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口 服 固 体 制 剂 溶 出 度 试 验 技 术 指 导 原 则 1997 年 8 月 美 国 FDA 发 布 2009 年 6 月 药 审 中 心 组 织 翻 译 苏 威 制 药 公 司 翻 译 北 核 协 会 审 核 药 审 中 心 最 终 核 准

目 录 Ⅰ. 前 言 1 Ⅱ. 背 景 1 Ⅲ. 生 物 药 剂 学 分 类 系 统 2 Ⅳ. 建 立 溶 出 度 质 量 标 准 3 A. 建 立 新 化 学 实 体 溶 出 度 质 量 标 准 的 方 法 4 B. 建 立 仿 制 药 品 溶 出 度 质 量 标 准 的 方 法 5 C. 特 例 5 D. 绘 图 或 效 应 面 优 化 法 6 E. 体 内 - 体 外 相 关 性 6 F. 质 量 标 准 的 验 证 和 证 实 7 Ⅴ. 溶 出 曲 线 比 较 7 A. 模 型 非 依 赖 性 相 似 因 子 方 法 7 B. 模 型 非 依 赖 性 多 变 量 置 信 区 域 方 法 9 C. 模 型 依 赖 性 方 法 9 Ⅵ. 溶 出 度 与 SUPAC-IR 9 Ⅶ. 体 内 生 物 试 验 的 豁 免 10 附 录 A

口 服 固 体 制 剂 溶 出 度 试 验 技 术 指 导 原 则 Ⅰ. 前 言 本 指 南 适 用 于 普 通 口 服 固 体 (Immediate release,ir) 剂 型, 可 提 供 以 下 内 容 : (1) 溶 出 度 试 验 的 一 般 建 议 ;(2) 设 定 与 药 物 生 物 药 剂 学 特 性 相 关 的 溶 出 度 质 量 标 准 的 方 法 ;(3) 比 较 溶 出 度 曲 线 的 统 计 学 方 法 ;(4) 协 助 确 定 在 何 种 情 况 下 溶 出 度 试 验 足 以 证 明 可 以 豁 免 体 内 生 物 等 效 性 研 究 的 方 法 本 文 还 针 对 药 品 在 批 准 后 生 产 工 艺 发 生 变 更 时, 溶 出 度 试 验 在 确 保 药 品 质 量 和 疗 效 一 致 性 方 面 的 建 议 附 录 A 以 摘 要 形 式 概 述 了 溶 出 度 试 验 的 方 法 学 仪 器 和 操 作 条 件 本 指 南 的 目 的 旨 在 通 过 提 供 获 得 溶 出 度 比 较 曲 线 的 参 考 意 见, 以 完 善 SUPAC IR 行 业 指 南 ; 普 通 口 服 固 体 制 剂 ; 工 艺 放 大 和 批 准 后 变 更 ; 化 学 生 产 和 控 制 ; 体 外 溶 出 度 试 验 和 体 内 生 物 等 效 性 研 究 的 文 档 管 理 Ⅱ. 背 景 固 体 制 剂 口 服 给 药 后, 药 物 的 吸 收 取 决 于 药 物 由 制 剂 中 的 释 放 生 理 条 件 下 药 物 的 溶 出 度 或 溶 解 作 用 及 药 物 在 胃 肠 道 的 生 物 膜 通 透 性 上 述 步 骤 中 由 于 前 两 步 具 有 决 定 作 用, 因 此 药 物 的 体 外 溶 出 度 有 可 能 预 测 体 内 行 为 基 于 这 些 基 本 的 考 虑, 口 服 速 释 固 体 制 剂, 如 片 剂 和 胶 囊, 其 体 外 溶 出 度 试 验 可 用 于 (1) 评 价 制 剂 批 间 质 量 的 一 致 性 ;(2) 指 导 新 制 剂 的 开 发 ;(3) 产 品 发 生 某 些 变 更 后, 如 处 方 生 产 工 艺 生 产 场 所 变 更 和 生 产 工 艺 放 大 后, 确 保 药 品 质 量 和 疗 效 的 一 致 性 在 药 物 批 准 过 程 中, 确 定 溶 出 度 试 验 质 量 标 准 时, 应 考 虑 到 药 物 的 溶 解 度 生 物 膜 通 透 性 溶 出 度 和 药 代 动 力 学 特 性 等 这 些 考 虑 还 应 用 于 确 保 药 品 始 终 是 等 效 的, 并 确 保 在 生 产 规 模 放 大 后 和 在 药 品 批 准 后 发 生 某 些 变 更 时, 生 产 的 产 品 是 一 致 的 递 交 到 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (FDA) 的 新 药 上 市 申 请 (NDAs) 中 有 生 物 利 用 度 数 据 和 体 外 溶 出 度 数 据, 这 些 数 据 和 化 学 生 产 和 控 制 (CMC) 数 据 共 同 表 征 了 药 品 的 质 量 和 疗 效 一 般 情 况 下, 这 些 数 据 可 用 于 体 外 溶 出 度 研 究 的 药 品 批 次 多 为 关 键 的 临 床 研 究 和 / 或 生 物 利 用 度 研 究 批 次, 以 及 在 药 品 开 发 过 程 中 其 他 人 体 研 究 中 使 用 的 批 次 仿 制 药 申 请 (ANDAs) 的 批 准 需 要 适 当 的 生 物 等 效 性 数 据 和 同 等 的 体 外 溶 出 度 及 1

