富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 的 人 体 药 代 动 力 学 研 究 杭 太 俊 中 国 药 科 大 学
研 究 内 容 1 2 3 4 研 究 背 景 方 法 的 建 立 与 评 价 人 体 药 动 学 研 究 总 结 与 讨 论
1. 研 究 背 景 H 2 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 富 马 酸 盐 P CH 3 Molecular Weight: 631.5693 H HC CH H H 2 2011 年 按 化 学 药 品 1.1 类 注 册 申 请, 适 应 症 为 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 富 马 酸 盐 P H CH CH 3 HC H Molecular Weight: 635.5149
1. 研 究 背 景 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 H 2 替 诺 福 韦 H 2 P CH 3 CH 3 P H H P 左 卡 尼 汀 P 特 戊 酰 氧 基 甲 基 特 戊 酸 H H H CH 3 CH3 3 CH 3 H 肾 排 泄 H H CH 3 CH3 3 CH 3
研 究 思 路 研 究 对 象 : 替 诺 福 韦 研 究 对 象 : 左 卡 尼 汀 研 究 方 法 : 建 立 LC-MS/MS 法, 测 定 血 浆 和 尿 液 中 研 究 方 法 : 建 立 LC-MS/MS 法, 测 定 血 浆 和 血 清 中 替 诺 福 韦 的 浓 度 左 卡 尼 汀 的 浓 度 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 在 健 康 国 人 体 内 的 药 代 动 力 学 研 究 人 体 耐 受 性 研 究
2. 方 法 的 建 立 与 评 价 2.1 替 诺 福 韦 测 定 方 法 的 建 立 与 评 价 2.2 左 卡 尼 汀 测 定 方 法 的 建 立 与 评 价
2.1 替 诺 福 韦 测 定 方 法 的 建 立 与 评 价 色 谱 条 件 的 选 择 方 法 学 验 证 内 标 的 选 择 替 诺 福 韦 分 析 方 法 的 建 立 质 谱 条 件 的 优 化 提 取 方 法 的 选 择
7.0 色 6.5 谱 6.0 柱 5.5 2.1.1 色 谱 条 件 的 优 化 uv(x100,000) 7.0 uv(x100,000) 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 00 0.0-0.5 5.0 4.5 4.0 3.5 流 30 3.0 动 2.5 相 2.0 1.5 Phenomenex Luna 5u C (250mm 4.6mm,5 m) Phenomenex Wondasil Curosil-PFP(250mm 4.6mm,5 m) C18 Intersil DS-3 (150mm 4.6mm,5 m) Wondasil C18 (250mm/150mm 4.6mm,5 m) 1% 醋 酸 0.5% 醋 酸 质 Curosil-PFP 谱 响 应 降 低 醋 酸 铵 Intersil 2% 醋 酸 DS-3 0.5% 05% 醋 酸,1% 醋 酸,2% 醋 酸 B 乙 腈, 甲 醇 A 1.0 Luna-C 0.5 洗 0.0 脱 等 度 -0.5 线 性 梯 度 程 序 100% 模 梯 度 80% 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 替 诺 福 韦 式 60% 恩 替 卡 韦 2.00 2.25 2.50 2.75 3.00 3.25 3.50 3.75 4.00 4.25 4.50 min 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 min 0min (5%A)-0.8min (5%A)-1min(95%A) -4min (95%A) -4.1min (5%A)- 5.5min (5%A) MeH(%) 40% 20% 0% 0 1 2 3 4 5 6 time(min)
4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 10 1.0 0.5 0.0-0.5 原 则 : uv(x1,000,000) 2.1.2 内 标 的 选 择 (1) 相 似 色 谱 行 为 (2) 相 似 提 取 效 率 (3) 相 似 离 子 化 效 率 (4) 稳 定 H (5) 非 内 源 性 H P H -1.0 H 2 H 更 昔 洛 韦 阿 德 福 韦 喷 昔 洛 韦 H H 阿 德 喷 昔 更 昔 福 韦 洛 韦 洛 韦 H 2 H 2 H 替 诺 福 韦 H 2 H 2 C H H Exact Mass: 277.12 恩 替 卡 韦 H H 恩 替 卡 韦 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 min
