题 目 : 药 物 研 发 培 训 班 : 儿 科 药 物 制 剂 研 发 主 讲 人 : Simon Mills 博 士 联 系 方 式 : simon.mills@ntlworld.com 北 京, 2010 年 6 月 21 至 25 日 1
报 告 内 容 创 新 药 的 研 发 路 线, 包 括 儿 科 剂 型 如 何 研 发 创 新 或 对 照 药 与 多 来 源 药 ( 仿 制 药 ) 研 发 过 程 的 区 别 世 卫 组 织 药 物 研 发 指 导 原 则 草 案 2
药 物 开 发 路 线 November 2006 候 选 人 的 选 择 的 前 期 候 选 人 的 选 择 至 首 次 用 于 人 体 首 次 用 于 人 体 至 IIa 期 IIb 期 至 III 期 III 期 提 交 和 上 市 生 命 周 期 管 理 候 选 人 的 选 择 首 次 用 于 人 体 批 准 产 品 开 发 批 准 进 入 III 期 监 管 文 件 上 市 早 期 评 价 产 品 开 发 产 品 的 认 识 产 品 控 制 早 期 重 要 的 投 入 医 学 策 略 商 业 策 略 监 管 策 略... 都 必 须 考 虑 到 是 否 有 儿 科 剂 型 将 被 研 发
November 2006 候 选 人 的 选 择 的 前 期 候 选 人 的 选 择 至 首 次 用 于 人 体 首 次 用 于 人 体 至 IIa 期 候 选 人 的 选 择 首 次 用 于 人 体 早 期 评 价 早 期 评 价 开 发 首 次 用 于 人 体 的 剂 型 ( 可 能 也 包 括 IIa 期 的 药 物 剂 型 ) 原 料 药 形 态 的 选 择 ( 即 : 游 离 酸, 游 离 碱, 盐 ) 为 这 一 研 发 阶 段 确 定 重 要 的 原 料 药 的 物 理 特 性 为 这 一 研 发 阶 段 确 定 重 要 的 药 品 特 性 了 解 原 料 药 和 药 品 的 稳 定 性 和 其 他 可 能 的 问 题 加 工 处 理 原 料 药 和 药 品 过 程 中 任 何 安 全 性 问 题?... 以 及 长 期 安 全 性... 确 定 直 至 成 品 药 的 剂 型 方 法
November 2006 首 次 用 于 人 体 至 IIa 期 IIb 期 至 III 期 III 期 首 次 用 于 人 体 批 准 产 品 开 发 批 准 进 入 III 期 产 品 开 发 产 品 开 发 执 行 直 至 成 品 药 的 包 括 加 大 生 产 规 模 的 剂 型 方 法, 儿 科 剂 型 晚 于 成 人 剂 型 为 供 应 关 键 临 床, 及 时 确 定 原 料 药 的 生 产 途 径 和 工 艺 流 程 确 定 原 料 药 和 成 品 药 的 工 艺 技 术 方 法 研 究 剂 型 功 能 和 稳 定 性 生 物 利 用 度 之 间 的 关 系 为 供 应 关 键 临 床, 及 时 确 定 成 品 药 的 配 方 和 工 艺 操 作 确 定 辅 料 设 备 主 要 包 装 的 重 要 特 性 选 择 供 应 商 和 供 应 链 为 原 料 药 和 成 品 药 选 择 产 地 进 行 技 术 的 转 运
与 批 次 的 规 模 有 关 术 语 来 自 ICH Q1A(R2) 2003 (stability) - 大 生 产 批 次 : - 指 使 用 在 特 定 生 产 地 点 的 生 产 设 备 所 生 产 出 的 规 模 产 量 的 一 批 药 物 或 者 药 品 试 验 规 模 批 次 : 指 能 够 完 全 代 表 和 模 仿 规 模 大 生 产 批 次 的 由 生 产 过 程 中 所 生 产 出 的 一 批 药 物 或 者 药 品 对 于 口 服 固 体 制 剂, 试 验 规 模 批 次 比 较 普 遍, 片 剂 和 胶 囊 的 数 量 至 少 为 全 部 大 生 产 批 次 量 的 1/10 或 者 10 万 个 二 者 中 数 量 较 大 的 实 验 室 规 模 批 次 [ 非 ICH 定 义 ] - 指 比 试 验 规 模 批 次 量 小 的 供 研 发 所 用 而 生 产 的 一 批 药 物 或 者 药 品 6
加 大 生 产 规 模 和 技 术 的 转 运 的 辅 助 点 研 发 和 二 线 团 队 的 密 切 配 合 可 以 确 保 生 产 和 流 程 的 顺 利 转 化 关 键 是 协 调 的 工 艺 设 备 配 置 科 学 的 加 大 生 产 规 模 要 大 量 建 模 以 及 实 验 证 实 / 确 认 关 键 是 在 转 运 之 前 对 物 质 有 所 了 解 本 质 上 是 设 计 生 产 工 艺 以 及 控 制 质 量 和 性 能 的 稳 定, 减 少 转 运 可 能 引 起 的 质 量 变 化 重 要 的 是 用 于 关 键 临 床 试 验 ( 监 管 递 交 ) 的 产 品 与 用 于 商 业 化 产 品 有 相 同 的 组 成 成 分 和 性 能 ( 但 这 些 批 次 不 一 定 要 由 商 业 化 的 设 备 生 产 ) 7
