产品说明书

核 准 日 期 :2006 年 10 月 13 日 修 改 日 期 :2006 年 12 月 22 日 2007 年 04 月 19 日 2007 年 07 月 23 日 2007 年 09 月 19 日 2008 年 04 月 10 日 2009 年 03 月 02 日 2009 年 07 月 01 日 2009 年 11 月 11 日 2012 年 09 月 03 日 2013 年 01 月 04 日 2014 年 10 月 22 日 2015 年 07 月 06 日 磷 酸 奥 司 他 韦 胶 囊 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 磷 酸 奥 司 他 韦 胶 囊 商 品 名 称 : 达 菲 Tamiflu 英 文 名 称 :Oseltamivir Phosphate Capsules 汉 语 拼 音 :Linsuan Aositawei Jiaonang 成 份 本 品 主 要 成 分 为 磷 酸 奥 司 他 韦 化 学 名 称 :(3R, 4R, 5S)-4- 乙 酰 氨 基 -5- 氨 基 -3(1- 乙 丙 氧 基 )-1- 环 己 烯 -1- 羧 酸 乙 酯 磷 酸 盐 化 学 结 构 式 : 分 子 式 :C 16H 28N 2O 4 H 3PO 4 分 子 量 :410.4 性 状 本 品 为 灰 白 色 和 浅 黄 色 双 色 胶 囊, 内 容 物 为 白 色 至 黄 白 色 粉 末 适 应 症 1/16

1. 用 于 成 人 和 1 岁 及 1 岁 以 上 儿 童 的 甲 型 和 乙 型 流 感 治 疗 ( 磷 酸 奥 司 他 韦 能 够 有 效 治 疗 甲 型 和 乙 型 流 感, 但 是 乙 型 流 感 的 临 床 应 用 数 据 尚 不 多 ) 患 者 应 在 首 次 出 现 症 状 48 小 时 以 内 使 用 2. 用 于 成 人 和 13 岁 及 13 岁 以 上 青 少 年 的 甲 型 和 乙 型 流 感 的 预 防 规 格 75mg( 以 奥 司 他 韦 计 ) 用 法 用 量 磷 酸 奥 司 他 韦 可 以 与 食 物 同 服 或 分 开 服 用 但 对 一 些 病 人, 进 食 同 时 服 药 可 提 高 药 物 的 耐 受 性 流 感 的 治 疗 在 流 感 症 状 开 始 的 第 一 天 或 第 二 天 ( 理 想 状 态 为 36 小 时 内 ) 就 应 开 始 治 疗 剂 量 指 导 成 人 和 青 少 年 磷 酸 奥 司 他 韦 胶 囊 在 成 人 和 13 岁 以 上 青 少 年 的 推 荐 口 服 剂 量 是 每 次 75mg, 每 日 2 次, 共 5 天 儿 童 对 1 岁 以 上 的 儿 童 推 荐 按 照 下 列 体 重 - 剂 量 表 服 用 体 重 推 荐 剂 量 ( 服 用 5 天 ) 15 千 克 >15-23 千 克 >23-40 千 克 >40 千 克 30mg, 每 日 2 次 45mg, 每 日 2 次 60mg, 每 日 2 次 75mg, 每 日 2 次 流 感 的 预 防 磷 酸 奥 司 他 韦 用 于 与 流 感 患 者 密 切 接 触 后 的 流 感 预 防 时 的 推 荐 口 服 剂 量 为 75mg, 每 日 1 次, 至 少 10 天 同 样 应 在 密 切 接 触 后 2 天 内 开 始 用 药 磷 酸 奥 司 他 韦 用 于 流 感 季 节 时 预 防 流 感 的 推 荐 剂 量 为 75mg, 每 日 1 次 有 数 据 表 明 连 用 药 物 6 周 安 全 有 效 服 药 期 间 一 直 具 有 预 防 作 用 特 殊 人 群 用 药 指 导 肾 功 能 不 全 患 者 流 感 治 疗 : 对 肌 酐 清 除 率 大 于 60ml/ 分 钟 的 患 者 不 必 调 整 剂 量 对 肌 酐 清 除 率 大 于 30ml/ 分 钟 但 不 大 于 60ml/ 分 钟 者, 推 荐 使 用 剂 量 减 少 为 每 次 30mg, 每 日 两 次, 共 5 天 对 肌 酐 清 除 率 大 于 10ml/ 分 钟 但 不 大 于 30ml/ 分 钟 者, 推 荐 使 用 剂 量 减 少 为 每 次 30mg, 每 日 一 次, 共 5 2/16

天 对 于 定 期 血 液 透 析 患 者, 如 果 在 透 析 间 期 流 感 症 状 在 48 小 时 内 加 重, 可 在 透 析 开 始 前 给 予 30mg 的 起 始 剂 量 为 了 维 持 治 疗 水 平 的 血 药 浓 度, 应 在 每 次 透 析 结 束 后 给 予 30mg 剂 量 对 于 腹 膜 透 析 患 者, 建 议 在 透 析 开 始 前 给 予 本 品 30mg, 之 后 每 5 天 给 药 30mg 进 行 治 疗 ( 见 药 代 动 力 学 和 注 意 事 项 ) 尚 未 研 究 奥 司 他 韦 在 不 进 行 透 析 的 终 末 期 肾 病 ( 即 肌 酐 清 除 率 <10ml/ 分 钟 ) 患 者 中 的 药 代 动 力 学 因 此, 不 能 对 这 类 患 者 的 用 药 剂 量 提 供 建 议 流 感 预 防 : 对 肌 酐 清 除 率 大 于 60ml/ 分 钟 的 患 者 不 必 调 整 剂 量 对 肌 酐 清 除 率 大 于 30ml/ 分 钟 但 不 大 于 60ml/ 分 钟 者, 推 荐 使 用 剂 量 减 少 为 每 次 30mg, 每 日 一 次 对 肌 酐 清 除 率 大 于 10ml/ 分 钟 但 不 大 于 30ml/ 分 钟 者, 推 荐 使 用 剂 量 减 少 为 每 次 30mg, 隔 日 一 次 对 于 定 期 血 液 透 析 病 人, 如 果 在 透 析 间 期 流 感 症 状 在 48 小 时 内 加 重, 可 在 透 析 开 始 前 给 予 30mg 的 起 始 剂 量 为 了 维 持 治 疗 水 平 的 血 药 浓 度, 应 在 每 两 次 透 析 结 束 后 给 予 30mg 剂 量 对 于 腹 膜 透 析 患 者, 建 议 在 透 析 开 始 前 给 予 本 品 30mg, 之 后 每 7 天 给 药 30mg 进 行 预 防 ( 见 药 代 动 力 学 和 注 意 事 项 ) 尚 未 研 究 奥 司 他 韦 在 不 进 行 透 析 的 终 末 期 肾 病 ( 即 肌 酐 清 除 率 <10ml/ 分 钟 ) 患 者 中 的 药 代 动 力 学 因 此, 不 能 对 这 类 患 者 的 用 药 剂 量 提 供 建 议 肝 功 能 不 全 患 者 用 于 轻 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 治 疗 和 预 防 流 感 时 不 需 要 调 整 剂 量 ( 见 药 代 动 力 学 ) 本 品 用 于 严 重 肝 功 能 不 全 患 者 的 安 全 性 和 药 代 动 力 学 尚 未 研 究 不 良 反 应 1. 临 床 试 验 由 于 本 品 的 临 床 试 验 是 在 各 种 不 同 条 件 下 进 行 的, 因 此 不 能 直 接 将 本 品 在 临 床 试 验 中 的 不 良 反 应 发 生 率 与 其 它 药 物 在 临 床 试 验 中 的 发 生 率 进 行 比 较, 而 且 该 发 生 率 不 能 反 映 本 品 在 实 际 治 疗 中 的 情 况 成 年 受 试 者 治 疗 研 究 参 与 流 感 治 疗 成 人 对 照 临 床 试 验 的 总 计 1171 位 受 试 者 接 受 了 本 品 治 疗, 这 些 研 究 中 最 常 报 告 的 不 良 事 件 为 恶 心 和 呕 吐 出 现 的 这 些 事 件 一 般 为 轻 度 至 中 度 事 件, 且 通 常 出 现 在 用 药 的 前 2 天 只 有 不 足 1% 的 受 试 者 因 恶 心 和 呕 吐 事 件 提 前 退 出 临 床 试 验 在 成 人 治 疗 研 究 中, 接 受 安 慰 剂 或 本 品 75 mg 每 日 两 次 的 1440 位 受 试 者 中, 发 生 率 1% 的 不 良 事 件 情 况 请 见 表 2 该 总 结 包 括 945 位 健 康 年 轻 成 人 和 495 位 具 有 风 险 的 受 试 者 ( 老 年 患 者 和 慢 性 心 脏 病 或 呼 吸 系 统 疾 病 患 者 ) 服 用 本 品 的 受 试 者 中, 报 告 的 事 件 发 生 率 在 数 字 上 高 于 安 慰 剂 组 的 有 恶 心 呕 吐 支 气 管 炎 失 眠 眩 晕 成 年 受 试 者 预 防 研 究 3/16