2.1.3 质 谱 条 件 的 优 化 PMPA-DAU 11 (0.073) 176.0 100 Daughters of 288ES+ 6.98e5 替 诺 福 韦 : m/z 288.1 m/z 176.0 Waters 三 重 四 级 杆 质 谱 仪, % ESI(+), MRM 优 化 参 数 : 毛 细 管 电 压 3.50kV, 脱 溶 剂 温 度 350, 脱 溶 剂 气 流 量 500L/Hr, 反 吹 气 流 量 20L/Hr 288.0 206.0 270.0 152.7 159.1 205.4 231.0 285.4 0 194.1 214.0 240.2 252.0 294.5 140 160 180 200 220 240 260 280 300 m/z ETKW-DAU 17 (0.113) 151.9 100 % 恩 替 卡 韦 : m/z 278.1 m/z 152.0 Daughters of 278ES+ 2.57e6 0 108.9 278.1 134.5 164.0 185.2 189.8 225.0 242.7257.3 299.7 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 m/z
2.1.4 样 品 处 理 方 法 的 选 择 血 浆 0.4mL 尿 液 0.1mL 固 相 萃 取 技 术 要 求 高, 批 间 差 异 大 沉 淀 sample+40μl 甲 醇 - 水 (80:20) 溶 液 QC/CL+40μL 替 诺 福 韦 标 准 溶 液 强 酸 沉 淀 ( 三 氟 乙 酸 高 氯 酸 ): 耐 用 性 差 有 机 溶 剂 沉 淀 +40μL ( 甲 醇, 乙 腈 +40μL 内 标 溶 液 ): 检 测 灵 敏 度 ( 恩 替 卡 韦 4000ng/mL) ( 恩 替 卡 韦 40μg/mL) 沉 淀 浓 缩 血 浆 样 品 涡 旋 离 心 +0.1mL 50% 冰 乙 酸 上 清 涡 旋 离 心 均 化 个 体 差 异 浓 缩, 提 高 检 测 灵 敏 度 稀 释 法 尿 液 样 品 上 清 残 渣 减 压 挥 干 流 动 相 稀 释 复 100 溶 倍 避 免 避 二 免 次 质 化 谱 学 饱 平 和 衡 LC-MS/MS
215 2.1.5 替 诺 福 韦 测 定 方 法 验 证 项 目 血 浆 尿 液 专 属 性 无 干 扰 无 干 扰 线 性 2~1200ng/mL 0.8~80 g/ml LLQ 2ng/mL 08 g/ml 0.8 回 收 率 绝 对 : 49%~58% (RSD4.1%); 相 对 : 86%~107% (RSD6.0%). 基 质 效 应 替 诺 福 韦 : 61.5%±7.4%, 内 标 : 65.9%±1.8% 精 密 度 批 内 RSD: 1.1%~4.8% 批 间 RSD: 8.4%~12.9% 绝 对 : 96%~115% (RSD4.7%); 相 对 : 97%~108% (RSD2.3%). 替 诺 福 韦 : 98.2%±4.3%, 内 标 : 98.4%±2.6% 批 内 RSD: 0.8%~2.6% 批 间 RSD: 0.9%~3.4% 稳 定 性 反 复 冻 融 3 次 室 温 放 置 8h 4 反 复 冻 融 3 次 室 温 放 置 8h 4 放 置 24h -20 长 期 放 置 45d, 放 置 24h -20 长 期 放 置 30d, 均 稳 定 均 稳 定 稀 释 方 法 学 稀 释 2 倍 : 血 浆 样 品 : 空 白 血 浆 -1:1 稀 释 5 倍 : 尿 液 样 品 : 空 白 尿 液 -1:4 精 密 度 准 确 度 符 合 要 求 精 密 度 准 确 度 符 合 要 求
