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化 学 药 品 申 报 资 料 撰 写 格 式 与 内 容 技 术 指 导 原 则 临 床 试 验 资 料 综 述 撰 写 格 式 和 内 容 ( 第 二 稿 草 稿 ) 二 OO 五 年 三 月

目 录 一 概 述...3 二 临 床 试 验 资 料 综 述 撰 写 的 格 式 与 内 容...4 ( 一 ) 临 床 文 献 与 试 验 总 结...4 1 临 床 文 献 总 结...4 2 临 床 试 验 总 结...5 2.1 生 物 药 剂 学 研 究 总 结...5 2.2 临 床 药 理 学 研 究 总 结...5 2.3 临 床 有 效 性 总 结...6 2.3.1 受 试 人 群...7 2.3.2 有 效 性 研 究 结 果 及 比 较...7 2.3.3 不 同 受 试 人 群 间 结 果 比 较...7 2.3.4 与 推 荐 剂 量 相 关 的 临 床 信 息...8 2.3.5 长 期 疗 效 与 耐 受 性 问 题...8 2.4 临 床 安 全 性 总 结...8 2.4.1 用 药 / 暴 露 情 况...8 2.4.2 不 良 事 件...9 2.4.3 实 验 室 检 查 指 标 评 价...11 1

2.4.4 与 安 全 性 相 关 的 症 状 体 征 和 其 他 发 现...11 2.4.5 特 殊 人 群 的 安 全 性...12 2.4.6 上 市 后 数 据...12 2.5 生 物 等 效 性 研 究 总 结...13 ( 二 ) 临 床 试 验 总 体 评 价...13 1 立 题 分 析...13 2 生 物 药 剂 学 总 体 评 价...14 3 临 床 药 理 学 总 体 评 价...14 4 有 效 性 总 体 评 价...14 5 安 全 性 总 体 评 价...15 6 获 益 与 风 险 评 估...16 三 名 词 解 释...17 四 参 考 文 献...18 五 起 草 说 明...19 六 著 者...21 2

一 概 述 按 照 药 品 注 册 管 理 办 法 ( 试 行 ) 附 件 二 的 要 求, 化 学 药 品 申 报 注 册 时 应 提 供 的 第 28 项 申 报 资 料 为 国 内 外 相 关 的 临 床 试 验 资 料 综 述 该 综 述 由 注 册 申 请 人 撰 写 为 指 导 和 规 范 注 册 申 请 人 撰 写 该 综 述, 现 参 考 国 际 协 调 会 议 (ICH) 申 报 资 料 中 通 用 技 术 文 件 (CTD) 临 床 部 分 的 相 关 技 术 要 求, 在 充 分 考 虑 国 内 药 品 注 册 现 状 的 基 础 上, 制 定 临 床 试 验 资 料 综 述 撰 写 的 格 式 与 内 容 指 导 原 则 ( 以 下 简 称 本 指 导 原 则 ), 其 内 容 和 形 式 与 化 学 药 品 申 报 资 料 的 撰 写 格 式 和 要 求 系 列 指 导 原 则 中 对 主 要 研 究 结 果 的 总 结 及 评 价 撰 写 格 式 和 要 求 指 导 原 则 和 临 床 试 验 报 告 的 撰 写 的 格 式 与 内 容 指 导 原 则 相 衔 接 临 床 试 验 资 料 综 述, 是 药 品 注 册 所 必 需 的 临 床 信 息 总 结 与 评 价, 包 括 临 床 试 验 与 文 献 总 结 和 临 床 试 验 总 体 评 价 两 部 分 临 床 试 验 与 文 献 总 结, 是 指 与 研 究 药 物 有 关 的 临 床 试 验 与 文 献 信 息 的 详 尽 的 事 实 性 总 结 根 据 国 内 注 册 实 际, 将 临 床 试 验 与 文 献 总 结 分 为 两 部 分 :(1) 研 究 药 物 的 临 床 文 献 总 结 ;(2) 临 床 试 验 总 结 不 同 注 册 分 类 药 物, 其 临 床 试 验 文 献 总 结 的 内 容 可 有 所 不 同 :(1) 国 内 外 均 未 上 市 的 药 物, 如 果 有 相 关 的 临 床 文 献 资 料, 应 提 供 完 善 的 临 床 试 验 文 献 总 结 ; 如 果 确 系 没 有 相 关 的 临 床 试 验 文 献 资 料, 应 进 行 说 明, 但 应 提 供 与 临 床 试 验 密 切 相 关 的 生 物 药 剂 学 研 究 或 文 献 总 结 (2) 国 外 上 市 国 内 尚 未 上 市 药 物, 应 提 供 尽 可 能 详 细 的 国 内 外 临 床 试 验 文 献 总 结, 同 时 该 总 结 应 尽 可 能 包 括 上 市 后 临 床 应 用 信 息 (3) 已 有 国 家 药 品 标 准 的 品 种, 应 提 供 临 床 试 验 文 献 总 结, 同 时, 该 总 结 应 尽 可 能 包 括 上 市 后 临 床 应 用 信 息 3