总 计 4187 位 受 试 者 ( 青 少 年 健 康 成 人 和 老 年 人 ) 参 与 了 预 防 研 究, 其 中 1790 人 接 受 75 mg 推 荐 剂 量 每 日 一 次 给 药, 连 服 6 周 尽 管 给 药 持 续 时 间 更 长, 但 是 出 现 的 不 良 事 件 与 治 疗 研 究 中 观 察 到 的 在 性 质 上 十 分 相 似 ( 请 见 表 2) 在 预 防 研 究 中, 接 受 本 品 的 受 试 者 更 常 报 告 的 事 件 ( 与 安 慰 剂 组 相 比 ) 以 及 比 治 疗 研 究 更 常 报 告 的 事 件 有 疼 痛 鼻 液 溢 消 化 不 良 和 上 呼 吸 道 感 染 但 是, 在 本 品 用 药 组 与 安 慰 剂 组 之 间, 这 些 事 件 的 发 生 率 差 异 小 于 1% 接 受 本 品 或 安 慰 剂 的 942 位 老 年 受 试 者 的 安 全 性 特 征 与 年 龄 较 低 成 年 人 患 者 之 间 无 临 床 相 关 性 差 异 表 2 对 13 岁 及 13 岁 以 上 受 试 者 进 行 的 自 然 获 得 的 流 感 研 究 中 的 最 常 见 不 良 事 件 不 良 事 件 a 安 慰 剂 N = 716 治 疗 达 菲 75 mg, 每 日 两 次 N =724 安 慰 剂 / 不 预 防 b N=1688 预 防 达 菲 75 mg, 每 日 一 次 N =1790 恶 心 ( 无 呕 吐 ) 40 (6%) 72 (10%) 56 (3%) 129 (7%) 呕 吐 21 (3%) 68 (9%) 16 (1%) 39 (2%) 腹 泻 70 (10%) 48 (7%) 40 (2%) 50 (3%) 支 气 管 炎 15 (2%) 17 (2%) 22 (1%) 15 (1%) 腹 痛 16 (2%) 16 (2%) 25 (1%) 37 (2%) 头 晕 25 (3%) 15 (2%) 21 (1%) 24 (1%) 头 痛 14 (2%) 13 (2%) 306 (18%) 326 (18%) 咳 嗽 12 (2%) 9 (1%) 119 (7%) 94 (5%) 失 眠 6 (1%) 8 (1%) 15 (1%) 22 (1%) 眩 晕 4 (1%) 7 (1%) 4 (<1%) 4 (<1%) 疲 乏 7 (1%) 7 (1%) 163 (10%) 139 (8%) a 包 含 的 不 良 事 件 为 治 疗 研 究 中, 本 品 75 mg 每 日 两 次 给 药 组 中 出 现 频 率 1% 的 所 有 报 告 事 件 b 大 部 分 受 试 者 接 受 了 安 慰 剂 给 药 ; 随 机 化 开 放 性 暴 露 后 预 防 家 庭 研 究 中 的 254 位 受 试 者 未 接 受 安 慰 剂 或 预 防 疗 法 <1% 本 品 治 疗 患 者 出 现 的 其 他 不 良 事 件 包 括 不 稳 定 型 心 绞 痛 贫 血 假 膜 性 结 肠 炎 肱 骨 骨 折 肺 炎 发 热 和 扁 桃 体 周 脓 肿 一 岁 以 上 儿 童 流 感 的 治 疗 和 预 防 共 有 1480 名 儿 童 ( 包 括 698 名 1-12 岁 无 其 他 病 症 的 儿 童 和 6-12 岁 哮 喘 儿 童 ) 参 加 奥 司 他 韦 治 疗 流 感 的 临 床 试 验 其 中 共 有 858 名 儿 童 服 用 奥 司 他 韦 混 悬 液 在 治 疗 自 然 获 得 性 流 感 的 临 床 试 验 中,1-12 岁 儿 童 服 用 奥 司 他 韦 (n=858) 发 生 率 1% 的 不 良 反 应 以 及 本 品 治 疗 组 比 安 慰 剂 组 发 生 率 至 少 高 1%(n=622) 的 不 良 反 应 为 呕 吐 ( 奥 司 他 韦 组 16%, 安 慰 剂 组 8%) 在 家 中 参 加 暴 露 后 预 防 研 究 服 用 每 日 一 次 推 荐 剂 量 本 品 的 148 名 儿 童 (n=99), 以 及 在 一 项 单 独 的 6 周 儿 科 预 防 研 究 中 (n=49), 呕 吐 是 最 常 见 的 不 良 反 应 ( 奥 司 他 韦 组 8%, 未 行 预 防 组 2%) 本 品 在 这 些 研 究 中 的 耐 受 性 良 好, 所 见 不 良 事 件 与 之 4/16

前 的 儿 科 治 疗 研 究 观 察 结 果 一 致 在 治 疗 研 究 中 (n=858) 服 用 奥 司 他 韦 的 儿 童 发 生 率 1% 或 在 预 防 研 究 中 (n=148) 发 生 率 5%, 但 是 安 慰 剂 组 / 未 行 预 防 组 发 生 率 更 高 或 奥 司 他 韦 组 与 安 慰 剂 组 / 未 行 预 防 组 之 间 的 差 异 <1% 的 不 良 事 件 为 : 胃 肠 道 ( 本 品 vs 安 慰 剂 ): - 治 疗 : 腹 泻 (9% vs 9%), 恶 心 (4% vs 4%), 腹 痛 ( 包 括 上 腹 痛,3% vs 3%) 感 染 和 侵 染 ( 本 品 vs 安 慰 剂 ): - 治 疗 : 中 耳 炎 (5% vs 8%), 支 气 管 炎 (2% vs. 3%), 肺 炎 (1% vs. 3%), 鼻 窦 炎 (1% vs 2%) 呼 吸 系 统 胸 纵 隔 疾 病 ( 本 品 vs 安 慰 剂 ): - 治 疗 : 哮 喘 ( 包 括 哮 喘 恶 化,3% vs 4%), 鼻 衄 (2% vs 2%) - 预 防 : 咳 嗽 (12% vs 26%), 鼻 充 血 (11% vs 20%) 皮 肤 和 皮 下 组 织 疾 病 ( 本 品 vs 安 慰 剂 ): - 治 疗 : 皮 炎 ( 包 括 过 敏 性 和 特 应 性 皮 炎,1% vs 2%) 耳 和 迷 路 疾 病 ( 本 品 vs 安 慰 剂 ): - 治 疗 : 耳 痛 (1% vs <1%) 眼 部 疾 病 ( 本 品 vs 安 慰 剂 ): - 治 疗 : 结 膜 炎 ( 包 括 红 眼, 眼 睛 分 泌 物 和 眼 痛,1% vs <1%) 儿 科 治 疗 研 究 报 告 的 其 他 不 良 事 件, 之 前 与 上 述 内 容 一 起 以 表 格 列 出, 现 在 不 再 满 足 列 于 上 述 部 分 标 准 的 如 下 : 血 液 和 淋 巴 系 统 疾 病 ( 本 品 vs 安 慰 剂 ): - 治 疗 : 淋 巴 结 病 (<1% vs 1%) 耳 和 迷 路 疾 病 ( 本 品 vs 安 慰 剂 ): - 治 疗 : 鼓 膜 疾 病 (<1% vs 1%) 2. 上 市 后 经 验 在 本 品 的 批 准 后 使 用 过 程 中, 已 鉴 定 出 以 下 不 良 事 件 由 于 这 些 不 良 反 应 是 由 一 组 不 能 确 定 人 数 的 人 群 自 发 报 告 的, 因 此 不 可 能 准 确 的 估 算 出 不 良 事 件 的 发 生 频 率 或 确 立 不 良 事 件 与 本 品 暴 露 之 间 的 因 果 关 系 全 身 : 脸 部 或 舌 部 肿 胀 变 态 反 应 过 敏 反 应 / 过 敏 样 反 应 体 温 过 低 皮 肤 : 皮 疹 皮 炎 荨 麻 疹 湿 疹 中 毒 性 表 皮 坏 死 溶 解 Stevens-Johnson 综 合 症 多 形 性 红 斑 5/16