CMC 数 据 (21 CFR 314.94) 仿 制 药 的 体 外 质 量 标 准 应 根 据 溶 出 度 曲 线 制 定 对 于 新 药 申 请 以 及 仿 制 药 申 请, 溶 出 度 质 量 标 准 应 根 据 可 接 受 的 临 床 批 次 生 物 利 用 度 批 次 和 / 或 生 物 等 效 性 批 次 的 结 果 制 定 NDA 的 质 量 标 准 一 旦 确 定, 溶 出 度 质 量 标 准 将 作 为 批 间 质 量 保 证 的 方 法 在 美 国 药 典 (USP) 中 作 为 法 定 标 准 予 以 公 布, 并 成 为 随 后 所 有 具 有 相 同 活 性 成 分 的 IR 产 品 的 法 定 质 量 标 准 一 般 情 况 下, 该 法 定 溶 出 度 标 准 为 单 点 的 溶 出 度 试 验, 并 非 溶 出 度 曲 线 Ⅲ. 生 物 药 剂 学 分 类 系 统 根 据 药 物 溶 解 度 和 生 物 膜 通 透 性, 文 献 (Amidon 1995) 推 荐 应 用 以 下 生 物 药 剂 学 分 类 系 统 (BCS): 1 类 : 高 溶 解 度 高 通 透 性 药 物 2 类 : 低 溶 解 度 高 通 透 性 药 物 3 类 : 高 溶 解 度 低 通 透 性 药 物 4 类 : 低 溶 解 度 低 通 透 性 药 物 上 述 分 类 可 以 作 为 设 定 体 外 溶 出 度 质 量 标 准 的 依 据, 也 可 用 于 预 测 能 否 建 立 良 好 的 体 内 - 体 外 相 关 性 (IVIVC) 的 根 据 药 物 的 溶 解 度 是 通 过 将 最 高 剂 量 单 位 的 药 物 溶 解 于 ph 值 在 1.0 和 8.0 之 间 的 250mL 缓 冲 液 中 而 测 得 的 当 药 物 的 剂 量 / 溶 解 度 所 得 溶 液 体 积 小 于 或 等 于 250mL 时, 认 为 药 物 为 高 溶 解 度 一 般 情 况 下, 对 于 在 胃 肠 道 内 稳 定 的 药 物, 吸 收 度 高 于 90% 的 药 物 认 为 是 高 通 透 性 药 物, 或 药 物 的 生 物 膜 通 透 性 已 经 通 过 试 验 测 定 了 BCS 提 示, 对 于 高 溶 解 度 高 通 透 性 (1 类 ) 药 物 及 某 些 情 况 下 的 高 溶 解 度 低 通 透 性 (3 类 ) 药 物, 其 溶 出 度 在 0.1N HCI 中 15 min 时 为 85% 即 可 保 证 药 物 的 生 物 利 用 度 不 受 溶 出 的 限 制 在 这 种 情 况 下, 药 物 吸 收 的 限 速 步 骤 为 胃 排 空 时 间 在 禁 食 状 态 下,T50% 胃 内 滞 留 ( 排 空 ) 时 间 均 值 为 15-20 分 钟 因 此, 可 以 保 守 的 认 为, 如 果 一 种 药 物 在 温 和 的 溶 出 度 试 验 条 件 下, 在 0.1 N HCI 中 在 15 分 钟 内 的 溶 出 度 为 85%, 即 制 剂 的 行 为 与 溶 液 相 似, 一 般 情 况 下 认 为 该 药 物 不 应 存 在 生 物 利 用 度 问 题 如 果 药 物 溶 出 比 胃 排 空 时 间 慢, 建 议 比 较 在 多 种 介 质 中 测 定 多 个 时 间 点 的 溶 出 度 曲 线 对 于 低 溶 解 度 / 高 通 透 性 的 药 物 (2 类 ), 药 物 溶 出 度 可 能 是 药 物 吸 收 的 限 速 步 骤, 2

可 能 存 在 较 好 的 IVIVC 关 系 对 于 此 类 制 剂, 建 议 测 定 在 多 种 介 质 中 的 溶 出 度 曲 线 对 于 高 溶 解 度 / 低 通 透 性 药 物 (3 类 ), 通 透 性 为 吸 收 速 率 限 制 步 骤, 可 能 存 在 有 限 的 IVIVC, 这 取 决 于 相 对 溶 出 率 和 肠 转 运 第 4 类 药 物 ( 即 低 溶 解 度 / 低 通 透 性 药 物 ) 对 于 口 服 给 药 制 剂 可 能 会 存 在 严 重 的 问 题 Ⅳ. 建 立 溶 出 度 质 量 标 准 建 立 体 外 溶 出 度 质 量 标 准 的 目 的 是 保 证 药 品 批 间 的 一 致 性, 并 提 示 可 能 存 在 的 体 内 生 物 利 用 度 问 题 对 于 NDAs, 制 定 溶 出 度 质 量 标 准 的 数 据 应 来 源 于 可 接 受 的 临 床 批 次 关 键 的 生 物 利 用 度 批 次 和 / 或 生 物 等 效 性 批 次 对 于 ANDAs/AADAs, 制 定 溶 出 度 质 量 标 准 的 数 据 应 来 源 于 可 接 受 的 生 物 等 效 性 制 剂 的 批 次 NDA 的 溶 出 度 质 量 标 准 的 制 定 应 根 据 药 物 开 发 过 程 中 的 经 验 及 适 当 的 研 究 批 次 药 物 的 体 外 特 性 数 据 对 于 仿 制 的 制 剂, 溶 出 度 质 量 标 准 一 般 与 参 比 制 剂 (RLD) 相 同, 并 通 过 测 定 仿 制 药 在 可 接 受 的 的 生 物 等 效 性 研 究 中 的 溶 出 度 加 以 确 证 如 果 仿 制 药 的 溶 出 度 与 参 比 制 剂 存 在 本 质 的 差 异, 在 其 体 内 数 据 是 可 以 接 受 的 情 况 下, 则 可 以 为 仿 制 药 建 立 不 同 的 溶 出 