临 床 试 验 总 体 评 价, 系 根 据 临 床 试 验 总 结 临 床 试 验 文 献 总 结 临 床 试 验 报 告 的 信 息, 结 合 非 临 床 试 验 的 相 关 信 息 进 行 综 合 评 价, 在 分 析 与 评 价 的 基 础 上 权 衡 利 弊, 得 出 相 应 结 论 在 不 同 注 册 阶 段, 所 提 供 的 临 床 试 验 资 料 综 述 的 内 容 有 所 不 同 : 申 报 临 床 时, 应 提 供 临 床 试 验 文 献 总 结 和 临 床 试 验 总 体 评 价 ; 申 报 生 产 时, 除 提 供 临 床 试 验 文 献 总 结 和 临 床 试 验 总 体 评 价 外, 还 应 提 供 研 究 药 物 的 临 床 试 验 总 结 注 册 申 请 人 应 以 科 学 严 谨 求 是 的 精 神 撰 写 该 综 述, 提 供 完 善 的 临 床 信 息 总 结 和 评 价, 充 分 体 现 出 药 物 研 发 的 系 统 性 特 征, 内 容 衔 接 应 有 逻 辑 性, 思 路 应 清 晰, 文 字 应 简 洁 二 临 床 试 验 资 料 综 述 撰 写 的 格 式 与 内 容 ( 一 ) 临 床 文 献 与 试 验 总 结 临 床 文 献 总 结 和 临 床 试 验 总 结, 均 采 用 下 述 框 架 和 逻 辑 顺 序 撰 写 : 生 物 药 剂 学 研 究 总 结 临 床 药 理 学 研 究 总 结 临 床 有 效 性 总 结 临 床 安 全 性 总 结 研 究 报 告 列 表 与 文 献 另 外, 本 资 料 的 撰 写 应 为 临 床 试 验 方 案 及 说 明 书 内 容 提 供 相 应 的 依 据 1 临 床 文 献 总 结 本 部 分 为 依 据 文 献 资 料 ( 国 外 国 内 ) 撰 写, 其 格 式 与 内 容 要 求 同 临 床 试 验 总 结 部 分 4

2 临 床 试 验 总 结 本 部 分 系 注 册 申 请 人 所 研 究 药 物 的 临 床 试 验 及 部 分 相 关 研 究 的 总 结 2.1 生 物 药 剂 学 研 究 总 结 目 的 是 为 剂 型 设 计 提 供 依 据 首 先 列 出 试 验 结 果, 包 括 :(1) 体 外 溶 出 度 研 究 ;(2) 生 物 利 用 度 (BA) 或 生 物 等 效 性 (BE) 研 究 然 后 依 据 上 述 试 验 进 行 总 结, 重 点 为 : 处 方 和 工 艺 改 变 对 体 外 溶 出 度 BA 和 BE 影 响 的 证 据 ; 食 物 对 BA 与 BE 影 响 的 证 据 ; 体 外 溶 出 与 BA 相 关 的 证 据 ; 不 同 剂 型 BA BE 比 较 最 后, 根 据 对 药 物 体 外 溶 出 度 研 究 BA 或 BE 研 究 结 果 的 分 析, 提 供 剂 型 确 定 的 思 路 和 依 据 2.2 临 床 药 理 学 研 究 总 结 临 床 药 理 学 研 究 的 目 的 是 为 临 床 试 验 提 供 指 导 首 先 列 出 试 验 结 果, 然 后 通 过 对 人 体 生 物 材 料 研 究 人 体 药 代 动 力 学 研 究 药 效 学 研 究 的 总 结 与 分 析, 提 供 对 临 床 试 验 的 指 导 性 建 议 结 论 撰 写 内 容 包 括 : (1) 人 体 生 物 材 料 研 究, 重 点 为 通 透 性 研 究 ( 如 肠 道 吸 收 血 脑 屏 障 通 过 情 况 ) 蛋 白 结 合 情 况 肝 脏 代 谢 情 况 与 代 谢 有 关 的 药 物 相 互 作 用 情 况 等 (2) 人 体 药 代 动 力 学 (PK) 研 究 药 效 学 (PD ) 研 究 总 结 不 同 受 试 人 群 内 在 因 素 (Intrinsic Factors) 和 外 在 因 素 (Extrinsic Factors) 对 PK 和 PD 5

的 影 响, 为 不 同 目 标 适 应 症 人 群 ( 如 儿 童 老 年 患 者 肝 肾 功 能 不 全 患 者 ) 用 药 剂 量 剂 量 调 整 和 用 药 间 隔 的 确 定 提 供 依 据 (3) 桥 接 研 究 : 总 结 和 分 析 地 区 或 种 族 间 有 效 性 信 息, 提 供 桥 接 国 外 的 证 据 2.3 临 床 有 效 性 总 结 分 别 叙 述 研 究 药 物 对 每 个 适 应 症 的 有 效 性 列 出 与 有 效 性 评 价 有 关 的 临 床 试 验 ( 包 括 : 量 效 关 系 研 究 有 效 性 比 较 研 究 远 期 有 效 性 研 究 不 同 人 群 的 有 效 性 研 究 ) 的 结 果 对 试 验 设 计 的 重 点 与 特 殊 点 进 行 分 析, 如 随 机 化 双 盲 对 照 药 选 择 及 理 由 受 试 者 选 择 试 验 设 计 的 特 殊 点 研 究 终 点 ( 主 要 及 次 要 ) 研 究 时 限 以 及 既 定 研 究 结 果 的 分 析 方 法 等 必 要 时 可 引 用 非 临 床 试 验 数 据 和 临 床 药 理 学 数 据, 如 支 持 用 法 用 量 的 依 据 等 具 体 撰 写 过 程 中, 宜 采 用 适 宜 的 方 式 ( 文 字 图 表 ) 对 于 有 多 个 临 床 试 验 的 药 物, 应 总 结 所 有 有 效 性 的 数 据, 包 括 支 持 结 论 和 不 支 持 结 论 的 数 据 通 常 采 用 两 种 分 析 方 法 : 一 为 临 床 试 验 结 果 汇 总 分 析, 一 为 临 床 试 验 结 果 间 的 比 较 对 于 只 有 单 个 临 床 试 验 的 药 物, 仅 就 单 个 临 床 试 验 的 有 效 性 数 据 进 行 总 结 总 结 的 具 体 内 容 包 括 : 6