2.1.6 小 结 以 替 诺 福 韦 为 研 究 对 象, 对 血 浆 和 尿 液 预 处 理 方 法, 流 动 相, 色 谱 柱, 质 谱 检 测 方 法 等 一 系 列 条 件 进 行 了 优 化, 建 立 了 完 整 且 通 用 性 强 灵 敏 度 高 的 LC-MS/MS 测 定 法 预 试 验 : TRY-110807-1 Sm (Mn, 1x1) A61 516.25 > 456.2 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 100 100 2.23e5 t=4.34min Area % % F1 516.25 > 456.2 1.72e3 0 TRY-110807-1 100 % F1 288.1 > 176 1.98e3 0 A61 Sm (Mn, 1x1) F1 100 288.1 > 176 4.88e4 Area % 替 诺 福 韦 t=3.56min 0 TRY-110807-1 100 % F1 278.1 > 152 1.57e3 0 A61 Sm (Mn, 1x1) F1 100 278.1 > 152 1.17e6 Area % 恩 替 卡 韦 t=3.56min 0 3.00 4.00 5.00 Time 0 3.00 4.00 5.00 Time 空 白 血 浆 + 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 受 试 者 服 药 后 10min
2. 方 法 的 建 立 与 评 价 2.1 替 诺 福 韦 测 定 方 法 的 建 立 与 评 价 2.2 左 卡 尼 汀 测 定 方 法 的 建 立 与 评 价
简 介 : 2.2 左 卡 尼 汀 测 定 方 法 的 建 立 与 评 价 左 卡 尼 汀 研 究 意 义 : 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 含 有 特 戊 酰 氧 基 甲 基 侧 链, 服 用 后 可 能 引 起 的 左 卡 尼 汀 水 平 下 降 建 立 生 物 样 品 中 左 卡 尼 汀 浓 度 的 测 定 法, 以 考 察 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 对 人 体 左 卡 尼 汀 水 平 的 影 响
2.2 左 卡 尼 汀 测 定 方 法 的 建 立 与 评 价 色 谱 条 件 的 选 择 方 法 学 验 证 内 标 的 选 择 左 卡 尼 汀 分 析 方 法 的 建 立 分 析 方 法 的 选 择 处 理 方 法 的 选 择
2.2.1 色 谱 条 件 和 内 标 的 选 择 色 谱 条 件 内 标 色 谱 柱 流 动 相 托 特 罗 定 H H Phenomenex Luna C (250mm 4.6mm,5 m) Phenomenex Curosil- PFP(250mm 4.6mm,5 m) Intersil DS-3 (150mm 4.6mm,5 m) 左 卡 尼 汀 水 相 :0.05% 甲 酸,0.1% 甲 酸, 0.2 甲 酸 0.05% 05% 乙 酸 铵,0.1% 01% 乙 酸 铵, 0.2% 乙 酸 铵 有 机 相 : 乙 腈 乙 腈 +0.05% 甲 酸 乙 腈 +0.1% 甲 酸 乙 腈 +0.2% 甲 酸 等 度 洗 脱 :0.2% 甲 酸,0.2% 乙 酸 铵 水 溶 液 - 乙 腈 含 0.2% 甲 酸 DCS-20 Sm (Mn, 1x1) F1 100 326.2 > 146.9 6.96e4 Area % 托 特 罗 定 0 DCS-20 Sm (Mn, 1x1) F1 100 162 > 84.65 1.01e4 Area H H CH 3 CH3 3 (30:70) 0 4.00 6.00 Time CH 3 % 左 卡 尼 汀
2.2.2 分 析 方 法 的 选 择 柱 前 紫 外 衍 生 化 -HPLC 法 柱 前 荧 光 衍 生 化 -HPLC 法 LC-MS 法 LC-MS/MS 法 ESI(+),MRM 检 测 毛 细 管 电 压 2.50kV, 脱 溶 剂 温 度 350, 脱 溶 剂 气 流 量 500L/Hr, 反 吹 气 流 量 20L/Hr ZKT-MS2 27 (0.180) 84 100 Daughters of 162ES+ 1.51e5 左 卡 尼 汀 [M+H]+m/z=162 m/z=84.65 % 58 59 102 57 84 102 103 56 85 102 103 60 162 0 68 78 79 91 103 121 131 142 147 151 175 181 189 203 212 219 60 80 100 120 140 160 180 200 220 m/z TTLD-MS2 26 (0.173) Daughters of 326ES+ 147 100 1.81e6 121 197 托 特 罗 定 [M+H]+m/z=326.2 m/z=146.9 % 90 119 284 90 102 182 179 284 326 0 129 155 239 305 350 368 207 225 242 312 357 376 100 125 150 175 200 225 250 275 300 325 350 375 m/z