度 质 量 标 准 药 品 溶 出 度 质 量 标 准 一 旦 建 立, 在 药 品 整 个 有 效 期 内 均 应 符 合 该 溶 出 度 的 质 量 标 准 国 际 协 调 会 议 (ICH)Q1A 指 南 ( 新 原 料 药 和 制 剂 的 稳 定 性 试 验 ) 建 议, 对 于 NDA, 应 进 行 三 批 药 品 ( 两 批 预 试 和 一 批 小 试 ) 的 稳 定 性 试 验 当 上 述 批 次 间 及 关 键 临 床 试 验 批 次 与 预 期 上 市 的 制 剂 批 次 间 存 在 适 当 的 生 物 等 效 性 关 系 时, 溶 出 度 质 量 标 准 也 可 以 用 上 述 批 次 的 产 品 制 定 在 指 南 中 对 三 类 普 通 口 服 固 体 制 剂 溶 出 度 试 验 质 量 标 准 进 行 了 描 述 单 点 质 量 标 准 作 为 常 规 的 质 量 控 制 检 验 ( 适 用 于 高 溶 解 性 和 快 速 溶 解 的 制 剂 ) 两 点 质 量 标 准 1. 用 于 描 述 制 剂 的 质 量 特 征 2. 作 为 某 些 类 型 制 剂 的 常 规 质 量 控 制 检 验 ( 如 缓 慢 溶 解 或 水 溶 性 较 差 的 制 剂, 如 卡 马 西 平 ) 3

溶 出 度 曲 线 比 较 1. 用 于 存 在 SUPAC- 相 关 改 变 时 认 定 产 品 的 一 致 性 2. 用 于 说 明 豁 免 低 含 量 剂 型 生 物 等 效 性 研 究 的 要 求 3. 支 持 豁 免 其 它 生 物 等 效 性 研 究 要 求 在 将 来, 两 个 时 间 点 的 溶 出 度 质 量 标 准 对 于 描 述 制 剂 的 特 点, 或 作 为 质 量 控 制 标 准 可 能 更 加 有 用 A. 建 立 新 化 学 实 体 溶 出 度 质 量 标 准 的 方 法 在 NDA 的 生 物 药 剂 学 部 分 (21 CFR 320.24 (b) (5)) 及 化 学 生 产 和 控 制 部 分 (21 CFR 314.50 (d) (1) (ii) (a)) 列 有 申 请 人 申 报 的 溶 出 度 方 法 学 和 建 立 的 质 量 标 准 建 立 制 剂 的 溶 出 度 特 征 应 考 虑 药 物 的 ph- 溶 解 度 曲 线 和 pka 的 情 况 同 时, 药 物 通 透 性 或 辛 醇 / 水 分 配 系 数 的 测 定 可 能 有 助 于 选 择 溶 出 度 方 法 学 和 质 量 标 准 在 建 立 溶 出 度 质 量 标 准 时, 可 以 咨 询 制 药 科 学 办 公 室 (OPS) 的 生 物 药 剂 学 和 CMC 评 审 人 员 对 于 NDAs, 建 立 质 量 标 准 的 数 据 应 来 源 于 在 关 键 的 临 床 试 验 和 / 或 证 实 的 生 物 利 用 度 研 究 中 应 用 的 产 品 批 次 的 溶 出 度 特 性 如 果 预 期 上 市 的 制 剂 与 关 键 的 临 床 试 验 中 应 用 的 制 剂 存 在 显 著 的 差 异, 建 议 测 定 两 种 制 剂 的 溶 出 度, 并 进 行 生 物 等 效 性 试 验 应 在 温 和 的 试 验 条 件 下 开 展 溶 出 度 试 验, 转 速 为 50/100 rpm 的 转 篮 法, 或 转 速 为 50/75 rpm 的 桨 法, 取 样 间 隔 期 15 分 钟, 得 到 溶 出 度 曲 线 对 于 快 速 溶 解 药 品, 可 能 必 须 在 5 min 或 10 分 钟 间 隔 时 采 样, 获 得 适 当 的 溶 出 度 曲 线 对 于 高 溶 解 性 和 快 速 溶 解 的 制 剂 (BCS 1 类 和 3 类 ), 制 定 在 60 分 钟 或 更 短 时 间 内, 溶 出 度 不 少 于 (NLT) 85% (Q=80%) 的 单 点 溶 出 度 试 验 质 量 标 准 作 为 批 间 一 致 性 的 常 规 质 量 控 制 试 验 可 满 足 要 求 对 于 较 慢 溶 解 或 水 溶 性 较 差 的 药 物 (BCS 2 类 ), 建 议 应 用 两 点 溶 出 度 质 量 标 准 描 述 药 品 的 质 量 特 征, 一 点 位 于 15 分 钟, 以 覆 盖 溶 出 度 范 围 ( 溶 出 度 窗 ), 另 一 个 较 后 的 时 间 点 (30 45 或 60 分 钟 ) 保 证 85% 的 溶 出 度 要 求 药 品 在 整 个 有 效 期 内 均 符 合 溶 出 度 质 量 标 准 如 果 制 剂 的 溶 出 度 特 性 随 时 间 而 发 生 改 变, 则 溶 出 度 质 量 标 准 是 否 需 要 更 改 取 决 于 溶 出 改 变 的 药 品 与 原 生 物 批 次 或 关 键 批 次 的 生 物 等 效 性 数 据 由 于 存 在 生 产 规 模 放 大 及 药 品 在 批 准 后 生 产 过 程 发 生 更 改 的 情 况, 为 保 证 药 品 上 市 后 产 品 的 4