2.3.1 受 试 人 群 简 要 描 述 基 线 水 平 人 口 学 和 其 他 特 征, 包 括 疾 病 特 征 ( 严 重 程 度 持 续 时 间 ) 治 疗 情 况 入 选 与 排 除 标 准 ; 不 同 受 试 人 群 基 线 水 平 的 差 异 ; 受 试 人 群 与 上 市 后 拟 用 人 群 的 不 同 ; 对 脱 落 病 人 数 时 间 原 因 进 行 评 估 2.3.2 有 效 性 研 究 结 果 及 比 较 撰 写 重 点 如 下 : (1) 对 所 有 的 用 于 有 效 性 评 价 的 临 床 试 验 结 果 ( 包 括 不 支 持 该 研 究 结 论 的 结 果 和 阴 性 结 果 ) 进 行 分 析 和 比 较 分 析 的 重 点 为 : 研 究 终 点 对 照 组 研 究 时 限 统 计 方 法 受 试 人 群 剂 量 等 (2) 临 床 试 验 之 间 比 较 的 重 点 为 主 要 研 究 终 点 如 研 究 终 点 涉 及 不 同 的 变 量 或 时 间 点 时, 应 对 从 所 有 临 床 试 验 中 获 取 的 重 要 信 息 进 行 综 合 比 较 (3) 提 供 疗 效 的 置 信 区 间 (4) 设 计 相 同 的 临 床 试 验 结 果 间 有 重 要 的 不 同 时, 应 该 描 述 和 讨 论 (5) 如 果 进 行 临 床 试 验 荟 萃 分 析, 应 该 注 明 这 种 分 析 是 按 既 定 分 析 方 案 进 行, 或 事 后 拟 定 方 案 进 行 重 点 描 述 试 验 间 的 试 验 设 计 受 试 人 群 有 效 性 测 定 的 区 别, 以 便 评 价 临 床 试 验 结 果 与 结 论 间 的 关 联 性 (6) 桥 接 研 究 : 总 结 和 分 析 地 区 或 种 族 间 有 效 性 信 息, 提 供 桥 接 的 证 据 2.3.3 不 同 受 试 人 群 间 结 果 比 较 目 的 是 了 解 不 同 亚 组 间 治 疗 结 果 是 否 一 致 进 行 多 个 临 床 试 验 间 的 横 向 比 较 分 析, 评 价 人 口 学 因 素 ( 年 龄 性 别 和 种 族 ) 和 其 他 既 定 的 或 相 关 的 内 在 因 素 或 外 在 因 素 对 疗 效 的 影 响 7

2.3.4 与 推 荐 剂 量 相 关 的 临 床 信 息 参 考 非 临 床 试 验 结 果, 总 结 药 代 动 力 学 药 理 毒 理 学 研 究 对 照 临 床 试 验 与 非 对 照 临 床 试 验 数 据, 提 供 支 持 推 荐 剂 量 ( 首 剂 剂 量 最 大 剂 量 个 体 化 用 药 指 导 ) 的 依 据 2.3.5 长 期 疗 效 与 耐 受 性 问 题 目 的 是 为 了 解 研 究 药 物 长 期 疗 效 情 况, 是 否 存 在 耐 受 性 问 题 提 供 有 长 期 疗 效 数 据 的 病 人 数 量 以 及 药 物 暴 露 时 间 的 临 床 资 料, 分 析 随 着 用 药 时 间 的 延 长 其 疗 效 持 续 或 减 弱 的 数 据 此 类 分 析 应 主 要 针 对 有 对 照 的 临 床 试 验, 尤 其 是 那 些 收 集 长 期 疗 效 的 数 据 的 研 究 在 长 期 疗 效 观 察 的 临 床 试 验 中, 应 考 虑 早 期 治 疗 中 断 或 改 用 其 他 治 疗 方 法 对 有 效 性 结 果 的 影 响 2.4 临 床 安 全 性 总 结 总 结 所 有 与 安 全 性 相 关 的 临 床 试 验 数 据 与 文 献 数 据 只 要 使 用 过 至 少 一 次 受 试 药 物 的 受 试 者 均 应 列 入 安 全 性 分 析 从 以 下 三 个 方 面, 整 理 与 安 全 性 有 关 的 数 据 : 用 药 / 暴 露 情 况 ( 用 药 剂 量 用 药 时 间 用 药 病 例 数 ) 常 见 不 良 事 件 和 实 验 室 检 查 异 常 严 重 不 良 事 件 和 重 要 不 良 事 件 2.4.1 用 药 / 暴 露 情 况 列 出 用 于 安 全 性 评 价 的 数 据, 包 括 :(1) 非 临 床 试 验 与 文 献 ;(2) 与 临 床 安 全 性 相 关 的 临 床 结 果 ;(3) 特 殊 安 全 性 问 题 2.4.1.1 用 药 / 暴 露 程 度 对 各 期 临 床 试 验 中 的 药 物 暴 露 程 度 进 行 总 结 在 撰 写 过 程 中 应 对 下 述 几 点 8