2.2.3 生 物 样 品 处 理 方 法 的 选 择 内 源 性 左 卡 尼 汀 的 测 定 C( 增 量 )-R 线 性 回 归, (1) 稳 定 同 位 素 标 记 法 (2) 透 析 除 去 左 卡 尼 汀 制 备 空 白 血 浆 (3) 平 行 测 定 空 白 血 浆 中 左 卡 尼 汀 的 含 量 再 扣 除 (4) 标 准 添 加 法 回 归 方 程 :R=a1 C( 增 量 )+b1 成 本 较 高 C( 本 底 透 析 法 )=b1/a1 获 得 的 空 白 血 浆 与 实 际 血 C( 浆 实 际 差 )= 别 C( 较 增 量 大 )+C(, 难 本 底 以 ) 反 映 血 样 测 必 定 须 的 保 实 证 际 血 情 浆 况 的 加 入 量 一 致, C( 实 际 易 由 加 )-R 样 线 引 性 入 回 误 归 差, 标 准 曲 线 :R=a2 C( 实 际 )+b2 s/ar) R(A C 增 量 -R 回 Sample 归 标 曲 + 40µL 左 卡 尼 汀 标 准 溶 液 (40 g/ml C 实 际 -R 回 ) 归 标 曲 血 浆 ( 血 清 )0.2mL QC/CL + 40µL 左 卡 尼 汀 标 准 溶 液 1 C( 实 际 )= C( 增 量 )+C( 本 底 ) R=a1 C( 1 增 量 )+b1 0.8 涡 旋 0.8 R=a2 C( 实 际 )+b2 + 乙 0.6 腈 0.4mL + 40µL 内 标 溶 液 ( 托 特 罗 定 50 g/ml) 0.6 0.4 0.4 0.2 C( 本 底 )=b1/a1 0.2 涡 旋 流 动 相 稀 释 100 倍 增 量 浓 度 为 8 g/ml, 0 上 清 LC-MS/MS 0 离 心 标 准 曲 线 法 求 得 C 总, -6-1 4 9 14 19 24 0 10 20 30 C 本 底 =C 总 -C 增 量 (8 g/ml) C 增 量 C 实 际 /Ar) R(As
224 2.2.4 左 卡 尼 汀 测 定 方 法 验 证 项 目 专 属 性 线 性 结 果 无 干 扰 增 量 浓 度 范 围 : 0~20μg/mL, 实 际 范 围 : C 本 底 ~(C 本 底 +20)μg/mL LLQ C 本 底 回 收 率 绝 对 : 97%~111% (RSD 3.9%), 相 对 : 97%~107% (RSD 2.9%) 基 质 效 应 左 卡 尼 汀 : 96.3%±7.0%, 内 标 : 99.7%±2.5% 精 密 度 批 内 RSD: 6.6%~8.9%, 批 间 RSD: 2.7%~3.0% 稳 定 性 反 复 冻 融 3 次 室 温 放 置 8h 4 放 置 24h -20 长 期 放 置 30d, 左 卡 尼 汀 均 稳 定 血 清 血 浆 等 同 性 血 清 绝 对 回 收 率 : 87%~107%(RSD 6.5%) 血 清 基 质 效 应 : 左 卡 尼 汀 :106%±4.4%, 内 标 : 101%±2.4% 血 清 血 浆 测 定 结 果 等 同
2.2.5 小 结 以 左 卡 尼 汀 为 研 究 对 象, 对 血 浆 和 血 清 处 理 方 法, 分 离 分 析 方 法 和 检 测 方 法 进 行 了 优 化, 建 立 了 准 确 可 靠 的 LC-MS/MS 测 定 法 左 卡 尼 汀 为 内 源 性 物 质, 采 用 标 准 添 加 法 测 定 人 体 左 卡 尼 汀 的 本 底 浓 度, 简 便 易 行, 测 定 结 果 准 确 可 靠, 可 实 现 高 通 量 检 测
3. 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 人 体 药 动 学 研 究 3.1 3.2 3.3 试 验 方 案 药 动 学 参 数 药 动 学 行 为 评 价 3.4 对 人 体 左 耐 卡 受 尼 性 汀 评 的 价 影 响
试 验 药 物 3.1 试 验 方 案 受 试 制 剂 : 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 参 比 制 剂 : 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 片 ( 商 品 名 : Viread ) 300mg 空 腹 - 高 脂 饮 食 低 剂 量 :150mg 中 剂 量 :300mg 高 剂 量 :600mg 250mg/d 14d 250mg/d 14d+ 左 卡 尼 汀 500mg/d 14d 500mg/d 14d+ 左 卡 尼 汀 饮 食 影 响 单 次 给 药 多 次 给 药 稳 态 多 剂 量 耐 受 性 药 动 学 研 究 相 对 生 物 利 用 度 比 较 单 剂 量 耐 受 性 300mg/d 7d 剂 量 爬 坡 50~800mg 300mg 受 试 - 参 比