消 化 系 统 : 肝 炎 肝 功 能 检 查 异 常 心 脏 : 心 律 失 常 胃 肠 道 : 胃 肠 道 出 血 出 血 性 结 肠 炎 神 经 : 癫 痫 发 作 代 谢 : 糖 尿 病 恶 化 精 神 : 行 为 异 常 谵 妄, 包 括 以 下 症 状, 如 幻 觉 易 激 动 意 识 水 平 改 变 意 识 模 糊 梦 魇 妄 想 禁 忌 对 本 品 的 任 何 成 分 过 敏 者 禁 用 注 意 事 项 1. 在 无 磷 酸 奥 司 他 韦 颗 粒 剂 可 用 的 情 况 下, 可 用 本 品 胶 囊 配 制 急 用 口 服 混 悬 剂 以 下 方 法 仅 用 于 紧 急 情 况, 不 得 为 了 方 便 或 在 可 购 买 到 食 品 药 品 监 督 管 理 局 批 准 上 市 的 磷 酸 奥 司 他 韦 颗 粒 的 情 况 下 使 用 本 方 法 配 制 混 悬 剂 在 无 磷 酸 奥 司 他 韦 颗 粒 可 用 的 情 况 下, 不 能 吞 咽 胶 囊 的 成 人 青 少 年 或 儿 童 可 通 过 打 开 胶 囊 将 其 内 容 物 与 少 量 ( 最 多 1 茶 匙 ) 适 宜 甜 味 食 品 混 和 掩 盖 苦 味 的 方 法 获 取 合 适 剂 量 的 磷 酸 奥 司 他 韦, 甜 味 食 品 有 如 巧 克 力 糖 浆 低 糖 巧 克 力 糖 浆 玉 米 糖 浆 焦 糖 酱 以 及 红 糖 水 应 在 充 分 混 和 后 将 全 部 混 和 物 给 病 人 服 用 混 和 物 配 制 后 应 立 即 吞 服 混 和 物 配 制 指 导 : 对 于 需 要 30-60 mg 剂 量 的 病 人, 请 按 下 述 方 法 操 作 以 保 证 剂 量 的 准 确 性 (1) 在 一 个 小 碗 上 方 手 持 一 粒 本 品 75 mg 胶 囊, 小 心 打 开 胶 囊, 将 其 中 的 粉 末 倒 入 碗 中 (2) 用 刻 度 注 射 器 向 碗 中 加 入 5 ml 水, 搅 拌 约 2 分 钟 (3) 用 注 射 器 从 碗 中 抽 取 正 确 量 的 混 和 物 取 用 混 和 物 的 量 根 据 病 人 体 重 计 算, 请 参 见 下 表 不 必 吸 取 未 溶 解 的 白 色 粉 末, 因 为 这 些 是 非 活 性 成 分 推 动 注 射 器 的 活 塞, 将 其 中 混 和 物 全 部 注 入 第 二 个 小 碗 中 未 使 用 的 混 和 物 应 予 丢 弃 体 重 推 荐 剂 量 每 次 给 予 本 品 混 和 物 的 量 15 kg 30 mg 2 ml >15 kg, 23 kg 45 mg 3 ml 6/16

>23 kg, 40 kg 60 mg 4 ml (4) 推 荐 剂 量 为 30 mg 45 mg 或 60 mg, 用 于 治 疗 时 每 天 两 次, 连 服 5 天, 用 于 预 防 时 每 天 一 次 (5) 在 第 二 个 碗 中 加 入 少 量 ( 最 多 1 茶 匙 ) 适 宜 甜 味 食 品, 与 混 和 物 混 匀 ( 掩 盖 苦 味 ) (6) 将 混 和 物 搅 匀 后 全 部 给 病 人 服 用 混 和 物 配 制 后 应 立 即 吞 服 如 果 碗 中 有 混 和 物 剩 余, 用 少 量 水 冲 洗 后 给 病 人 喝 下 对 于 需 要 75 mg 剂 量 的 病 人, 请 按 下 述 方 法 操 作 (1) 在 一 个 小 碗 上 方 手 持 一 粒 本 品 75 mg 胶 囊, 小 心 打 开 胶 囊, 将 其 中 的 粉 末 倒 入 碗 中 (2) 加 入 少 量 ( 最 多 1 茶 匙 ) 适 宜 甜 味 食 品, 与 混 和 物 混 匀 ( 掩 盖 苦 味 ) (3) 将 混 和 物 搅 匀 后 全 部 给 病 人 服 用 混 和 物 配 制 后 应 立 即 吞 服 如 果 碗 中 有 混 和 物 剩 余, 用 少 量 水 冲 洗 后 给 病 人 喝 下 每 次 需 要 服 药 时, 请 重 复 上 述 操 作 2. 精 神 神 经 性 不 良 事 件, 流 感 可 能 会 引 起 许 多 神 经 和 行 为 症 状, 包 括 幻 觉 谵 妄 和 行 为 异 常, 有 些 病 例 中, 还 会 引 发 致 命 性 结 果 这 些 事 件 可 能 出 现 在 脑 炎 或 脑 病 背 景 下, 但 也 可 能 出 现 在 无 明 显 严 重 疾 病 的 情 况 下 接 受 本 品 用 药 的 流 感 患 者 中, 曾 出 现 过 导 致 受 伤 的 谵 妄 和 行 为 异 常 等 上 市 后 报 告 ( 主 要 来 源 于 日 本 ), 有 些 病 例 还 导 致 致 命 性 结 果 由 于 这 些 事 件 是 在 临 床 用 药 中 自 发 报 告 的, 因 此, 未 进 行 发 生 频 率 的 评 估, 但 根 据 本 品 用 药 数 据, 这 些 事 件 并 非 常 见 事 件 主 要 在 儿 童 患 者 中 报 告 了 这 些 事 件, 且 通 常 为 突 发 事 件, 并 迅 速 消 退 尚 未 确 定 本 品 对 这 些 事 件 有 无 影 响 应 密 切 监 测 流 感 患 者 的 行 为 异 常 体 征 如 果 出 现 精 神 神 经 性 症 状, 应 对 每 位 患 者 进 行 继 续 治 疗 的 风 险 获 益 评 价 3. 尚 无 证 据 显 示 磷 酸 奥 司 他 韦 对 甲 型 流 感 和 乙 型 流 感 以 外 的 其 他 疾 病 有 效 4. 奥 司 他 韦 对 1 岁 以 下 儿 童 治 疗 流 感 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 5. 奥 司 他 韦 对 13 岁 以 下 儿 童 预 防 流 感 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 6. 在 健 康 状 况 差 或 不 稳 定 必 须 入 院 的 患 者 中 奥 司 他 韦 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 无 资 料 7. 在 免 疫 抑 制 的 患 者 中 奥 司 他 韦 治 疗 和 预 防 流 感 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 不 确 定 8. 在 合 并 有 慢 性 心 脏 或 / 和 呼 吸 道 疾 病 的 患 者 中 奥 司 他 韦 治 疗 流 感 的 有 效 性 尚 不 确 定 这 些 人 群 中 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 观 察 到 的 并 发 症 发 生 率 无 差 别 9. 磷 酸 奥 司 他 韦 不 能 取 代 流 感 疫 苗 磷 酸 奥 司 他 韦 的 使 用 不 应 影 响 每 年 接 种 流 感 疫 苗 磷 酸 奥 司 他 韦 对 流 感 的 预 防 作 用 仅 在 用 药 时 才 具 有 只 有 在 可 靠 的 流 行 病 学 资 料 显 示 社 区 出 现 了 流 感 病 毒 感 染 后 才 考 虑 使 用 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 和 预 防 流 感 10. 肾 功 能 不 全 患 者 的 剂 量 调 整 请 参 阅 特 殊 人 群 用 药 指 导 ( 见 药 代 动 力 学 和 用 量 用 法 ) 7/16