进 行 考 虑 : (1) 如 果 存 在 多 种 用 药 剂 量 或 用 药 时 限, 应 按 特 定 的 剂 量 和 时 限 段 对 受 试 者 数 量 进 行 归 纳 (2) 列 出 所 有 受 试 者 中 最 大 用 药 剂 量 用 药 时 间 最 长 的 剂 量 必 要 时 列 出 受 试 者 平 均 每 日 用 药 量 (3) 不 良 事 件 与 药 物 累 计 剂 量 相 关 时, 应 提 供 药 物 的 累 计 情 况 (4) 剂 量 按 公 斤 体 重 或 体 表 面 积 计 算 时, 更 能 提 示 药 物 与 不 良 事 件 和 实 验 室 异 常 的 相 关 性 2.4.1.2 受 试 人 群 的 特 征 简 单 描 述 受 试 人 群 的 有 关 特 征, 包 括 疾 病 的 严 重 程 度, 是 否 住 院 治 疗, 是 否 有 肝 肾 功 能 损 害, 是 否 有 合 并 症, 合 并 用 药 情 况, 受 试 者 所 在 地 区 受 试 者 出 现 合 并 症 病 情 加 重 或 违 背 治 疗 方 案 合 用 其 他 药 物 时, 如 果 该 部 分 病 例 从 安 全 性 分 析 中 剔 除, 应 特 别 说 明 2.4.2 不 良 事 件 总 结 与 比 较 试 验 药 与 对 照 药 不 良 事 件 情 况 :(1) 不 良 事 件 种 类 ;(2) 严 重 程 度 ;(3) 持 续 的 时 间 ;(4) 处 理 情 况 ;(5) 转 归 不 良 事 件 应 包 括 与 治 疗 相 关 和 不 相 关 者 2.4.2.1 常 见 不 良 事 件 常 见 的 与 用 药 相 关 的 不 良 事 件 相 关 因 素 包 括 剂 量, 按 公 斤 体 重 或 体 表 面 积 剂 量, 用 药 方 法, 治 疗 时 限, 总 剂 量, 年 龄 性 别 种 族 等 人 口 学 特 征, 合 并 用 药, 其 他 如 肝 肾 功 能 等 基 线 特 征, 有 效 性 结 果, 药 物 浓 度 9

分 析 不 良 事 件 与 上 述 因 素 的 关 系 2.4.2.2 死 亡 所 有 死 亡 病 例 均 应 列 表, 包 括 治 疗 结 束 后 短 期 内 死 亡 病 例, 或 之 后 发 生 的 与 临 床 试 验 可 能 相 关 的 死 亡 根 据 各 个 临 床 试 验 和 汇 总 临 床 试 验 中 的 死 亡 率 情 况, 对 死 亡 病 例 应 该 逐 个 审 查 和 分 析, 考 虑 总 体 死 亡 率 和 特 殊 原 因 致 死 情 况, 分 析 死 亡 与 用 药 相 关 的 不 良 事 件 相 关 因 素 的 关 系 2.4.2.3 严 重 不 良 事 件 分 析 严 重 不 良 事 件 发 生 率 与 治 疗 时 限 的 关 系, 尤 其 是 长 期 用 药 情 况 分 析 严 重 不 良 事 件 与 用 药 相 关 的 不 良 事 件 相 关 因 素 的 关 系 2.4.2.4 重 要 不 良 事 件 首 先 假 定 导 致 停 药 的 重 要 不 良 事 件 与 药 物 治 疗 有 关, 然 后 对 停 药 原 因 进 行 分 析, 应 该 进 行 研 究 间 停 药 率 的 比 较 ( 治 疗 药 物 与 安 慰 剂 或 阳 性 对 照 药 ) 分 析 重 要 不 良 事 件 与 用 药 相 关 的 不 良 事 件 相 关 因 素 的 关 系 2.4.2.5 不 良 事 件 分 析 按 器 官 系 统 分 类 按 器 官 系 统 总 结 和 分 析 不 良 事 件 便 于 理 解 药 物 与 事 件 的 相 关 性, 不 良 事 件 按 器 官 系 统 总 结 并 冠 以 器 官 系 统 名 称, 按 不 良 事 件 发 生 率 的 降 序 排 列 如 果 不 良 事 件 以 综 合 征 的 形 式 出 现, 应 另 栏 总 结 2.4.2.6 不 良 事 件 分 析 受 试 药 和 对 照 药 的 所 有 不 良 事 件 均 应 进 行 分 析, 比 较 受 试 组 和 对 照 组 不 良 事 件 的 发 生 率, 最 好 结 合 事 件 的 严 重 程 度 及 因 果 判 断 分 类 进 行 必 要 时, 还 应 分 析 其 与 给 药 剂 量 给 药 时 间 基 线 特 征 及 人 口 学 特 征 的 相 关 性 描 述 不 良 事 件 应 采 用 标 准 化 术 语 10