列 数 ( 性 别 ) 3.2 药 动 学 参 数 健 康 受 试 者 口 服 不 同 剂 量 的 受 试 制 剂 和 中 剂 1.0±0.4 量 参 比 制 剂 后 的 主 要 药 动 学 参 数 (mean±sd) 约 17h 状 态 药 物 剂 量 AUC0-72h (ng h L-1) Cmax (ng L-1) Tmax (h) t1/2 (h) MRT 0-72 (h) CLz/F (L h-1) Vz/F (L) 32±10% Q 0-48h (%) 150mg 1410±200 209±54 1.5±0.8 15.9±1.9 17.3±3.1 101.5±17.7 2272±437 29.6±2.8 12 ( 男 女 各 半 ) 空 腹 T 600m 5729±1057 960±275 1.5±0.5 16.3±2.3 18.1±2.9 101.3±17.2 3113±731 30.8±7.4 2287±685 296±90 300mg 2873±336 512±68 0.8±0.3 17.0±0.8 18.7±1.6 100.3±12.8 2808±454 28.1±3.6 餐 后 T 300mg 3270±291 433±85 1.5±0.5 15.5±2.0 18.1±3.2 87.5±9.5 2446±564 36.8±5.0 稳 态 T 300mg/d *7d 3324±1370 326±119 4530±379 593±138 0.9±0.2 19.6±2.1 23.6±2.9 61.1±6.0 2008±191-18 T 300mg 2695±483 467±163 11±0 1.1±0.5 15.7±1.7 7±17 18.4±2.2 4±22 110.0±22.50±22 2709±417 - 空 腹 ( 男 性 ) R 300mg 2250±387 446±109 0.5±0.2 16.8±2.1 19.6±2.5 88.8±12.5 2729±806 - 健 康 受 试 者 多 次 口 服 300mg 受 试 制 剂 达 稳 态 后 替 诺 福 韦 的 稳 态 相 关 参 数 参 数 C ss max C ss min AUC ss C ss av (ng L-1) (ng L-1) (ng h L-1) (ng L-1) DF mean 592.87 58.55 3191.74 132.99 3.99 ±sd 137.79 6.92 257.63 10.73 0.73
3.3 药 动 学 行 为 评 价 线 性 药 动 学 行 为 高 脂 饮 食 影 响 尿 排 泄 率 药 动 学 行 为 积 蓄 作 用 性 别 差 异 相 对 生 物 利 用 度
3.3.1 线 性 药 动 学 评 价 10000 假 设 检 验 法 空 腹 单 次 600mg 空 腹 单 次 300mg 药 物 1000 成 分 统 计 值 AUC 0-72 Cmax t 1/2 (h) MRT 0-72 (h) 空 CLz/F(L/h) 腹 单 次 150mg 替 诺 福 100 韦 l) C(ng/m SlnP Sln(Cmax x) 2 10 置 信 区 间 法 具 有 线 性 药 动 学 特 征 F 0.052 2.3 0.30 3.3 3.3 P 095 0.95 012 0.12 0.056056 042 0.42 098 0.98 无 显 著 性 差 异 1.41 95% 置 信 区 间 1.2 2.5 AUC0-72h 与 剂 量 的 线 性 关 系 1 0.1 1.5 0.8 1 0.6 0.5 00.4-0.50.2-1 0-1.5-2 y = 0.9345x + 9E-15 判 断 区 间 SlnP 2.5 Cmax 与 剂 量 的 线 性 关 系 2 15 1.5 1 0.5 0-0.5-1 -1.5-2 -2.5 Sln(AU UC) 1.4 1.2 1 0.4 02 0.2 95% 置 信 区 间 y = 0.9701x + 9E-15 08 R 2 0.8 = 0.8732 R 2 = 0.9411 0 10 20 30 400.6 50 60 70 80-1.5 15-1 -0.5 05 0 05 0.5 1 15 1.5 95%CI 判 断 区 间 time(h) 0 判 断 区 间 12 名 健 康 受 试 者 单 剂 量 口 服 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 后 替 诺 AUC-Dose 福 韦 平 均 血 药 浓 度 (ng/ml)- 时 间 (h) 曲 线 Cmax-Dose SlnD -15 1.5-1 -05 0.5 0 05 0.5 1 15 1.5 95% CI 判 断 区 间 SlnD