11. 无 肾 功 能 衰 竭 儿 童 的 药 物 剂 量 的 资 料 12. 没 有 观 察 到 药 物 对 患 者 驾 驶 车 辆 或 者 操 纵 机 械 的 能 力 产 生 影 响 但 是 必 须 考 虑 流 感 本 身 可 能 造 成 的 影 响 13. 使 用 本 品 的 流 感 患 者, 特 别 是 儿 童 和 青 少 年 中, 曾 有 惊 厥 和 谵 妄 等 类 似 神 经 精 神 病 学 事 件 的 报 道 极 少 数 情 况 下, 这 些 事 件 会 导 致 意 外 伤 害 尚 不 清 楚 本 品 是 否 为 导 致 这 些 事 件 的 原 因, 在 未 服 用 本 品 的 流 感 患 者 中 也 有 该 类 事 件 的 报 道 3 项 独 立 的 大 规 模 流 行 病 学 研 究 证 实, 与 未 服 用 本 品 的 流 感 患 者 相 比, 服 用 本 品 的 流 感 患 者 发 生 神 经 精 神 病 学 事 件 的 风 险 不 会 增 加 ( 见 不 良 反 应 上 市 后 经 验 ) 应 对 患 者 的 异 常 行 为 征 兆 进 行 密 切 观 察, 特 别 是 对 儿 童 和 青 少 年 14. 重 度 皮 肤 反 应 / 过 敏 反 应, 本 品 上 市 后 经 验 报 告 了 过 敏 反 应 和 严 重 皮 肤 反 应, 包 括 中 毒 性 表 皮 坏 死 溶 解 Stevens-Johnson 综 合 症 和 多 形 性 红 斑 如 果 出 现 过 敏 样 反 应 或 怀 疑 出 现 过 敏 样 反 应, 则 应 停 用 达 菲, 并 进 行 适 当 治 疗 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 妊 娠 对 大 鼠 和 家 兔 进 行 的 动 物 生 殖 研 究 中, 没 有 观 察 到 药 物 具 有 致 畸 性 在 3 项 大 鼠 分 娩 前 后 的 研 究 中 给 予 母 鼠 中 毒 剂 量 的 磷 酸 奥 司 他 韦, 有 2 项 研 究 出 现 未 断 奶 幼 鼠 的 生 长 迟 滞, 产 程 也 延 长 在 对 大 鼠 进 行 的 生 育 和 生 殖 毒 性 研 究 中, 所 采 用 奥 司 他 韦 的 剂 量 没 有 对 大 鼠 生 育 能 力 产 生 影 响 大 鼠 和 家 兔 的 胚 胎 所 接 受 的 药 物 曝 露 量 约 为 母 鼠 母 兔 的 15%-20% 由 于 未 对 妊 娠 妇 女 使 用 本 品 进 行 对 照 试 验, 来 自 上 市 后 和 回 顾 性 观 察 监 测 报 告 的 数 据 显 示 了 在 患 者 人 群 中 目 前 剂 量 方 案 的 获 益 这 些 数 据 结 合 动 物 研 究 结 果 不 能 证 实 本 品 对 妊 娠 胚 / 胎 或 产 后 发 育 有 直 接 或 间 接 的 不 良 影 响 且 药 动 学 分 析 结 果 显 示 活 性 代 谢 物 暴 露 量 较 低, 因 此 孕 妇 应 用 本 品 预 防 或 治 疗 流 感 时, 不 建 议 调 整 剂 量 应 对 现 有 安 全 性 信 息 流 行 病 毒 株 的 致 病 性 和 妊 娠 妇 女 的 基 本 条 件 进 行 评 估, 以 确 定 妊 娠 妇 女 是 否 可 以 服 用 本 品 哺 乳 对 哺 乳 期 大 鼠, 奥 司 他 韦 及 其 活 性 代 谢 产 物 可 从 乳 汁 中 分 泌 关 于 母 亲 服 用 本 品 的 母 乳 喂 养 婴 儿 和 奥 司 他 韦 分 泌 于 人 乳 汁 的 资 料 非 常 有 限 有 限 数 据 证 明, 奥 司 他 韦 及 其 活 性 代 谢 产 物 可 于 人 乳 汁 中 检 出, 但 是 浓 度 非 常 低, 对 于 婴 儿 来 说 低 于 治 疗 剂 量 鉴 于 此, 以 及 流 行 病 毒 株 的 致 病 性 和 哺 乳 母 亲 的 基 本 条 件, 可 以 考 虑 给 予 奥 司 他 韦 儿 童 用 药 用 药 剂 量 参 见 用 法 用 量 磷 酸 奥 司 他 韦 对 1 岁 以 下 儿 童 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 8/16