安 全 性 汇 总 分 析 (Pooled Safety Analyses) 是 常 用 的 一 种 分 析 方 法, 在 人 群 试 验 设 计 剂 量 用 药 时 限 不 良 事 件 检 查 方 法 相 同 情 况 下 采 用 在 一 些 情 况 下, 使 用 合 并 安 全 性 分 析 并 不 能 提 供 有 价 值 的 信 息, 如 不 良 事 件 发 生 率 在 不 同 临 床 试 验 间 差 别 很 大, 或 一 些 情 况 非 常 难 以 解 释, 合 并 有 可 能 掩 盖 真 实 的 差 异 不 适 宜 采 用 合 并 安 全 性 分 析 者, 可 以 采 用 其 他 分 析 方 法, 如 独 立 研 究 报 告 (individual study report) 2.4.3 实 验 室 检 查 指 标 评 价 简 述 临 床 试 验 中 实 验 室 检 查 参 数 的 主 要 变 化, 包 括 血 细 胞 检 查 血 液 生 化 尿 液 分 析 和 其 他 适 宜 的 数 据, 重 点 从 下 述 三 个 层 面 进 行 描 述 : 出 现 实 验 室 指 标 异 常 数 值 的 受 试 者 人 数 ; 重 要 的 ( 包 括 导 致 停 药 ) 实 验 室 指 标 异 常 ; 实 验 室 指 标 数 值 的 集 中 趋 势 ( 如 组 均 值 或 中 位 值 ) 上 述 情 况 中 对 前 两 者 的 评 价 可 能 更 有 临 床 意 义 评 价 实 验 室 指 标 时, 应 注 意 各 实 验 室 检 查 值 的 一 致 性, 并 对 合 并 情 况 进 行 说 明 分 析 实 验 室 指 标 变 化 的 意 义 和 可 能 与 研 究 药 物 的 关 系, 如 分 析 与 用 药 剂 量 药 物 浓 度 的 关 系, 继 续 用 药 是 否 转 为 正 常, 还 是 增 加 或 降 低 风 险 以 及 是 否 需 要 合 并 用 药 ; 分 析 实 验 室 指 标 异 常 与 上 述 不 良 事 件 相 关 因 素 的 关 系 2.4.4 与 安 全 性 相 关 的 症 状 体 征 和 其 他 发 现 提 供 与 安 全 性 相 关 的 症 状 体 征 心 电 图 影 像 检 查 结 果 等 的 总 结, 其 分 析 方 法 同 实 验 室 评 价 部 分 中 的 相 关 指 标 分 析 方 法 11

2.4.5 特 殊 人 群 的 安 全 性 2.4.5.1 内 在 因 素 总 结 内 在 因 素 与 个 体 化 治 疗 或 病 人 管 理 有 关 的 安 全 性 数 据 2.4.5.2 外 在 因 素 总 结 外 在 因 素 与 个 体 化 治 疗 或 病 人 管 理 有 关 的 安 全 性 数 据 2.4.5.3 药 物 相 互 作 用 药 物 与 药 物, 或 药 物 与 食 物 的 相 互 作 用 在 临 床 药 理 学 部 分 总 结 但 是 与 安 全 性 相 关 部 分 应 在 此 总 结 2.4.5.4 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 总 结 所 有 的 孕 妇 或 哺 乳 期 妇 女 用 药 的 安 全 性 信 息 2.4.5.5 药 物 过 量 总 结 并 讨 论 与 药 物 过 量 相 关 的 信 息, 包 括 症 状 / 体 征 实 验 室 发 现 治 疗 措 施 解 毒 剂 等 如 有 可 能, 应 提 供 解 毒 剂 和 透 析 的 疗 效 信 息 2.4.5.6 药 物 滥 用 总 结 动 物 和 人 体 发 生 依 赖 可 能 性 的 信 息 提 供 易 感 人 群 相 关 信 息 2.4.5.7 停 药 与 反 跳 总 结 与 停 药 和 反 跳 作 用 相 关 的 临 床 试 验 结 果, 如 病 情 加 重 等, 应 分 析 是 否 与 停 药 有 关 提 供 用 于 评 价 疗 效 减 退 或 反 跳 作 用 的 试 验 数 据 与 分 析 结 果 2.4.5.8 对 操 控 能 力 的 影 响 或 对 认 知 能 力 的 损 害 2.4.6 上 市 后 数 据 如 果 药 物 已 经 上 市, 注 册 申 请 人 应 提 供 上 市 后 临 床 数 据 的 总 结 12

2.5 生 物 等 效 性 研 究 总 结 总 结 生 物 等 效 性 研 究 的 重 要 结 论, 包 括 方 法 学 验 证 药 代 动 力 学 参 数 等 效 性 评 价 方 法 结 果 与 结 论 ( 二 ) 临 床 试 验 总 体 评 价 撰 写 时 应 注 重 以 下 几 方 面 的 内 容 : 描 述 和 解 释 研 究 药 物 的 全 部 临 床 试 验 进 展 情 况 ; 评 价 临 床 设 计 与 实 施 的 质 量, 包 括 GCP 的 执 行 情 况 ; 简 述 临 床 阳 性 发 现, 包 括 有 效 性 阳 性 发 现 和 安 全 性 阳 性 发 现 ; 依 据 相 关 的 临 床 试 验 结 论, 提 供 获 益 与 风 险 评 估 ; 提 供 与 有 效 性 或 安 全 性 有 关 的 问 题, 并 说 明 这 些 问 题 是 如 何 评 价 和 解 决 的 ; 探 索 尚 未 解 决 的 问 题, 说 明 其 不 影 响 审 评 的 理 由, 并 提 供 解 决 这 些 问 题 的 计 划 ; 解 释 一 些 重 要 的 或 不 常 见 的 处 方 信 息 1 立 题 分 析 目 的 是 提 供 支 持 立 题 假 设 的 依 据 重 点 分 析 与 讨 论 下 述 问 题, 并 提 供 对 研 究 药 物 立 题 的 结 论 性 评 价 (1) 研 究 药 物 药 学 分 类 确 证 ; (2) 研 究 药 物 拟 治 疗 预 防 或 诊 断 的 目 标 适 应 症 ; (3) 研 究 药 物 的 科 学 背 景 ; (4) 简 述 临 床 试 验 项 目 ( 包 括 进 行 中 或 将 要 进 行 的 临 床 试 验, 以 及 提 交 申 请 的 基 础 ) 及 国 外 临 床 试 验 数 据 的 使 用 情 况 ; 13