连 续 批 次 间 的 等 效 性, 这 些 改 变 后 生 产 的 药 品 的 溶 出 度 曲 线 应 与 获 得 审 批 的 生 物 批 次 或 关 键 临 床 试 验 批 次 一 致 B. 仿 制 药 品 溶 出 度 质 量 标 准 的 设 定 方 法 仿 制 药 品 溶 出 度 质 量 标 准 的 制 定 方 法 分 为 三 类, 这 主 要 是 根 据 制 剂 是 否 有 法 定 的 药 典 标 准, 和 参 比 制 剂 所 采 用 的 溶 出 度 试 验 方 法 如 果 有 法 定 的 溶 出 度 方 法, 则 所 有 批 准 的 新 产 品 均 应 符 合 最 新 的 USP 溶 出 度 试 验 要 求 质 量 标 准 设 定 的 三 类 方 法 如 下 : 1. USP 收 载 的 溶 出 度 试 验 方 法 在 此 情 况 下, 质 控 溶 出 度 试 验 方 法 就 是 USP 中 收 载 的 溶 出 的 试 验 方 法 仿 制 药 物 办 公 室 生 物 等 效 性 部 门 亦 推 荐 应 用 USP 方 法 测 定 受 试 药 品 和 参 比 制 剂 ( 各 12 个 单 位 ) 在 15 分 钟 间 隔 或 更 短 间 隔 时 间 内 的 溶 出 度 曲 线 当 有 科 学 研 究 数 据 证 实 确 实 需 要 时, 生 物 等 效 性 部 门 还 建 议 提 交 附 加 的 溶 出 度 数 据 具 体 情 况 包 括 (1)USP 并 未 规 定 复 方 药 物 的 所 有 活 性 成 分 的 溶 出 度 试 验 方 法 的 情 况 和 (2)USP 规 定 应 用 崩 解 仪 的 情 况 2. USP 未 收 载 的 溶 出 度 试 验 方 法, 但 有 公 开 的 参 比 制 剂 的 溶 出 度 试 验 方 法 在 此 情 况 下, 建 议 采 用 参 比 制 剂 批 准 的 方 法, 测 定 受 试 药 物 和 参 比 制 剂 ( 各 12 个 单 位 ) 在 15 分 钟 间 期 的 溶 出 度 曲 线 当 有 科 学 研 究 数 据 证 实 确 实 需 要 时, 生 物 等 效 性 部 门 还 要 求 提 交 附 加 的 溶 出 度 试 验 数 据, 作 为 批 准 的 条 件 3. 无 可 参 照 的 溶 出 度 试 验 方 法 在 此 情 况 下, 建 议 在 不 同 试 验 条 件 下, 进 行 受 试 药 品 和 参 比 制 剂 的 对 比 性 溶 出 度 试 验 试 验 条 件 可 包 括 不 同 的 溶 出 介 质 (ph 值 1 至 6.8) 加 入 表 面 活 性 剂 和 应 用 具 有 不 同 搅 拌 速 率 的 装 置 1 和 装 置 2 在 所 有 情 况 下, 应 获 得 上 文 推 荐 的 溶 出 度 曲 线 溶 出 度 质 量 标 准 的 建 立 应 根 据 得 到 的 生 物 等 效 性 数 据 和 其 它 数 据 制 定 C. 特 例 1. 两 点 溶 出 试 验 对 于 水 溶 性 较 差 的 制 剂 ( 如 卡 马 西 平 ), 推 荐 在 一 个 以 上 的 时 间 点 进 行 常 规 质 量 控 制 的 溶 出 度 试 验, 以 保 证 药 品 的 体 内 行 为 另 外, 可 应 用 溶 出 度 曲 线 进 行 质 量 控 制 2. 双 层 溶 出 度 试 验 为 更 精 确 的 反 映 胃 肠 道 的 生 理 条 件, 如 果 具 有 维 持 的 生 物 等 效 性, 可 能 采 用 在 添 5

加 和 不 添 加 胃 蛋 白 酶 的 模 拟 胃 液 (SGF), 或 添 加 和 不 添 加 胰 酶 的 模 拟 肠 液 (SIF) 中 进 行 双 层 溶 出 度 试 验, 以 评 价 产 品 的 批 间 质 量 差 异 在 最 近 的 样 品 研 究 中, 发 现 有 产 品 的 软 胶 囊 和 硬 胶 囊 制 剂 在 SGF 或 无 酶 的 SIF 中 的 溶 出 度 出 现 随 时 间 下 降 的 情 况 这 是 由 于 成 膜 的 原 因 在 酶 存 在 的 条 件 下 (SGF 中 的 胃 蛋 白 酶 和 SIF 中 的 胰 酶 ) 进 行 速 释 或 缓 释 胶 囊 进 行 溶 出 度 测 定 时, 溶 出 度 出 现 显 著 升 高 在 此 情 况 下, 可 能 需 要 采 用 多 种 溶 出 介 质 进 行 溶 出 试 验, 以 充 分 评 价 产 品 质 量 D. 绘 图 或 效 应 面 优 化 法 绘 图 是 确 定 关 键 生 产 变 量 (CMV) 与 体 外 溶 出 曲 线 和 体 内 生 物 利 用 度 数 据 集 中 响 应 面 间 关 系 的 过 程 CMV 包 括 可 显 著 影 响 制 剂 的 体 外 溶 出 度 的 制 剂 工 艺 设 备 原 料 和 方 法 的 改 变 (Skelly 1990, Shah 1992) 目 的 是 制 定 产 品 质 量 标 准, 以 保 证 未 来 生 产 的 产 品 的 生 物 等 效 性 在 既 定 的 溶 出 度 质 量 标 准 限 度 内 已 有 一 些 试 验 设 计 用 于 研 究 CMV 对 产 品 性 能 的 影 响 研 究 和 评 价 绘 图 过 程 的 一 种 方 法 包 括 (1) 采 用 CMV 制 备 两 个 或 更 多 剂 量 的 制 剂, 并 研 究 这 些 制 剂 的 体 外 溶 出 特 征 ;(2) 在 一 小 组 受 试 者 