老 年 用 药 用 于 老 年 患 者 治 疗 和 预 防 时 剂 量 不 需 要 调 整 ( 见 药 代 动 力 学 ) 药 物 相 互 作 用 与 流 感 疫 苗 的 相 互 作 用 : 尚 无 磷 酸 奥 司 他 韦 和 减 毒 活 流 感 疫 苗 相 互 作 用 的 评 估 但 由 于 两 者 之 间 可 能 存 在 相 互 作 用, 除 非 临 床 需 要, 在 使 用 减 毒 活 流 感 疫 苗 两 周 内 不 应 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦, 在 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 后 48 小 时 内 不 应 使 用 减 毒 活 流 感 疫 苗 因 为 磷 酸 奥 司 他 韦 作 为 抗 病 毒 药 物 可 能 会 抑 制 活 疫 苗 病 毒 的 复 制 三 价 灭 活 流 感 疫 苗 可 以 在 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 前 后 的 任 何 时 间 使 用 药 理 学 和 药 代 动 力 学 研 究 数 据 表 明, 磷 酸 奥 司 他 韦 和 其 它 药 物 之 间 基 本 上 没 有 显 著 的 具 有 临 床 意 义 的 相 互 作 用 磷 酸 奥 司 他 韦 被 主 要 分 布 在 肝 脏 的 酯 酶 迅 速 转 化 为 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 文 献 中 很 少 报 道 有 与 竞 争 酯 酶 有 关 的 药 物 相 互 作 用 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 物 的 低 蛋 白 结 合 率 提 示 不 可 能 发 生 与 蛋 白 结 合 相 关 的 药 物 相 互 作 用 体 外 研 究 表 明, 磷 酸 奥 司 他 韦 或 者 其 活 性 代 谢 物 都 不 是 P450 混 合 功 能 氧 化 酶 或 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 的 良 好 底 物 ( 见 药 代 动 力 学 ) 与 口 服 避 孕 药 之 间 无 药 物 相 互 作 用 的 机 制 西 咪 替 丁 是 细 胞 色 素 P-450 同 工 酶 的 非 特 异 性 抑 制 剂, 且 能 够 与 碱 性 或 者 阳 离 子 物 质 竞 争 肾 小 管 分 泌, 但 对 奥 司 他 韦 或 其 活 性 代 谢 产 物 的 血 浆 浓 度 无 影 响 因 此, 临 床 上 与 胃 内 ph ( 抗 酸 剂 ) 改 变 相 关 的 和 与 肾 小 管 分 泌 途 径 竞 争 清 除 相 关 的 药 物 相 互 作 用 均 不 可 能 发 生 但 是 尚 无 磷 酸 奥 司 他 韦 与 抗 酸 剂 相 互 作 用 的 体 内 研 究 与 肾 小 管 竞 争 分 泌 相 关 的 药 物 相 互 作 用 不 可 能 有 重 要 的 临 床 意 义, 因 为 大 部 分 药 物 的 安 全 范 围 较 宽, 磷 酸 奥 司 他 韦 活 性 代 谢 产 物 的 排 泄 有 肾 小 球 滤 过 和 肾 小 管 分 泌 两 个 途 径, 而 且 这 两 个 途 径 的 清 除 能 力 是 很 大 的 但 与 同 样 由 肾 脏 分 泌 且 安 全 范 围 窄 的 药 物 ( 如 氯 磺 丙 尿 甲 氨 喋 呤 保 泰 松 ) 合 用 要 慎 重 与 丙 磺 舒 合 用, 由 于 肾 脏 肾 小 管 分 泌 的 能 力 下 降, 导 致 活 性 代 谢 产 物 的 机 体 利 用 度 提 高 2 倍 但 由 于 活 性 代 谢 产 物 的 安 全 范 围 很 宽, 与 丙 磺 舒 合 用 时 不 需 要 调 整 药 物 剂 量 与 阿 莫 西 林 合 用 时 不 会 改 变 两 药 的 血 浆 浓 度, 表 明 阴 离 子 途 径 消 除 的 竞 争 作 用 不 显 著 上 市 后 的 监 测 中 有 个 案 报 道 与 更 昔 洛 韦 有 相 互 作 用, 后 者 也 通 过 肾 小 管 分 泌 与 扑 热 息 痛 ( 对 乙 酰 氨 基 酚 ) 合 用, 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 产 物 或 扑 热 息 痛 的 血 浆 浓 度 均 没 有 改 变 与 扑 热 息 痛 乙 酰 水 杨 酸 西 咪 替 丁 抗 酸 药 物 ( 氢 氧 化 镁 和 氢 氧 化 铝 和 碳 酸 钙 ) 华 法 林 金 刚 乙 胺 或 金 刚 烷 胺 合 用, 奥 司 他 韦 及 其 活 性 代 谢 产 物 与 这 些 药 物 的 药 代 动 力 学 相 互 作 用 没 有 改 变 同 时 服 用 奥 司 他 韦 (75mg, 每 日 2 次, 共 4 天 ) 和 阿 司 匹 林 ( 单 剂 900mg) 未 发 现 奥 司 9/16

他 韦 其 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 或 阿 司 匹 林 的 药 代 动 力 学 参 数 发 生 改 变 同 时 服 用 奥 司 他 韦 ( 单 剂 150mg) 和 单 剂 含 有 氢 氧 化 铝 和 氢 氧 化 镁 的 抗 酸 药 物 或 单 剂 含 有 碳 酸 钙 的 抗 酸 药 物 未 发 现 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 的 药 代 动 力 学 参 数 发 生 改 变 在 流 感 治 疗 和 流 感 预 防 的 III 期 临 床 研 究 中, 磷 酸 奥 司 他 韦 曾 和 一 些 常 用 药 合 用, 如 ACE 抑 制 剂 ( 依 那 普 利, 卡 托 普 利 ), 噻 嗪 类 利 尿 剂 ( 苄 氟 噻 嗪 ), 抗 生 素 ( 青 霉 素, 头 孢 菌 素, 阿 奇 霉 素, 红 霉 素, 强 力 霉 素 ),H 2 受 体 阻 滞 剂 ( 雷 尼 替 丁, 西 米 替 丁 ),β 受 体 阻 滞 剂 ( 心 得 安 ), 黄 嘌 呤 类 ( 茶 碱 ), 拟 交 感 神 经 药 ( 伪 麻 黄 碱 ), 阿 片 类 ( 可 待 因 ), 类 固 醇 激 素, 吸 入 性 支 气 管 扩 张 剂 和 止 痛 剂 ( 阿 司 匹 林, 布 洛 芬 和 扑 热 息 痛 ) 磷 酸 奥 司 他 韦 与 这 些 药 物 合 用 时 没 有 观 察 到 不 良 事 件 或 使 其 发 生 率 改 变 药 物 过 量 临 床 试 验 以 及 上 市 后 报 告 中 有 药 物 过 量 的 报 道 在 这 些 报 告 中, 多 数 无 不 良 事 件 发 生 药 物 过 量 后 发 生 的 不 良 事 件 特 征, 与 达 菲 治 疗 剂 量 下 观 察 到 的 类 似 ( 见 不 良 反 应 ) 临 床 试 验 对 自 然 获 得 的 流 行 性 感 冒 的 研 究 成 人 流 感 的 治 疗 1997-1998 年 冬 季 流 感 流 行 时 在 北 半 球 进 行 了 III 期 临 床 试 验, 患 者 在 出 现 症 状 的 40 小 时 内 接 受 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 这 些 试 验 中,97% 患 者 为 甲 型 流 感,3% 为 乙 型 流 感 结 果 显 示 磷 酸 奥 司 他 韦 能 显 著 缩 短 临 床 上 流 感 相 关 的 症 状 和 体 征, 病 程 缩 短 32 小 时 在 确 诊 为 流 感 的 患 者 中, 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 流 感 患 者 的 疾 病 严 重 程 度 较 服 用 安 慰 剂 减 轻 38% 而 且 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 能 使 健 康 年 轻 人 发 生 流 感 并 发 症 并 且 需 要 抗 生 素 治 疗 的 几 率 降 低 约 50%, 这 些 并 发 症 包 括 支 气 管 炎 肺 炎 鼻 窦 炎 和 中 耳 炎 在 这 些 III 期 临 床 试 验 中, 磷 酸 奥 司 他 韦 抗 病 毒 活 性 的 次 要 疗 效 指 标 也 明 确 证 实 了 其 疗 效, 即 能 缩 短 排 出 病 毒 的 时 间 和 病 毒 滴 度 的 曲 线 下 面 积 一 项 老 年 人 的 治 疗 研 究 数 据 显 示, 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 (75mg, 每 日 2 次, 连 用 5 天 ) 能 缩 短 中 位 疾 病 持 续 时 间, 与 对 年 轻 人 的 治 疗 结 果 相 似 在 另 一 项 研 究 中,13 岁 以 上 合 并 有 慢 性 心 脏 或 / 和 呼 吸 道 疾 病 的 流 感 患 者 接 受 磷 酸 奥 司 他 韦 或 安 慰 剂 治 疗, 结 果 发 现 两 组 的 所 有 症 状 缓 解 的 中 位 时 间 无 明 显 差 别 但 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 组 发 热 的 时 间 缩 短 了 约 1 天,2 天 和 4 天 时 排 出 病 毒 患 者 的 比 例 也 明 显 下 降 磷 酸 奥 司 他 韦 的 安 全 性 在 高 危 人 群 和 普 通 人 群 之 间 无 差 别 儿 童 流 感 的 治 疗 在 流 感 在 人 群 中 流 行 时 开 展 了 一 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 研 究, 共 入 组 了 695 例 1 至 12 岁 儿 童 ( 平 均 年 龄 5.3 岁 ), 均 有 发 热 ( 体 温 大 于 37.8 度 ) 加 上 咳 嗽 或 流 涕 的 症 状 本 试 验 中 69% 的 流 感 感 染 为 甲 型 流 感,31% 为 乙 型 流 感 症 状 出 现 后 48 小 时 内 给 予 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 与 10/16