(5) 对 研 究 设 计 和 实 施 过 程 进 行 分 析 时, 注 意 与 现 行 理 论 及 试 验 研 究 进 展 是 否 一 致 如 不 一 致, 应 做 出 相 应 分 析 说 明 是 否 考 虑 到 法 规 的 要 求 和 注 册 部 门 的 建 议 2 生 物 药 剂 学 总 体 评 价 目 的 是 为 剂 型 确 定 提 供 依 据 由 于 剂 型 设 计 与 有 效 性 和 安 全 性 直 接 相 关, 因 此, 应 分 析 拟 上 市 剂 型 与 生 物 利 用 度 相 关 的 重 要 问 题, 如 剂 型 剂 量 拟 上 市 剂 型 与 临 床 试 验 用 剂 型 的 异 同 食 物 对 用 药 的 影 响 等, 并 提 供 相 应 的 结 论 对 于 生 物 等 效 性 研 究, 通 过 对 方 法 学 验 证 药 代 动 力 学 参 数 据 分 析 与 评 价, 得 出 试 验 药 物 与 参 比 制 剂 是 否 具 有 临 床 可 互 换 性 的 结 论 3 临 床 药 理 学 总 体 评 价 通 过 对 研 究 药 物 的 药 代 动 力 学 药 效 学 和 体 外 试 验 相 关 数 据 的 分 析 与 评 价, 为 临 床 试 验 提 供 支 持 在 分 析 过 程 中 应 考 虑 所 有 相 关 的 数 据, 说 明 其 对 结 论 的 支 持 程 度 4 有 效 性 总 体 评 价 提 供 研 究 药 物 目 标 适 应 症 人 群 的 临 床 有 效 性 数 据 分 析, 说 明 这 些 数 据 对 目 标 适 应 症 和 处 方 信 息 的 支 持 程 度 有 效 性 评 价 应 该 综 合 考 虑 下 述 因 素 : (1) 受 试 人 群 特 征 包 括 人 口 学 特 征 疾 病 分 级 其 他 潜 在 的 重 要 变 异 从 研 究 中 排 除 的 重 要 的 人 群, 以 及 儿 童 人 群 或 老 年 人 的 入 选 情 况 讨 论 受 试 人 群 和 上 市 后 拟 用 人 群 的 区 别 (2) 研 究 设 计 包 括 病 人 入 选 情 况, 研 究 时 限, 对 照 组 与 终 点 的 选 择, 在 使 用 不 常 用 的 临 床 试 验 终 点 时, 应 慎 重 在 使 用 替 代 研 究 终 点 时, 应 有 证 据 14

表 明 所 应 用 的 替 代 终 点 是 适 当 的 (3) 采 用 非 劣 效 性 检 验 来 证 明 有 效 性 的 试 验, 应 分 析 是 否 有 支 持 试 验 测 定 方 法 敏 感 性 判 定 的 证 据, 以 及 证 明 非 劣 效 检 验 界 值 设 置 合 理 的 证 据 (4) 统 计 分 析 方 法 和 任 何 对 结 果 产 生 影 响 而 需 要 解 释 的 问 题 (5) 研 究 结 果 与 文 献 有 明 显 的 差 异 时, 应 解 释 对 有 效 性 数 据 集 的 影 响 (6) 在 所 有 受 试 者 人 群 和 不 同 亚 群, 每 个 适 应 症 的 疗 效 与 剂 量 用 药 方 法 的 关 系 (7) 来 自 其 他 地 区 临 床 数 据 的 支 持 程 度 ; (8) 长 期 用 药 的 药 物, 应 考 虑 长 期 疗 效 和 耐 药 产 生 的 情 况 ; (9) 疗 效 与 血 药 浓 度 相 关 的 证 据 ; (10) 研 究 结 果 的 临 床 意 义 ; (11) 如 果 采 用 替 代 终 点, 说 明 临 床 获 益 程 度 ; (12) 如 果 特 殊 人 群 的 有 效 性 所 依 据 的 临 床 试 验 依 据 不 充 分, 其 有 效 性 应 该 根 据 总 人 群 的 效 果 外 推 来 判 断 5 安 全 性 总 体 评 价 重 要 的 安 全 性 分 析 应 考 虑 : (1) 与 研 究 药 物 的 药 理 学 分 类 相 关 的 不 良 反 应 (2) 特 殊 的 不 良 反 应 ( 如 心 律 失 常,QT 间 期 延 长 ) (3) 与 动 物 毒 理 和 产 品 质 量 相 关 的 不 良 反 应 信 息 (4) 试 验 组 与 对 照 组 的 受 试 人 群 特 征 和 药 物 的 暴 露 程 度 由 于 安 全 性 数 据 的 局 限 性, 以 其 预 测 产 品 上 市 后 的 安 全 性, 应 做 出 适 当 的 评 价 (5) 常 见 的 不 良 反 应, 仅 对 高 发 不 良 事 件 进 行 简 要 讨 论 严 重 不 良 反 应 15