体 内 ( 如 n>12), 进 行 具 有 最 快 溶 出 度 特 征 和 最 慢 溶 出 度 特 征 的 药 品 与 标 准 药 品 或 待 上 市 剂 型 的 对 比 试 验 ; 和 (3) 测 定 这 些 受 试 药 品 的 生 物 利 用 度 及 体 外 体 内 关 系 具 有 极 端 溶 出 度 特 征 的 药 品 亦 称 为 副 批 次 产 品 (Siewert 1995) 如 果 发 现 具 有 极 端 范 围 溶 出 度 特 征 的 药 品 与 标 准 药 品 或 待 上 市 剂 型 具 有 生 物 等 效 性, 则 溶 出 度 特 征 在 上 述 范 围 以 内 的 未 来 产 品 批 次 之 间 应 等 效 上 述 方 法 可 视 为 验 证 溶 出 度 质 量 标 准 的 限 度 应 用 绘 图 方 法 确 定 的 药 品 溶 出 度 质 量 标 准 可 提 供 确 保 产 品 质 量 和 产 品 性 能 最 大 可 能 根 据 评 价 的 药 品 数 目, 绘 图 研 究 可 提 供 体 外 - 体 内 相 关 性 的 信 息 和 / 或 体 内 数 据 与 体 外 数 据 间 的 等 级 次 序 关 系 E. 体 内 - 体 外 相 关 性 对 于 高 水 溶 性 (BCS 1 类 和 3 类 ) 药 物, 应 用 当 前 已 有 的 辅 料 和 生 产 技 术 所 生 产 的 普 通 口 服 固 体 制 剂, 建 立 体 内 外 相 关 性 的 可 能 性 不 大 对 于 水 溶 性 较 差 的 药 品, 如 BCS 2 类, 有 可 能 建 立 体 内 外 相 关 性 对 于 一 种 药 物, 如 果 能 够 建 立 其 体 内 体 外 相 关 性 ( 相 关 或 关 联 ), 那 么 溶 出 度 测 定 作 为 质 量 控 制 手 段 的 意 义 就 会 提 高 通 过 溶 出 度 预 测 该 药 物 制 剂 的 体 内 行 为 也 非 常 6

有 价 值 体 外 试 验 是 区 分 制 剂 合 格 与 不 合 格 的 工 具 就 体 内 行 为 而 言, 合 格 产 品 具 有 生 物 等 效 性, 而 不 合 格 的 药 品 则 不 具 有 生 物 等 效 性 为 建 立 药 物 的 体 外 - 体 内 相 关 性, 至 少 应 研 究 三 批 具 有 不 同 体 内 行 为 以 及 体 外 性 能 的 产 品 如 果 这 些 产 品 表 现 出 不 同 的 体 内 行 为, 则 可 修 改 体 外 试 验 条 件 使 获 得 的 数 据 与 体 内 数 据 相 关 联, 从 而 建 立 起 体 外 - 体 内 相 关 性 如 果 这 些 产 品 的 体 内 行 为 未 见 差 异, 而 体 外 行 为 具 有 差 异, 则 可 能 需 修 改 体 外 试 验 条 件, 使 这 些 产 品 在 体 外 达 到 相 同 的 溶 出 度 大 多 情 况 下, 体 外 溶 出 度 试 验 比 体 内 试 验 具 有 更 高 的 敏 感 性 和 区 别 能 力, 因 此, 从 确 保 质 量 的 观 点 考 虑, 采 用 区 别 能 力 强 的 体 外 溶 出 度 方 法 检 验 药 品 可 能 产 生 的 差 异 更 合 适, 因 为 这 可 以 在 药 品 的 体 内 行 为 受 到 影 响 之 前 及 时 发 现 产 品 质 量 的 改 变 F. 质 量 标 准 的 验 证 和 确 认 体 外 系 统 的 验 证 可 能 需 要 体 内 研 究 证 实 在 此 情 况 下, 应 采 用 相 同 的 制 剂, 但 非 制 剂 CMV 应 存 在 差 异 应 配 制 两 种 具 有 不 同 体 外 特 征 的 批 次 ( 绘 图 方 法 ), 然 后 对 上 述 药 品 进 行 体 内 试 验 如 果 两 种 药 品 表 现 出 不 同 的 体 内 特 征, 则 系 统 通 过 验 证 相 反, 如 果 体 内 行 为 无 差 异, 则 试 验 结 果 可 能 只 是 确 认 了 绘 图 方 法 中 讨 论 的 溶 出 度 质 量 标 准 限 度 因 此, 应 确 认 溶 出 度 质 量 标 准 的 验 证 或 确 认 Ⅴ. 溶 出 曲 线 比 较 直 至 近 期, 单 点 溶 出 度 试 验 和 质 量 标 准 才 应 用 于 生 产 放 大 和 批 准 后 变 更 的 评 价 中, 如 (1) 生 产 放 大 ;(2) 生 产 场 所 的 改 变 ;(3) 组 成 和 组 分 改 变 及 (4) 设 备 和 工 艺 改 变 药 品 的 变 更 也 可 能 是 相 比 于 以 前 批 准 的 制 剂 的 较 小 规 格 在 出 现 较 小 改 变 时, 单 点 溶 出 度 试 验 可 能 足 以 确 保 药 品 的 质 量 和 性 能 未 改 变 对 于 更 多 较 大 改 变 发 生 时, 推 荐 采 用 在 相 同 的 条 件 下 进 行 溶 出 度 曲 线 比 较 ( 见 SUPAC-IR) 的 方 法 对 改 变 前 后 的 药 品 进 行 比 较 研 究 以 下 情 况 下 可 认 为 溶 出 度 曲 线 相 似 (1) 整 体 溶 出 度 曲 线 相 似 和 (2) 在 每 一 溶 出 度 采 样 时 间 点 时 相 似 溶 出 度 曲 线 比 较 可 采 用 模 型 非 依 赖 性 方 法 或 模 型 依 赖 性 方 法 进 行 A. 应 用 相 似 因 子 的 模 型 非 依 赖 性 方 法 简 单 的 模 型 非 依 赖 性 方 法 采 用 差 异 因 子 (f 1 ) 和 相 似 因 子 (f 2 ) 比 较 溶 出 度 曲 线 7

