商 业 贷 款 目 前 未 来 Reduced Complexity Maintaining Flexibility 32
阶 段 I - 阶 段 II 的 临 床 供 给 目 标 选 择 简 单 包 装 ( 简 单 剂 型 ) 用 于 临 床 供 给 - 这 种 包 装 或 剂 型 不 一 定 会 用 于 最 终 产 品 方 法 使 用 在 一 定 标 准 范 围 内 性 质 良 好 的 包 材, 如 : 固 体 制 剂 的 HDPE 瓶 Ⅲ 型 玻 璃 用 于 重 新 溶 解 的 粉 末 碟 式 干 粉 吸 入 剂 根 据 产 品 的 稳 定 性 选 择 包 装 选 择 的 包 材 要 符 合 药 典 及 管 理 方 面 的 要 求 33
阶 段 II III : 商 业 包 装 开 发 目 标 商 业 包 装 的 确 定 开 发 及 试 验 程 序 1. 包 装 要 求 2. 材 料 筛 选 及 试 验 3. 稳 定 性 试 验 开 发 4. 明 确 的 质 量 控 制 5. 最 终 包 装 确 定 6. 关 键 的 稳 定 性 试 验 34
1. 包 装 要 求 目 标 产 品 的 资 料, 比 如 : 剂 型, 临 床 要 求, 目 标 患 者 人 群 产 品 的 防 护 方 面 的 需 求, 比 如 : 对 湿 度 或 气 体 的 敏 感 性, 热 稳 定 性, 耐 光 性, 化 学 配 伍, 制 剂 的 挥 发 等 商 业 要 求, 比 如 : 市 场 介 绍, 包 装 规 格, 市 场 特 殊 需 求, 患 者 操 作 需 求 2. 材 料 筛 选 及 试 验 丰 富 对 包 装 材 料 知 识 的 理 解 和 认 识, 尽 可 能 的 选 择 合 适 的 包 材 达 到 商 业 上 可 行 对 于 包 材 的 浸 出 物 及 可 滤 过 物 进 行 化 学 性 质 说 明 及 毒 理 学 评 价 35
3. 稳 定 性 试 验 开 发 稳 定 性 试 验 用 于 : 研 究 以 及 了 解 已 选 包 材 的 稳 定 性, 并 预 测 其 贮 藏 期 ( 包 材 及 制 剂 ) 证 明 已 达 到 对 产 品 足 够 的 保 护 作 用, 或 还 需 更 好 的 包 材 进 行 保 护 确 定 及 研 究 包 材 与 产 品 间 的 相 互 作 用 ( 注 意 : 包 材 和 药 品 一 样 也 会 降 解 ) 这 是 选 择 最 终 包 材 的 关 键 所 在 4. 明 确 的 质 量 控 制 对 产 品 和 包 材 试 验 的 数 据 可 以 用 来 鉴 定 质 量 及 包 装 过 程 包 装 过 程 中 需 要 对 相 对 湿 度 及 顶 部 空 间 湿 度 进 行 控 制 密 封 完 整 性 试 验 生 产 控 制 / 包 装 成 分 的 说 明 36
5. 最 终 包 装 确 定 上 述 步 骤 的 数 据, 结 合 临 床 患 者 商 业 及 制 造 要 求 等 数 据, 用 以 确 定 预 期 产 品 上 市 包 装 6. 关 键 的 稳 定 性 试 验 该 试 验 是 针 对 于 已 选 定 的 上 市 包 装 确 定 相 容 性 及 产 品 稳 定 性 收 集 产 品 上 市 注 册 所 需 的 数 据 37
第 3 阶 段 - 实 施 在 第 三 阶 段 实 施 前 确 定 间 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料 注 意 : 如 果 间 接 接 触 药 品 的 包 材 也 起 到 对 产 品 的 保 护 作 用 的 话, 就 需 要 像 直 接 接 触 的 包 材 一 样 去 考 察, 并 考 察 其 稳 定 性 调 研 市 场 列 图 表 患 者 信 息 附 加 定 量 装 置 管 理 线 包 材 成 分 的 技 术 工 程 内 容 设 备 包 装 过 程 的 验 证 管 理 38
改 换 包 装? 推 荐 : 避 免 在 稳 定 性 考 察 和 具 体 生 产 之 间 出 现 改 换 包 装 的 情 况 然 而, 改 换 还 是 有 可 能 发 生 在 最 后 一 个 阶 段, 例 如 : 稳 定 性 考 察 期 间 出 现 不 可 预 知 的 结 果 新 确 定 的 杂 质 更 严 格 的 规 定 限 度 包 装 材 料 需 要 具 有 更 多 保 护 功 能 包 装 瓶 中 需 要 内 容 物 和 干 燥 剂 需 要 更 高 阻 隔 的 泡 罩 鉴 于 质 量 源 于 设 计 的 理 念, 我 们 应 对 材 料 有 充 分 的 了 解, 以 便 尽 最 小 可 能 去 改 换 包 材, 同 时 更 好 的 选 择 正 确 的 包 材 39
总 结 综 述 包 装 的 作 用 儿 科 用 药 的 特 殊 考 虑 选 择 合 适 的 直 接 接 触 药 物 的 药 包 材 专 业 用 语 和 包 装 差 异 对 包 材 选 择 的 考 虑 阻 隔 性 瓶 及 瓶 盖 泡 罩 包 装 监 管 中 国 美 国 欧 洲 药 典 萃 取 物 和 滤 取 物 包 材 开 发 直 至 工 业 生 产 40
谢 谢 大 家! 41
词 汇 缩 写 (1) Al - Aluminium API - Active BFS - Blow-Fill-Seal CMC - Chemistry, Manufacturing and Controls COC - Cyclic Olefin Copolymer CR - Controlled Release DEHP - Diethylhexyl Phthalate DMF - Drug Master File EU - European Union EPE - Expanded Polyethylene FDA - Food and Drug Administration (US) FFS - Form-Fill-Seal HDPE - High Density Polyethylene LDPE - Low Density Polyethylene MDI - Metered Dose Inhaler 42
词 汇 缩 写 (2) OPA - Oriented Polyamide OTR - Oxygen Transmission Rate PET - Polyethylene Terephthalate PETG - Polyethylene Terephthalate Glycol PP - Polypropylene PVC - Polyvinyl Chloride PVDC - Polyvinylidene Chloride R&D - Research and Development RH - Relative Humidity RFID - Radiofrequency Identification ROPP - Roll On Pilfer Proof RoW - Rest of World TPN - Total Parenteral Nutrition US - United States WVTR - Water Vapour Transmission Rate 43