重 要 不 良 反 应 和 具 有 重 要 临 床 意 义 的 实 验 室 指 标 异 常, 应 对 其 发 生 的 绝 对 人 数 和 发 生 率 进 行 分 析 与 评 价 (6) 研 究 结 果 与 文 献 有 明 显 的 差 异 时, 应 做 出 相 应 的 解 释 (7) 分 析 受 试 者 亚 群 中 ( 人 口 学 因 素 体 重 合 并 症 合 并 用 药 遗 传 多 态 性 ) 任 何 不 良 事 件 发 生 率 的 差 异 (8) 不 良 反 应 与 用 药 剂 量 用 药 间 隔 用 药 时 限 的 关 系 (9) 长 期 用 药 的 安 全 性 (10) 预 防 减 轻 或 处 理 不 良 反 应 的 方 法 (11) 过 量 反 应 反 跳 现 象 药 物 依 赖 性 滥 用 情 况 (12) 上 市 经 验 : 世 界 范 围 内 临 床 应 用 的 程 度 ; 任 何 已 经 证 实 的 新 的, 或 不 同 的 安 全 性 问 题 ; 管 理 部 门 对 安 全 性 问 题 的 反 应 (13) 其 他 地 区 的 研 究 数 据 对 本 研 究 的 支 持 程 度 6 获 益 与 风 险 评 估 综 合 生 物 药 剂 学 临 床 药 理 学 有 效 性 和 安 全 性 结 论, 对 研 究 药 物 总 体 的 获 益 与 风 险 评 估 在 分 析 时 关 注 如 下 问 题 : (1) 每 个 目 标 适 应 症 的 有 效 性 (2) 明 显 的 安 全 性 问 题 以 及 所 能 采 取 的 防 范 措 施 (3) 量 效 关 系, 剂 量 与 毒 性 的 关 系, 适 宜 的 剂 量 范 围, 以 及 用 药 方 法 (4) 不 同 人 群 ( 年 龄 性 别 种 族 器 官 功 能 状 态 疾 病 的 严 重 程 度, 遗 传 多 态 性 ) 的 安 全 有 效 性 (5) 不 同 年 龄 组 儿 童 的 安 全 性 数 据 16

(6) 任 何 已 知 和 潜 在 的 食 物 - 药 物 药 物 - 药 物 相 互 作 用 的 危 险 因 素, 并 提 供 研 究 药 物 的 推 荐 用 法 (7) 对 操 控 能 力 的 影 响 三 名 词 解 释 1 种 族 因 素 (Ethnic Factors): 是 指 与 种 族 或 按 相 同 的 特 征 和 生 活 习 惯 群 聚 的 大 量 人 群 相 关 的 因 素 2 内 在 因 素 (Intrinsic Factors): 是 有 助 于 限 定 和 确 证 某 一 亚 群 的 因 素, 它 可 能 对 临 床 数 据 能 否 从 一 个 地 区 外 推 到 另 一 地 区 产 生 影 响 内 在 因 素 包 括 : 遗 传 多 态 性 年 龄 性 别 身 高 体 重 瘦 体 重 ( 又 名 去 脂 体 重 ) 器 官 功 能 不 全 3 外 在 因 素 (Extrinsic Factors): 是 指 与 居 住 的 环 境 和 文 化 有 关 的 因 素, 外 在 因 素 的 遗 传 特 征 少 文 化 和 行 为 特 征 多 外 在 因 素 包 括 : 地 区 的 社 会 和 文 化 特 点 ( 如 医 疗 现 状 ) 饮 食 吸 烟 嗜 酒 污 染 情 况 光 照 情 况 社 会 经 济 状 况 用 药 的 依 从 性, 更 为 重 要 的 是 不 同 地 区 进 行 临 床 试 验 的 可 信 度 以 及 临 床 试 验 设 计 和 实 施 的 实 际 情 况 4 严 重 不 良 事 件 (Serious Adverse Event): 指 在 任 何 剂 量 时 发 生 的 不 可 预 见 的 以 下 临 床 事 件 : 死 亡 ; 危 及 生 命 ; 需 要 住 院 治 疗 或 延 长 目 前 的 住 院 治 疗 时 间 ; 导 致 持 续 的 或 显 著 的 功 能 丧 失, 或 导 致 先 天 性 畸 形 或 出 生 缺 陷 5 重 要 不 良 事 件 (Significant Adverse Event): 指 的 是 除 严 重 不 良 事 件 外, 任 何 导 致 采 用 针 对 性 医 疗 措 施 ( 如 停 药 降 低 剂 量 和 对 症 治 疗 ) 的 不 良 事 件 和 血 液 学 或 其 他 实 验 室 检 查 明 显 异 常 6 安 全 性 汇 总 分 析 (Pooled Safety Analyses) 是 常 用 的 一 种 分 析 方 法, 在 17

人 群 试 验 设 计 剂 量 用 药 时 限 不 良 事 件 检 查 方 法 相 同 情 况 下 采 用 可 以 采 用 合 并 安 全 性 分 析 的 临 床 试 验 包 括 :(1) 对 照 研 究, 合 并 是 大 多 数 常 见 不 良 事 件 信 息 的 最 佳 来 源, 并 且 能 区 别 药 物 相 关 的 不 良 事 件 与 自 发 事 件 ;(2) 所 有 研 究, 合 并 有 利 于 罕 见 不 良 事 件 的 评 价 ;(3) 特 定 的 用 药 途 径 或 用 药 方 案 或 特 定 的 伴 随 用 药 的 所 有 研 究 ;(4) 通 过 自 愿 问 卷 调 查 或 直 接 提 问 得 出 不 良 事 件 的 临 床 试 验 ;(5) 地 区 相 同 的 临 床 试 验 上 述 情 况 中 前 两 种 情 况 最 为 常 用 四 参 考 文 献 1 The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy M4e :Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2. 18