安 慰 剂 组 相 比, 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 能 使 病 程 ( 定 义 为 咳 嗽 和 鼻 充 血 症 状 缓 解 体 温 正 常 和 恢 复 正 常 的 健 康 和 活 动 ) 缩 短 35.8 小 时 服 用 磷 酸 奥 司 他 韦 的 儿 童 出 现 急 性 中 耳 炎 的 比 例 较 安 慰 剂 组 减 少 40% 对 5 岁 以 上 儿 童 的 亚 组 分 析 显 示, 与 安 慰 剂 组 相 比 较, 磷 酸 奥 司 他 韦 组 的 中 耳 炎 发 生 几 率 下 降 56%, 抗 生 素 的 使 用 比 率 下 降 40% 磷 酸 奥 司 他 韦 组 儿 童 恢 复 正 常 的 健 康 和 活 动 的 时 间 较 安 慰 剂 组 提 前 约 2 天 成 人 和 青 少 年 的 流 感 预 防 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 自 然 获 得 甲 型 和 乙 型 流 感 的 作 用 在 3 个 III 期 临 床 试 验 中 得 到 验 证 1. 密 切 接 触 流 感 患 者 后 的 短 期 预 防 对 生 活 在 同 一 家 庭 而 接 触 流 感 患 者 的 成 人 和 青 少 年 ( 大 于 13 岁 ) 进 行 了 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 流 感 的 III 期 临 床 试 验 在 生 活 在 同 一 家 庭 的 流 感 患 者 (377 例 ) 出 现 症 状 后 2 天 内,962 例 流 感 密 切 接 触 者 接 受 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 流 感, 每 次 75mg, 每 天 1 次, 共 7 天 将 家 庭 成 员 中 经 病 毒 学 证 实 为 流 感 的 密 切 接 触 人 群 纳 入 统 计 分 析 安 慰 剂 组 接 触 人 群 中 12%(24/461) 出 现 了 临 床 上 的 流 感 感 染, 而 磷 酸 奥 司 他 韦 组 接 触 人 群 中 仅 1%(2/294) 出 现 了 临 床 上 的 流 感 感 染, 即 接 触 人 群 中 流 感 的 发 生 率 显 著 下 降 了 92% 2. 流 感 流 行 时 的 季 节 性 预 防 在 一 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 中, 研 究 对 象 为 18-56 岁 未 接 种 流 感 疫 苗 的 健 康 人 群, 结 果 显 示 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 (75mg, 每 天 1 次, 共 42 天 ) 的 人 群 1.2%(6/520) 出 现 了 临 床 流 感 感 染, 而 安 慰 剂 组 人 群 4.8%(25/519) 出 现 了 临 床 流 感 感 染 本 试 验 中 人 群 均 无 流 感 密 切 接 触 另 一 项 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 试 验 在 老 年 疗 养 院 中 进 行, 在 试 验 期 间 80% 的 研 究 对 象 接 种 过 流 感 疫 苗, 在 31 个 参 加 试 验 的 疗 养 院 中 有 9 个 出 现 了 流 感 感 染 的 病 例 在 这 些 疗 养 院 中, 磷 酸 奥 司 他 韦 预 防 (75mg, 每 天 1 次, 共 42 天 ) 的 老 年 人 群 0.4%(1/276) 发 生 了 流 感, 而 安 慰 剂 组 的 老 年 人 群 4.4%(12/272) 发 病 安 慰 剂 预 防 组 发 病 的 12 例 中 11 例 之 前 接 种 了 流 感 疫 苗 本 试 验 中 流 感 继 发 的 支 气 管 炎 肺 炎 和 鼻 窦 炎 的 发 生 率 显 著 下 降 了 86% 这 些 III 期 临 床 试 验 中 磷 酸 奥 司 他 韦 也 可 明 显 降 低 病 毒 排 出 的 时 间, 成 功 阻 止 病 毒 在 家 庭 内 传 播 高 危 人 群 的 流 感 治 疗 在 老 年 人 群 ( 大 于 等 于 65 岁 ) 和 合 并 有 慢 性 心 脏 或 / 和 呼 吸 道 疾 病 的 人 群 因 流 感 接 受 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 后, 疾 病 的 中 位 持 续 时 间 无 明 显 缩 短 但 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 组 患 者 发 热 的 时 间 缩 短 了 约 1 天 对 老 年 流 感 患 者, 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 较 安 慰 剂 能 显 著 减 少 需 抗 生 素 治 疗 的 下 呼 吸 道 并 发 症 ( 主 要 是 支 气 管 炎 ) 的 发 生 率, 分 别 为 磷 酸 奥 司 他 韦 组 12%(29/250) 和 安 慰 剂 组 19% (52/268)( p=0.0156) 11/16

对 合 并 有 慢 性 心 脏 或 / 和 呼 吸 道 疾 病 的 流 感 患 者, 需 抗 生 素 治 疗 的 下 呼 吸 道 并 发 症 的 发 生 率 分 别 为 磷 酸 奥 司 他 韦 组 14%(16/118) 和 安 慰 剂 组 17%(22/133)( p=0.5976) 病 毒 神 经 氨 酸 酶 敏 感 性 的 降 低 临 床 研 究 : 在 罗 氏 主 办 的 临 床 研 究 中 对 产 生 对 奥 司 他 韦 敏 感 性 降 低 或 耐 受 的 流 感 病 毒 的 风 险 进 行 了 评 估 所 有 携 带 奥 司 他 韦 耐 药 病 毒 的 患 者 的 病 毒 神 经 氨 酸 酶 敏 感 性 短 暂 性 降 低, 可 正 常 清 除 病 毒, 未 见 症 状 加 重 患 者 人 群 耐 药 变 异 的 患 者 (%) 表 型 * 基 因 型 和 表 型 * 成 人 和 青 少 年 4/1245(0.32%) 5/1245(0.4%) 儿 童 (1-12 岁 ) 19/464(4.1%) 25/464(5.4%) * 未 在 所 有 研 究 中 进 行 全 基 因 型 分 型 迄 今 为 止 在 免 疫 功 能 正 常 患 者 中 进 行 的 曝 露 后 (7 天 ) 曝 露 后 家 庭 接 触 (10 天 ) 和 季 节 性 (42 天 ) 流 感 预 防 临 床 研 究 中, 没 有 证 据 表 明 耐 药 性 的 产 生 与 使 用 本 品 有 关 在 一 项 由 免 疫 功 能 低 下 患 者 参 加 的 为 期 12 周 的 预 防 研 究 中, 未 见 耐 药 性 产 生 临 床 和 监 测 数 据 : 自 未 使 用 奥 司 他 韦 的 患 者 体 内 分 离 甲 型 和 乙 型 流 感 病 毒, 体 外 研 究 检 测 到 与 奥 司 他 韦 敏 感 性 降 低 有 关 的 自 然 突 变 例 如,2008 年 在 欧 洲 与 奥 司 他 韦 耐 药 有 关 的 替 代 物 H275Y 存 在 于 99% 以 上 的 2008 H1N1 流 感 分 离 毒 株 中, 但 是 2009 H1N1 流 感 ( 猪 流 感 ) 对 奥 司 他 韦 几 乎 同 样 敏 感 从 服 用 奥 司 他 韦 的 免 疫 功 能 正 常 患 者 和 免 疫 功 能 低 下 患 者 体 内 均 分 离 出 耐 药 株 这 些 病 毒 对 奥 司 他 韦 的 敏 感 性 及 其 流 行 程 度 似 乎 具 有 很 强 的 季 节 性 和 区 域 性 奥 司 他 韦 耐 药 性 在 接 受 治 疗 和 预 防 的 大 流 行 H1N1 流 感 患 者 中 也 有 报 道 年 轻 人 群 和 免 疫 功 能 低 下 患 者 产 生 耐 药 性 的 几 率 可 能 更 高 在 自 奥 司 他 韦 治 疗 患 者 体 内 分 离 的 奥 司 他 韦 耐 药 病 毒 和 实 验 室 奥 司 他 韦 耐 药 流 感 病 毒 中 都 发 现 N1 神 经 氨 酸 酶 和 N2 神 经 氨 酸 酶 的 突 变 耐 药 突 变 具 有 病 毒 亚 型 特 异 性 处 方 医 师 应 考 虑 不 同 季 节 流 感 病 毒 的 耐 药 性, 以 决 定 是 否 处 方 本 品 ( 最 新 耐 药 信 息 请 参 考 WHO 和 / 或 当 地 政 府 网 站 ) 乙 型 流 感 的 治 疗 总 体 上 15% 的 流 感 患 者 是 乙 型 流 感 病 毒 感 染, 在 各 个 试 验 中 所 占 的 比 例 为 1-33% 在 各 个 试 验 中 乙 型 流 感 患 者 的 中 位 疾 病 持 续 时 间 在 各 治 疗 组 之 间 无 显 著 差 别 把 所 有 试 验 中 的 乙 型 流 感 患 者 504 例 汇 总 分 析, 与 安 慰 剂 组 相 比, 奥 司 他 韦 可 以 使 所 有 症 状 的 持 续 时 间 缩 短 0.7 天 (95% 可 信 区 间 为 0.1-0.6 天,p=0.022), 使 发 热 咳 嗽 和 流 涕 的 持 续 时 间 缩 短 1 天 (95% 可 信 区 间 为 0.4-1.7 天,p<0.001) 药 理 毒 理 12/16