3.3.2 积 蓄 作 用 单 次 和 多 次 给 药 主 要 药 动 学 参 数 比 较 有 一 定 积 蓄 作 用 药 物 成 分 统 计 值 AUC 0-72h Cmax Tmax(h) t 1/2 (h) MRT 替 诺 福 韦 t 11.3 1.83 1.27 3.93 5.05 p 1.18E-10 0.0862 0.216 0.00150 9.83E-05 Cmax 蓄 积 因 子 1.16±0.22 AUC 蓄 积 因 子 1.59±0.15 C(ng/ml) 1000 100 10 多 次 300mg/ 天 *7 天 空 腹 单 次 300mg 1 0 20 40 60 80 time(h) 12 名 受 试 者 单 次 口 服 300mg 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 和 12 名 受 试 者 单 次 口 服 300mg 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 和 多 次 口 服 300mg 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 达 稳 态 后 替 诺 福 韦 的 平 均 血 药 浓 度 (ng/ml)- 时 间 (h) 曲 线
3.3.3 性 别 差 异 男 女 受 试 者 主 要 药 动 学 参 数 的 比 较 无 性 别 差 异 剂 量 统 计 值 Cmax Tmax MRT AUC 0-72h t 1/2 (h) 0 72h 1/2 受 试 制 剂 低 剂 量 受 试 制 剂 中 剂 量 空 腹 受 试 制 剂 高 剂 量 受 试 制 剂 中 剂 量 餐 后 受 试 制 剂 稳 态 及 多 剂 量 t 2.38-7.63-0.996-2.60 0.0838 P 0.0588 0.0000178 0.358 0.0564 0.936 t 0.963-1.14 1.47 0.847 1.39 P 0.358 0.282 0.358 0.417 0.195 t -0.525-0.525 0.271-2.74 0.127 P 0.616 0.616 0.792 0.0508 0.901 t -0.951 0.307-0.331 0.224-0.491 P 0.374 0.765 0.749 0.827 0.637 t 2.06-1.35 0.0448 1.02 0.307 P 0.0856 0.220 0.965 0.332 0.767
3.3.4 饮 食 影 响 空 腹 和 餐 后 给 药 主 要 药 动 学 参 数 比 较 药 物 成 分 统 计 值 AUC 0-72h Cmax Tmax(h) t 1/2 (h) MRT t -3.10 2.52-5.01 2.38 0.540 替 诺 福 韦 p 0.00523 0.0198 0.0000514 0.0262 0.595 14.7% 生 物 利 用 度 1000 C(n ng/ml) 100 10 空 腹 单 次 300mg 餐 后 单 次 300mg 1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 time(h) () 12 名 健 康 受 试 者 空 腹 和 餐 后 口 服 300mg 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 后 替 诺 福 韦 平 均 血 药 浓 度 (ng/ml)- 时 间 (h) 曲 线
3.3.5 相 对 生 物 利 用 度 C(ng/mL) 1000 100 10 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 平 均 相 对 生 物 利 用 度 :120.1% 12.5% 1 Cmax 几 何 均 值 比 的 90% 置 信 区 间 : 89.94%~114.62% AUC0-72 几 何 均 值 比 的 90% 置 信 区 间 :114.11%~125.09% 0 20 40 60 80 time(h) 12 名 健 康 受 试 者 口 服 300mg 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 和 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 片 后 替 诺 福 韦 平 均 血 药 浓 度 (ng/ml)- 时 间 (h) 曲 线
3.3.6 累 积 尿 药 排 泄 率 45 餐 后 单 次 300mg 空 腹 单 次 600mg 40 空 腹 单 次 300mg 空 腹 单 次 150mg 35 累 积 排 泄 率 Q(%) 30 25 20 15 10 各 剂 量 下, 平 均 尿 液 累 积 排 泄 率 无 显 著 性 差 异 5 尿 液 累 积 排 泄 率 总 平 均 为 29.48 4.58% 0 0 10 20 30 40 50 60 time(h) 12 名 受 试 者 单 剂 量 口 服 富 马 酸 替 诺 福 韦 酯 片 后 替 诺 福 韦 的 平 均 累 积 尿 药 排 泄 率 (%)- 时 间 (h) 曲 线