(Moore 1996) 差 异 因 子 (f 1 ) 是 计 算 在 每 一 时 间 点 两 个 曲 线 差 异 的 百 分 率 (%), 是 两 个 曲 线 相 对 误 差 的 衡 量 参 数 : 其 中 n 为 时 间 点 个 数,R t 为 参 照 批 次 ( 改 变 前 ) 药 品 在 时 间 t 的 溶 出 度 值,T t 为 试 验 批 次 ( 改 变 后 ) 药 品 在 时 间 t 的 溶 出 度 值 相 似 因 子 (f 2 ) 为 对 偏 差 的 平 方 和 的 平 方 根 的 倒 数 进 行 对 数 转 换, 为 两 个 曲 线 溶 出 度 百 分 率 (%) 相 似 性 的 衡 量 参 数 : 测 定 差 异 因 子 和 相 似 因 子 的 具 体 步 骤 如 下 : 1 测 定 受 试 产 品 ( 改 变 后 ) 和 参 照 产 品 ( 改 变 前 ) 的 溶 出 度 曲 线 ( 各 12 个 单 位 ) 2 根 据 在 每 一 时 间 间 隔 时 两 条 曲 线 的 平 均 溶 出 度 值, 应 用 上 述 方 程 计 算 差 异 因 子 (f 1 ) 和 相 似 因 子 (f 2 ) 3 对 于 认 为 相 似 的 曲 线,f 1 值 应 接 近 0,f 2 值 应 接 近 100 一 般 情 况 下,f 1 值 达 15 (0-15) 且 f 2 值 高 于 50(50-100), 则 两 条 曲 线 可 确 认 为 相 同 性 或 等 价 性, 因 此, 受 试 药 物 ( 改 变 后 ) 与 参 比 制 剂 ( 改 变 前 ) 确 认 为 性 能 等 价 性 当 具 有 三 至 四 个 或 更 多 的 溶 出 度 时 间 点 时, 模 型 非 依 赖 性 方 法 最 适 于 溶 出 度 曲 线 的 比 较 作 为 通 用 方 法 的 进 一 步 建 议, 应 考 虑 以 下 建 议 : 应 在 严 格 相 同 的 条 件 下 进 行 受 试 批 次 和 参 照 批 次 溶 出 度 测 量 两 个 曲 线 的 溶 出 时 间 点 应 相 同 ( 如 15 30 45 60 分 钟 ) 应 用 的 参 照 批 次 应 为 改 变 前 最 近 期 生 产 的 药 品 两 个 药 品 均 溶 出 85% 时, 仅 需 考 虑 一 次 测 量 为 采 用 均 值, 在 较 早 时 间 点 ( 如 15 分 钟 ) 的 变 异 系 数 百 分 率 应 不 高 于 20%, 其 它 时 间 点 的 变 异 系 数 百 分 率 应 不 高 于 10% R t 的 溶 出 度 均 值 可 来 源 于 (1) 改 变 前 最 后 一 个 批 次 ( 参 比 制 剂 ) 或 (2) 改 变 前 连 续 生 产 的 两 个 或 多 个 批 次 的 药 品 8

B. 模 型 非 依 赖 性 多 变 量 置 信 区 域 方 法 如 果 批 内 差 异 高 于 15% CV, 多 变 量 模 型 非 依 赖 性 方 法 更 适 于 溶 出 度 曲 线 比 较 建 议 应 用 以 下 步 骤 : 1 根 据 参 照 批 次 ( 批 准 的 标 准 ) 产 品 的 溶 出 度 的 批 间 差 异, 确 定 多 变 量 统 计 距 (MSD) 的 相 似 性 限 度 2 估 计 受 试 药 品 和 参 比 制 剂 平 均 溶 出 度 间 的 MSD 3 估 计 受 试 批 次 与 参 照 批 次 间 真 实 MSD 的 90% 置 信 区 间 4 比 较 具 有 相 似 性 限 度 的 置 信 区 间 上 限 如 果 置 信 区 间 的 上 限 低 于 或 等 于 相 似 性 限 度, 则 认 为 试 验 批 次 与 参 照 批 次 药 品 相 似 C. 模 型 依 赖 性 方 法 已 有 一 些 拟 合 溶 出 度 曲 线 的 数 学 模 型 的 报 道 应 用 上 述 模 型 比 较 溶 出 度 曲 线, 建 议 应 用 以 下 步 骤 : 1 选 择 最 适 当 的 模 型 比 较 标 准 批 次 改 变 前 和 已 批 准 批 次 的 溶 出 度 曲 线, 建 议 应 用 具 有 不 多 于 三 个 参 数 的 模 型 ( 如 线 性 模 型 二 次 模 型 对 数 模 型 概 率 模 型 和 Weibull 模 型 ) 2 应 用 由 每 一 单 元 产 生 的 曲 线 数 据, 将 数 据 拟 合 至 最 适 当 的 模 型 3 根 据 批 准 标 准 批 次 拟 合 模 型 参 数 的 变 异, 设 定 受 试 批 次 ( 如 胶 囊 或 片 剂 ) 相 似 性 区 域 4 计 算 受 试 批 次 和 参 照 批 次 间 模 型 参 数 的 MSD 5 预 计 两 个 批 次 间 真 实 差 异 的 90% 置 信 区 域 6 比 较 置 信 区 域 与 相 似 性 区 域 的 限 度 如 果 置 信 区 域 在 相 似 性 区 域 限 度 以 内, 则 认 为 受 试 批 次 与 参 照 批 次 具 有 相 似 的 溶 出 度 曲 线 Ⅵ. 溶 出 度 与 SUPAC-IR 9