药 理 作 用 磷 酸 奥 司 他 韦 是 其 活 性 代 谢 产 物 的 药 物 前 体, 其 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 是 强 效 的 选 择 性 的 流 感 病 毒 神 经 氨 酸 酶 抑 制 剂 神 经 氨 酸 酶 是 病 毒 表 面 的 一 种 糖 蛋 白 酶, 其 活 性 对 新 形 成 的 病 毒 颗 粒 从 被 感 染 细 胞 中 释 放 和 感 染 性 病 毒 在 人 体 内 进 一 步 播 散 至 关 重 要 同 时 也 有 报 道 指 出 神 经 氨 酸 酶 对 病 毒 进 入 未 感 染 细 胞 也 具 有 一 定 作 用 磷 酸 奥 司 他 韦 的 活 性 代 谢 产 物 能 够 抑 制 甲 型 和 乙 型 流 感 病 毒 的 神 经 氨 酸 酶 活 性 在 体 外 对 病 毒 神 经 氨 酸 酶 活 性 的 半 数 抑 制 浓 度 低 至 纳 克 水 平 在 体 外 观 察 到 活 性 代 谢 产 物 抑 制 流 感 病 毒 感 染 和 复 制, 在 体 内 也 观 察 到 其 抑 制 流 感 病 毒 的 复 制 和 致 病 性 本 品 通 过 抑 制 病 毒 从 被 感 染 的 细 胞 中 释 放, 从 而 减 少 了 甲 型 或 乙 型 流 感 病 毒 的 播 散 对 自 然 获 得 的 和 实 验 室 性 流 行 性 感 冒 进 行 的 研 究 显 示 : 应 用 磷 酸 奥 司 他 韦 并 没 有 影 响 人 体 对 感 染 产 生 正 常 的 体 液 免 疫 反 应 对 灭 活 疫 苗 的 抗 体 反 应 并 没 有 受 磷 酸 奥 司 他 韦 治 疗 的 影 响 毒 理 研 究 临 床 前 研 究 数 据 表 明, 根 据 常 规 安 全 性 药 理 学 多 次 给 药 毒 性 和 遗 传 毒 性 研 究 结 果, 奥 司 他 韦 对 人 体 没 有 特 殊 的 危 害 致 癌 性 : 三 项 潜 在 致 癌 性 研 究 ( 分 别 对 大 鼠 和 小 鼠 进 行 的 为 期 2 年 的 奥 司 他 韦 研 究, 一 项 用 活 性 代 谢 物 进 行 的 为 期 6 个 月 的 转 基 因 Tg:AC 小 鼠 试 验 ) 的 结 果 为 阴 性 诱 变 性 : 奥 司 他 韦 及 其 活 性 代 谢 物 在 标 准 遗 传 毒 性 试 验 组 合 中 呈 阴 性 对 生 殖 力 的 损 伤 : 对 大 鼠 进 行 日 剂 量 高 达 1500 mg/kg 的 生 殖 力 研 究, 结 果 证 明 该 剂 量 对 雌 性 和 雄 性 都 没 有 不 良 影 响 致 畸 性 : 分 别 对 大 鼠 和 小 鼠 进 行 了 日 剂 量 高 达 1500 mg/kg 和 500 mg/kg 的 畸 形 学 研 究 未 发 现 对 胚 胎 - 胎 儿 发 育 的 影 响 对 出 生 前 / 出 生 后 大 鼠 进 行 研 究, 发 现 1500 mg/kg/ 天 剂 量 组 大 鼠 的 分 娩 时 间 延 长 : 奥 司 他 韦 及 其 代 谢 物 的 人 体 药 物 曝 露 量 与 大 鼠 的 最 大 无 作 用 剂 量 (500 mg/kg/ 天 ) 之 间 的 安 全 性 范 围 分 别 为 480 倍 和 44 倍 大 鼠 和 兔 的 胎 儿 药 物 曝 露 量 大 约 为 母 体 的 15-20% 其 他 : 在 哺 乳 大 鼠 中, 奥 司 他 韦 及 其 代 谢 物 可 分 泌 于 乳 汁 表 明 奥 司 他 韦 及 其 活 性 代 谢 产 物 可 分 泌 于 人 乳 汁 中 的 数 据 有 限 对 动 物 数 据 进 行 外 推, 估 计 其 数 值 分 别 大 约 为 0.01 mg/ 天 和 0.3 mg/ 天 用 豚 鼠 进 行 最 大 值 法 皮 肤 致 敏 试 验, 发 现 奥 司 他 韦 具 有 潜 在 的 皮 肤 致 敏 性 对 诱 导 动 物 进 行 激 发, 大 约 有 50% 的 动 物 在 用 未 经 配 方 的 活 性 成 分 处 理 后 出 现 红 斑 对 兔 的 眼 睛 具 有 可 逆 的 刺 激 性 尽 管 单 次 口 服 大 剂 量 磷 酸 奥 司 他 韦 对 成 年 大 鼠 没 有 影 响, 但 是 这 种 剂 量 对 于 七 日 龄 幼 鼠 却 会 产 生 毒 性, 包 括 死 亡 剂 量 为 657 mg/kg 或 更 高 时 可 观 察 到 这 种 作 用 剂 量 为 500 mg/kg 时, 包 括 连 续 慢 性 治 疗 ( 在 出 生 后 7-21 天, 每 天 给 药 500 mg/kg), 未 观 察 到 不 良 反 应 13/16