五 起 草 说 明 ( 一 ) 起 草 背 景 随 着 修 订 的 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 中 华 人 民 共 和 国 药 品 管 理 法 实 施 条 例 及 药 品 注 册 管 理 办 法 ( 试 行 ) 的 颁 布 与 实 施, 以 及 在 中 国 加 入 WTO 后 所 面 临 的 新 形 势, 为 规 范 和 明 确 临 床 试 验 资 料 综 述 撰 写 的 格 式 与 内 容, 出 台 与 之 配 套 的 指 导 性 文 件 成 了 客 观 现 实 的 需 要 基 于 此, 药 品 审 评 中 心 受 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 委 托, 组 织 起 草 临 床 试 验 资 料 综 述 撰 写 的 格 式 与 内 容 指 导 原 则 ( 以 下 称 本 指 导 原 则 ) 本 指 导 原 则 目 的 为 临 床 试 验 资 料 综 述 撰 写 提 供 思 路 ( 二 ) 起 草 本 指 导 原 则 的 指 导 思 想 本 指 导 原 则 起 草 的 指 导 思 想 : 1 立 足 我 国 现 状, 参 考 和 借 鉴 国 际 协 调 会 (ICH) 的 成 功 经 验 2 在 制 定 本 指 导 原 则 时 有 以 下 考 虑 : 体 现 药 物 研 发 的 系 统 性 ; 体 现 药 品 评 价 的 系 统 性 与 综 合 性 ; 体 现 循 证 医 学 (EBM) 理 念 ( 三 ) 对 本 指 导 原 则 结 构 的 说 明 临 床 试 验 资 料 综 述 应 提 供 研 究 药 物 临 床 试 验 总 结 与 评 价 信 息 该 综 述 与 国 际 协 调 会 议 (ICH) 的 通 用 技 术 文 件 (CTD) 的 模 块 2(Module 2) 相 对 应 模 块 2 包 括 Clinical overview 和 Clinical summary 两 部 分, 本 指 导 原 则 参 考 了 ICH-CTD 文 件 模 块 2 的 基 本 结 构, 将 该 综 述 的 基 本 结 构 确 定 为 : 临 床 文 献 与 临 床 总 结 和 临 床 试 验 总 体 评 价 根 据 中 国 的 注 册 实 际, 将 临 床 文 献 与 临 床 总 结 分 成 临 床 文 献 总 结 与 临 床 试 验 总 结 两 部 分 临 床 文 献 总 结 与 临 床 试 验 总 结 两 部 分 均 采 用 统 一 的 结 构 框 架 19

根 据 课 题 组 讨 论 会 后 药 审 中 心 审 核 意 见 的 建 议, 结 合 国 内 的 注 册 实 际, 在 临 床 文 献 与 临 床 试 验 总 结 逻 辑 顺 序 编 排 上, 采 用 临 床 文 献 总 结 在 前, 临 床 试 验 总 结 在 后 的 次 序 针 对 仅 进 行 生 物 等 效 性 研 究 情 况, 在 临 床 试 验 总 结 项 下 增 设 了 生 物 等 效 性 研 究 总 结 项, 在 临 床 试 验 总 体 评 价 项 下 生 物 药 剂 学 总 体 评 价 中 也 进 行 了 相 应 的 说 明 本 指 导 原 则 的 临 床 试 验 总 结 中, 包 含 了 进 行 多 个 临 床 试 验 比 较 的 内 容, 课 题 组 有 专 家 认 为 目 前 在 我 国 进 行 的 用 于 注 册 的 各 期 临 床 试 验 通 常 是 一 个 研 究, 因 此 可 能 无 法 写 出 临 床 试 验 间 比 较 的 内 容 经 讨 论 认 为, 随 着 我 国 新 药 研 究 的 发 展, 创 新 药 的 临 床 试 验 可 能 会 增 多, 考 虑 到 本 指 导 原 则 应 有 前 瞻 性, 故 临 床 试 验 总 结 中 的 内 容 仍 按 此 设 置 如 果 在 只 有 一 个 临 床 试 验 时, 则 仅 撰 写 单 个 临 床 试 验 的 内 容, 而 不 需 进 行 临 床 试 验 间 的 比 较 根 据 国 内 药 物 注 册 实 际, 本 指 导 原 则 对 不 同 申 报 阶 段 ( 申 报 临 床 试 验 和 申 报 生 产 ) 综 述 资 料 的 要 求 进 行 了 说 明 ( 四 ) 对 本 指 导 原 则 内 容 的 说 明 本 指 导 原 则 在 制 定 过 程 中 重 点 考 虑 以 下 几 个 方 面 : 1 科 学 谨 慎 地 撰 写 各 项 下 要 求 的 内 容 由 于 国 内 没 有 相 应 的 指 导 原 则, 本 指 导 原 则 各 项 下 内 容 主 要 借 鉴 CTD 文 件, 结 合 我 国 的 制 药 实 际, 在 谨 慎 地 做 出 取 舍 的 基 础 上 制 定 了 本 指 导 原 则 2 力 争 体 现 综 合 评 价 与 系 统 评 价 的 思 路, 本 指 导 原 则 无 论 在 整 体 编 排 或 是 具 体 项 目 的 技 术 要 求 均 力 争 体 现 出 药 物 开 发 和 评 价 的 系 统 观 在 各 项 临 床 试 验 的 分 析 与 评 价 过 程 中, 均 强 调 临 床 试 验 间 的 相 互 支 持 与 佐 证, 并 结 合 药 学 与 非 临 床 试 验 结 果 进 行 考 虑 20

3 力 争 体 现 数 据 的 完 善 性, 减 少 分 析 与 评 价 过 程 中 的 偏 颇 例 如, 在 有 效 性 总 结 中, 要 求 对 不 支 持 有 效 性 或 阴 性 的 数 据 进 行 分 析 在 不 良 事 件 的 汇 总 时, 要 求 提 供 所 有 的 不 良 事 件, 包 括 与 用 药 有 关 的 不 良 事 件 和 用 药 无 关 的 不 良 事 件 六 著 者 化 学 药 物 临 床 研 究 综 述 的 格 式 和 要 求 指 导 原 则 课 题 研 究 组 21