对 于 普 通 口 服 固 体 制 剂 生 产 批 准 后 的 变 更 (FDA 1995),SUPAC-IR 指 南 从 以 下 几 方 面 定 义 了 变 更 程 度 推 荐 的 试 验 及 申 报 资 料, 以 保 证 药 品 在 (1) 组 分 和 组 成 (2) 生 产 场 所 3) 生 产 规 模 (4) 工 艺 和 设 备 改 变 前 后 的 质 量 和 性 能 的 一 致 根 据 改 变 的 程 度 和 活 性 原 料 药 的 生 物 药 剂 学 分 类 系 统 分 类,SUPAC-IR 指 南 推 荐 进 行 不 同 水 平 的 体 外 溶 出 度 试 验 和 / 或 体 内 生 物 等 效 性 研 究 根 据 治 疗 范 围 和 原 料 药 的 溶 解 度 及 通 透 性 因 素, 开 展 的 试 验 亦 不 同 对 于 超 过 本 指 南 规 定 范 围 的 制 剂 改 变, 推 荐 在 几 种 介 质 中 进 行 附 加 的 溶 出 曲 线 测 定 试 验 对 于 生 产 场 所 的 改 变 放 大 设 备 改 变 和 较 小 的 工 艺 改 变, 仅 溶 出 度 试 验 应 足 以 确 认 产 品 质 量 和 性 能 没 有 改 变 SUPAC-IR 指 南 推 荐 采 用 溶 出 度 曲 线 比 较 评 估 不 同 水 平 的 改 变, 并 分 析 受 试 药 物 ( 更 改 后 ) 和 参 比 制 剂 ( 更 改 前 ) 间 的 产 品 相 似 性, 推 荐 应 用 模 型 非 依 赖 性 方 法 和 相 似 因 子 (f 2 ) 进 行 溶 出 度 曲 线 比 较 Ⅶ. 体 内 生 物 等 效 试 验 的 豁 免 溶 出 度 比 较 试 验 除 用 于 常 规 的 质 量 控 制 检 验 外, 还 用 于 豁 免 小 规 格 产 品 的 生 物 等 效 性 试 验 ( 豁 免 体 内 生 物 等 效 性 试 验 ) 为 了 豁 免 体 内 生 物 等 效 性 试 验, 应 采 用 本 指 南 第 V 部 分 溶 出 度 曲 线 比 较 中 描 述 的 方 法 之 一 进 行 溶 出 度 曲 线 的 测 定 和 评 价 一 般 情 况 下, 一 个 规 格 的 药 品 经 生 物 等 效 性 研 究 批 准 后, 对 于 其 他 规 格 可 参 考 以 下 标 准 豁 免 生 物 等 效 性 试 验 : 当 药 物 具 有 线 性 动 力 学 的 特 点 且 不 同 规 格 产 品 处 方 比 例 相 似 时, 可 对 最 高 规 格 的 药 品 开 展 生 物 等 效 性 研 究, 根 据 充 分 的 溶 出 度 试 验, 可 以 豁 免 低 规 格 药 品 的 体 内 研 究 (21 CFR 320.22 (d) (2)) 处 方 比 例 相 似 性 还 可 解 释 为, 这 些 不 同 含 量 规 格 的 药 品 产 品 处 方 组 成 的 变 化 涵 盖 在 SUPAC-IR 指 南 中 所 讨 论 的 分 类 组 分 和 构 成 允 许 的 改 变 范 围 内 在 任 何 情 况 下, 增 加 的 含 量 规 格 的 规 格 制 剂 产 品 的 批 准 取 决 于 增 加 的 含 量 规 格 与 原 规 格 关 键 生 物 等 效 性 研 究 中 所 采 用 批 次 的 制 剂 规 格 的 溶 出 度 曲 线 比 较 研 究 结 果 10

附 录 A 溶 出 度 试 验 条 件 仪 器 最 常 采 用 的 溶 出 度 试 验 方 法 为 (1) 转 篮 法 ( 仪 器 1) 和 (2) 桨 法 ( 仪 器 2)(Shah 1989) 转 篮 法 和 桨 法 为 简 单 稳 定 标 准 化 且 应 用 广 泛 的 方 法 上 述 方 法 足 以 实 施 对 各 种 制 剂 的 溶 出 度 试 验 鉴 于 上 述 原 因, 除 证 明 上 述 方 法 不 适 合 外, 均 应 采 用 美 国 药 典 (USP) 中 描 述 的 正 式 的 体 外 溶 出 度 方 法, 仪 器 1 和 仪 器 2 如 有 需 要, 可 以 考 虑 采 用 如 USP 中 描 述 的 往 复 摇 动 的 气 缸 ( 仪 器 3) 和 流 通 池 ( 仪 器 4) 进 行 体 外 溶 出 度 操 作 对 于 特 定 药 品, 如 能 证 明 这 些 方 法 或 其 替 代 方 法 对 于 特 定 产 品 的 优 越 性, 可 考 虑 应 用 上 述 方 法 学 或 其 它 替 代 / 修 改 的 方 法 进 行 体 外 溶 出 度 试 验 由 于 生 物 学 和 制 剂 的 多 样 性 及 对 此 领 域 了 解 的 逐 渐 加 深, 可 能 需 要 进 行 不 同 的 试 验 条 件 的 修 订 以 保 证 获 得 较 好 的 体 内 外 相 关 性 一 般 情 况 下,USP 中 描 述 的 溶 出 度 方 法 学 和 仪 器 均 可 采 用 手 动 采 样 或 自 动 操 作 溶 出 介 质 如 有 可 能, 