药 代 动 力 学 吸 收 口 服 给 药 后, 磷 酸 奥 司 他 韦 迅 速 被 胃 肠 道 吸 收, 经 肝 脏 或 / 和 肠 壁 酯 酶 迅 速 转 化 为 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 至 少 75% 的 口 服 剂 量 以 活 性 代 谢 产 物 的 形 式 进 入 体 内 循 环 相 对 于 活 性 代 谢 物, 少 于 5% 的 药 物 以 药 物 前 体 的 形 式 存 在 活 性 代 谢 产 物 的 血 浆 浓 度 与 服 用 剂 量 成 比 例, 并 且 不 受 进 食 影 响 ( 见 用 法 用 量 ) 分 布 人 体 内 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 的 平 均 分 布 容 积 (Vss) 约 为 23 升 对 白 鼬, 大 鼠 和 兔 的 研 究 显 示, 药 物 的 活 性 代 谢 产 物 可 以 到 达 所 有 流 感 病 毒 感 染 的 部 位 研 究 显 示, 口 服 磷 酸 奥 司 他 韦 后 其 活 性 代 谢 产 物 在 肺 支 气 管 肺 泡 灌 洗 液 鼻 粘 膜 中 耳 和 气 管 中 均 达 到 抗 病 毒 的 有 效 浓 度 水 平 活 性 代 谢 产 物 与 人 血 浆 蛋 白 的 结 合 可 以 忽 略 不 计 ( 约 为 3%) 代 谢 磷 酸 奥 司 他 韦 由 主 要 位 于 肝 脏 和 肠 壁 的 酯 酶 几 乎 完 全 转 化 为 活 性 代 谢 产 物 ( 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 ) 磷 酸 奥 司 他 韦 或 其 活 性 代 谢 产 物 都 不 是 主 要 细 胞 色 素 P450 同 工 酶 的 底 物 或 抑 制 剂, 所 以 不 会 因 为 对 这 些 酶 竞 争 而 引 发 药 物 间 相 互 作 用 清 除 吸 收 的 奥 司 他 韦 主 要 通 过 转 化 为 活 性 代 谢 产 物 而 清 除 (>90%) 活 性 代 谢 产 物 不 再 被 进 一 步 代 谢, 而 是 由 尿 排 泄 活 性 代 谢 产 物 达 到 峰 浓 度 后, 血 浆 浓 度 下 降 半 衰 期 为 6~10 小 时 超 过 99% 的 活 性 代 谢 产 物 由 肾 脏 排 泄 肾 脏 的 清 除 率 (18.8 升 / 小 时 ) 超 过 肾 小 球 滤 过 率 (7.5 升 / 小 时 ), 表 明 除 了 肾 小 球 滤 过 外, 还 有 肾 小 管 分 泌 这 一 途 径 口 服 放 射 性 物 质 标 记 的 药 物 研 究 表 明 少 于 20% 的 剂 量 由 粪 便 排 出 特 殊 人 群 药 代 动 力 学 : 肾 功 能 不 全 患 者 对 不 同 程 度 的 肾 功 能 不 全 患 者 给 予 100mg 磷 酸 奥 司 他 韦, 每 日 2 次, 服 用 5 天, 结 果 显 示 活 性 代 谢 产 物 的 曝 露 剂 量 与 肾 功 能 的 降 低 程 度 呈 反 比 流 感 治 疗 : 对 肌 酐 清 除 率 大 于 60ml/ 分 钟 的 患 者 不 必 调 整 剂 量 对 肌 酐 清 除 率 大 于 30ml/ 分 钟 但 不 大 于 60ml/ 分 钟 者, 推 荐 使 用 剂 量 减 少 为 每 次 30mg, 每 日 两 次, 共 5 天 对 肌 酐 清 除 率 大 于 10ml/ 分 钟 但 不 大 于 30ml/ 分 钟 者, 推 荐 使 用 剂 量 减 少 为 每 次 30mg, 每 日 一 次, 共 5 天 对 于 定 期 血 液 透 析 患 者, 如 果 在 透 析 间 期 流 感 症 状 在 48 小 时 内 加 重, 可 在 透 析 开 始 前 给 予 30mg 的 起 始 剂 量 为 了 维 持 治 疗 水 平 的 血 药 浓 度, 应 在 每 次 透 析 结 束 后 给 予 30mg 剂 量 对 于 腹 膜 透 析 患 者, 建 议 在 透 析 开 始 前 给 予 本 品 30mg, 之 后 每 5 天 给 药 30mg 进 行 治 疗 ( 见 用 法 用 量 和 注 意 事 项 ) 尚 未 研 究 奥 司 他 韦 在 不 进 行 透 析 的 晚 期 肾 病 ( 即 肌 酐 清 除 率 <10ml/ 分 钟 ) 14/16

患 者 中 的 药 代 动 力 学 因 此, 不 能 对 这 类 患 者 的 用 药 剂 量 提 供 建 议 流 感 预 防 : 对 肌 酐 清 除 率 大 于 60ml/ 分 钟 的 患 者 不 必 调 整 剂 量 对 肌 酐 清 除 率 大 于 30ml/ 分 钟 但 不 大 于 60ml/ 分 钟 者, 推 荐 使 用 剂 量 减 少 为 每 次 30mg, 每 日 一 次 对 肌 酐 清 除 率 大 于 10ml/ 分 钟 但 不 大 于 30ml/ 分 钟 者, 推 荐 使 用 剂 量 减 少 为 每 次 30mg, 隔 日 一 次 对 于 定 期 血 液 透 析 病 人, 如 果 在 透 析 间 期 流 感 症 状 在 48 小 时 内 加 重, 可 在 透 析 开 始 前 给 予 30mg 的 起 始 剂 量 为 了 维 持 治 疗 水 平 的 血 药 浓 度, 应 在 每 两 次 透 析 结 束 后 给 予 30mg 剂 量 对 于 腹 膜 透 析 患 者, 建 议 在 透 析 开 始 前 给 予 本 品 30mg, 之 后 每 7 天 给 药 30mg 进 行 预 防 ( 见 用 法 用 量 和 注 意 事 项 ) 尚 未 研 究 奥 司 他 韦 在 不 进 行 透 析 的 终 末 期 肾 病 ( 即 肌 酐 清 除 率 <10ml/ 分 钟 ) 患 者 中 的 药 代 动 力 学 因 此, 不 能 对 这 类 患 者 的 用 药 剂 量 提 供 建 议 肝 功 能 不 全 患 者 体 外 研 究 表 明, 肝 功 能 不 全 患 者 并 没 有 像 预 期 那 样 表 现 出 体 内 奥 司 他 韦 水 平 显 著 增 高 或 其 活 性 代 谢 产 物 水 平 显 著 降 低 ( 见 用 法 用 量 ) 老 年 人 给 予 相 同 剂 量 的 磷 酸 奥 司 他 韦, 老 年 人 ( 年 龄 在 65-78 岁 之 间 ) 的 稳 态 活 性 代 谢 产 物 的 机 体 利 用 度 同 青 年 人 相 比 高 25~35%, 而 老 年 人 和 青 年 人 的 药 物 半 衰 期 相 似 考 虑 到 机 体 的 利 用 度 和 耐 受 性, 老 年 人 不 必 调 整 剂 量 ( 见 用 法 用 量 ) 1 岁 的 儿 童 在 1-16 岁 儿 童 中 进 行 了 单 剂 量 奥 司 他 韦 的 药 代 动 力 学 研 究 在 一 项 临 床 试 验 中 对 3-12 岁 儿 童 进 行 了 小 样 本 多 剂 量 药 代 动 力 学 研 究 结 果 表 明 按 体 重 计 算, 年 轻 患 者 对 奥 司 他 韦 和 其 活 性 代 谢 产 物 的 清 除 均 较 成 人 快, 在 给 定 mg/kg 的 剂 量 下, 儿 童 的 暴 露 量 低 儿 童 2mg/ 千 克 的 剂 量 以 及 30mg 或 45mg 的 单 位 剂 量, 与 成 人 75mg 胶 囊 ( 约 1mg/ 千 克 ) 剂 量 的 奥 司 他 韦 羧 酸 盐 暴 露 量 相 当 12 岁 以 上 儿 童 的 奥 司 他 韦 的 药 代 动 力 学 与 成 人 相 似 无 肾 功 能 衰 竭 儿 童 的 药 物 代 谢 资 料 贮 藏 本 品 应 贮 存 于 30 以 下, 超 过 包 装 上 注 明 的 有 效 期 (EXP) 后 请 勿 服 用 药 品 应 存 放 于 小 孩 接 触 不 到 处 包 装 铝 塑 包 装,10 粒 / 盒 有 效 期 36 个 月 执 行 标 准 JX20140010 15/16

批 准 文 号 进 口 药 品 注 册 证 号 :H20140344;H20140345 分 装 批 准 文 号 : 国 药 准 字 J20140121 生 产 企 业 企 业 名 称 :Roche Registration Ltd. 地 址 :6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom 生 产 厂 :Roche S.p.A. 地 址 :Via Morelli 2, IT-20090 Segrate (Milano), Italy 分 装 企 业 : 上 海 罗 氏 制 药 有 限 公 司 地 址 : 上 海 市 龙 东 大 道 1100 号 邮 政 编 码 :201203 电 话 号 码 :021-28922888 ( 总 机 ) 传 真 号 码 :021-50801800 产 品 热 线 :400-820-8780,800-820-8780 网 址 :www.roche.com.cn 由 于 说 明 书 更 新 较 快, 如 需 参 阅 最 新 批 准 的 中 文 说 明 书, 请 访 问 罗 氏 中 国 网 站 : http://www.roche.com.cn 16/16