3.4 对 人 体 左 卡 尼 汀 的 影 响 单 剂 量 耐 受 性 50mg G1-2 人 600mg 800mg G7-6 人 450mg G6-6 人 300mg 100mg 200mg G5-6 人 G4-6 人 G3-2 人 G2-2 人 4 人 给 药 前 后 血 清 左 卡 尼 汀 水 平 变 化 ±15% 未 出 现 不 适 反 应 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 单 次 给 药, 剂 量 50mg~800mg 范 围 内, 人 体 耐 受 良 好
34 3.4 对 人 体 左 卡 尼 汀 的 影 响 C(μg/m ml) 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 多 剂 量 耐 受 性 250mg 加 服 左 卡 尼 汀 250mg 未 加 服 左 卡 尼 汀 500mg 加 服 左 卡 尼 汀 500mg 未 加 服 左 卡 尼 汀 250mg+ 左 卡 尼 汀 500mg+ 左 卡 尼 汀 250mg 500mg 加 服 左 卡 尼 汀, 补 偿 作 用 明 显 0 5 10 15 20 25 time(day) 16 名 受 试 者 分 别 多 次 口 服 250mg 500mg 500mg 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 后 血 清 左 卡 尼 汀 平 均 浓 度 ( g/ml)- 时 间 (day) 曲 线
3.4 对 人 体 左 卡 尼 汀 的 影 响 μg/ml) 剂 量 增 加 C( 8 空 腹 单 次 150mg 餐 后 单 次 300mg 空 腹 单 次 300mg 空 腹 单 次 600mg 7 多 次 300mg/ 天 *7 天 6 5 4 3 左 卡 尼 汀 降 低 2 1-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 time(h) 药 动 学 试 验 12 名 健 康 受 试 者 分 别 单 次 服 用 不 同 剂 量 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 和 多 次 服 药 达 稳 态 后 血 浆 左 卡 尼 汀 平 均 浓 度 (μg/ml)- 时 间 (h) 曲 线
3.4 对 人 体 左 卡 尼 汀 的 影 响 9.00 8.00 7.00 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 300mg 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 二 吡 呋 酯 的 代 谢 不 消 耗 左 卡 尼 汀 C(μ μg/ml) 6.00 5.00 4.00 3.00 2.00 1.00 双 特 戊 酯 的 代 谢 要 消 耗 左 卡 尼 汀 0 10 20 30 40 50 60 70 80 time(h) 6 名 健 康 受 试 者 单 剂 量 口 服 300mg 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 和 富 马 酸 替 诺 福 韦 二 吡 呋 酯 后 血 清 左 卡 尼 汀 平 均 浓 度 (μg/ml)- 时 间 (h) 曲 线
4. 总 结 与 讨 论 本 试 验 对 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 进 行 了 比 较 全 面 的 药 动 学 评 价, 本 品 具 有 线 性 药 动 学 特 征 略 有 积 蓄 作 用 无 性 别 差 异 高 脂 饮 食 后 生 物 利 用 度 有 所 提 高, 与 Viread 相 比 吸 收 更 快, 吸 收 程 度 更 高 发 现 服 用 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 会 引 起 人 体 左 卡 尼 汀 水 平 降 低, 降 低 程 度 与 给 药 剂 量 正 相 关 与 给 药 持 续 时 间 正 相 关 若 长 期 用 药, 建 议 适 当 补 充 左 卡 尼 汀 富 马 酸 替 诺 福 韦 双 特 戊 酯 片 对 人 体 左 卡 尼 汀 的 影 响 使 得 本 品 长 期 用 药 安 全 性 和 人 体 耐 受 性 备 受 关 注 服 药 后 人 体 左 卡 尼 汀 水 平 降 低 的 原 因 值 得 进 一 步 探 究