溶 出 度 试 验 应 尽 可 能 在 生 理 条 件 下 进 行 这 样 可 以 参 比 制 剂 体 内 行 为 解 释 相 关 的 溶 出 度, 但 常 规 的 溶 出 度 试 验 条 件 不 需 要 与 胃 肠 环 境 严 格 一 致, 而 是 应 根 据 原 料 药 的 理 化 性 质 和 口 服 给 药 后 可 能 暴 露 的 环 境 条 件 确 定 溶 出 介 质 的 体 积 一 般 为 500 900 或 1000 ml, 最 好 为 漏 槽 条 件, 但 不 强 制 要 求 应 采 用 ph 值 范 围 为 1.2 至 6.8( 缓 冲 液 的 离 子 强 度 与 USP 中 相 同 ) 的 水 性 介 质 为 模 拟 肠 液 (SIF), 可 采 用 ph 6.8 的 溶 出 介 质 更 高 ph 的 溶 出 介 质 应 视 具 体 情 况 予 以 说 明, 一 般 情 况 下 不 应 超 过 ph 8.0 模 拟 胃 液 (SGF) 还 可 采 用 ph 1.2 的 无 酶 溶 出 介 质 在 SGF 和 SIF 中 加 入 酶, 应 视 具 体 情 况 加 以 说 明 并 证 明 其 合 理 性 近 来 有 研 究 表 明, 胶 囊 制 剂 在 溶 出 度 试 验 中, 可 能 会 形 成 膜 壳, 因 此 可 能 需 要 在 介 质 中 加 入 酶 (SGF 中 的 胃 蛋 白 酶 和 SIF 中 的 胰 酶 ), 以 促 使 药 物 成 分 的 溶 出 另 外, 尽 量 不 采 用 水 作 为 溶 出 介 质, 因 为 某 些 试 验 条 件, 如 作 为 溶 出 介 质 的 水 的 ph 值 和 表 面 张 力 可 能 随 水 的 来 源 不 同 而 不 同, 并 且 在 试 验 中, 由 于 溶 出 的 活 性 组 分 和 惰 性 辅 料 的 影 响 作 用, 使 溶 出 介 质 水 自 身 发 生 改 变 对 于 不 溶 于 水 的 制 剂 或 水 溶 性 较 低 的 制 剂, 推 荐 应 用 表 面 活 性 剂, 如 十 二 烷 基 硫 酸 钠 (Shah 1989, 1995), 但 需 对 其 使 用 的 必 要 性 和 使 用 量 进 行 论 证

不 建 议 使 用 水 性 酒 精 介 质 所 有 IR 剂 型 的 溶 出 度 试 验 均 应 在 37±0.5 的 条 件 下 进 行 转 篮 法 和 桨 法 可 用 于 在 多 种 介 质 条 件 下 开 展 溶 出 度 试 验 ( 如 在 ph 1.2 时 开 展 最 初 的 溶 出 试 验, 适 当 间 隔 后, 可 加 入 少 量 的 缓 冲 液 使 ph 值 升 高 至 6.8) 另 外, 如 果 要 加 入 酶, 可 在 最 初 研 究 ( 无 酶 ) 后 加 入 应 用 仪 器 3 可 轻 易 的 改 变 介 质 对 于 在 溶 出 运 行 中 更 换 溶 出 介 质 时, 也 可 采 用 仪 器 4 某 些 制 剂 和 组 分 对 溶 出 介 质 中 溶 解 的 空 气 敏 感, 因 此 需 要 脱 气 在 应 用 桨 法 进 行 溶 出 试 验 时, 一 般 情 况 下, 胶 囊 剂 型 容 易 在 试 验 过 程 中 漂 浮 在 此 情 况 下, 建 议 在 胶 囊 周 围 缠 几 圈 导 线 (USP) 每 年 应 对 溶 出 仪 器 进 行 至 少 两 次 适 用 性 检 测, 在 仪 器 有 任 何 重 要 的 更 换 或 移 动 时, 也 应 采 用 运 行 标 准 ( 如 校 准 器 ) 进 行 仪 器 的 适 用 性 检 测 但 由 转 篮 法 改 为 桨 法, 或 相 反 的 改 变 可 能 需 要 重 新 校 准 仪 器 和 溶 出 度 方 法 学 应 包 括 产 品 相 关 的 操 作 说 明, 如 溶 出 介 质 的 脱 气 和 胶 囊 缠 线 的 应 用 与 手 动 操 作 相 比, 应 对 自 动 操 作 的 验 证 进 行 规 范 记 录 溶 出 度 试 验 过 程 中 的 关 键 步 骤 的 验 证 应 符 合 分 析 方 法 学 的 设 定 标 准 搅 拌 一 般 情 况 下, 在 溶 出 度 试 验 过 程 中 应 维 持 弱 的 搅 拌 条 件, 以 保 证 该 方 法 具 有 最 强 的 区 分 能 力 并 且 能 够 检 测 体 内 溶 出 较 差 的 产 品 应 用 转 篮 法 时, 常 用 的 搅 拌 条 件 ( 或 搅 拌 速 度 ) 为 50-100 rpm; 应 用 桨 法 时, 转 速 为 50-75 rpm(shah et al., 1992) 很 少 应 用 仪 器 3 和 仪 器 4 评 价 普 通 口 服 固 体 制 剂 的 溶 出 度 验 证 溶 出 度 仪 器 / 方 法 学 验 证 应 包 括 (1) 应 用 校 准 器 进 行 的 系 统 适 应 性 测 定 ;(2) 必 要 时 进 行 脱 气 验 证 ;(3) 手 动 程 序 与 自 动 程 序 间 的 验 证 和 (4) 关 键 步 骤 的 验 证 ( 如 溶 出 样 品 定 量 分 析 中 应 用 的 分 析 方 法 ) 这 些 验 证 应 包 括 分 析 方 法 验 证 的 所 有 适 当 步 骤 和 操 作