预 验 证 生 产 过 程 中 的 申 报 批 次 ( 即 监 管 递 交 ) 应 与 大 生 产 批 次 相 似, 也 应 该 与 投 放 市 场 的 产 品 有 相 同 的 质 量 和 规 格 根 据 对 申 报 批 次 的 严 格 检 测, 过 程 中 的 关 键 质 量 属 性 以 及 对 下 游 生 产 有 影 响 的 关 键 过 程 参 数 的 临 时 的 接 受 范 围 应 被 提 出 直 到 对 过 程 中 的 关 键 质 量 属 性 以 及 关 键 过 程 参 数 相 关 知 识 有 足 够 的 了 解 之 前, 这 种 临 时 的 标 准 是 允 许 被 使 用 的 生 产 控 制 策 略 目 的 是 减 少 质 量 问 题 带 所 来 的 风 险 8
容 器 封 闭 系 统 市 场 的 特 殊 需 求 ( 即 目 的 地 的 天 气 问 题 ) 以 及 病 人 的 操 作 需 要 ( 如 卫 生 要 求 和 防 篡 改 要 求 ) 应 加 以 考 虑 申 报 批 次 的 稳 定 性 试 验 应 该 在 市 场 包 装 中 进 行 当 容 器 密 封 系 统 成 为 成 品 药 稳 定 性 的 关 键 因 素, 批 次 和 供 应 商 引 起 的 变 动 应 该 通 过 有 严 格 规 范 和 广 泛 采 样 计 划 的 质 控 检 测 实 现 最 小 化 普 通 成 品 药 : 为 成 品 药 的 主 要 包 装 材 料 被 推 荐 塑 料 材 料 应 符 合 药 典 和 食 品 接 触 相 关 法 规 的 要 求 9
November 2006 IIb 期 至 III 期 III 期 提 交 和 上 市 批 准 产 品 开 发 批 准 进 入 III 期 监 管 文 件 产 品 的 认 识 产 品 的 认 识 收 集 和 评 估 原 料 药 和 成 品 药 的 研 发 数 据, 为 生 产 和 执 行 了 解 可 用 空 间 和 范 围 查 明 过 程 差 异 的 来 源 和 量, 以 及 原 料 药 和 药 剂 生 产 和 执 行 的 影 响 研 发 变 量 等 级 确 定 成 品 药 的 特 性 和 其 加 工 性 稳 定 性 生 物 利 用 度 结 果 之 间 的 关 系 了 解 原 料 药 和 成 品 药 中 杂 质 的 来 源 和 特 性, 以 及 如 何 加 以 控 制 确 定 原 料 药 和 成 品 药 的 商 业 规 格
一 般 原 则 以 下 情 况 下 的 工 艺 过 程 很 好 理 解 : 所 有 重 要 的 差 异 来 源 已 经 被 确 认 并 解 释 清 楚 差 异 是 被 工 艺 过 程 控 制 的 产 品 的 质 量 特 性 可 以 被 精 确 可 靠 的 预 测 为 确 保 产 品 到 达 预 期 的 质 量, 需 要 对 所 有 重 要 的 工 艺 过 程 参 数 进 行 确 认 监 测 和 最 终 控 制 普 通 成 品 药 不 一 定 要 与 对 照 成 品 药 具 有 相 同 的 生 产 工 艺, 但 其 中 加 入 的 原 料 药 必 须 相 同 11
片 剂 生 产 操 作 中 PAT 可 用 到 的 地 方 PAT: 工 艺 分 析 检 测 (ICH Q8) 直 接 压 制 NIR 药 房 Torque Acoustic 制 粒 湿 法 制 粒 NIR 干 燥 流 化 床 激 光 衍 射 研 磨 LIF 探 测 NIR 比 色 搅 拌 压 片 包 衣 筛 12
November 2006 III 期 提 交 和 上 市 生 命 周 期 管 理 批 准 进 入 III 期 监 管 文 件 上 市 产 品 控 制? 产 品 控 制? 证 实 商 业 化 的 原 料 药 及 成 品 药 的 性 能 是 可 以 接 受 的 而 且 控 制 也 是 也 是 有 效 的 对 重 要 变 化 的 数 据 趋 势 和 性 能 控 制 进 行 持 续 研 究 发 现 任 何 有 可 能 的 批 准 后 变 化 和 不 断 进 提 升 的 机 会 监 控 供 应 链
评 估 工 艺 控 制 数 据 控 制 上 限 1. 这 种 工 艺 未 加 以 控 制, 存 在 很 均 值 大 风 险 控 制 下 限 控 制 上 限 2. 这 种 工 艺 同 样 未 加 以 控 制, 但 均 值 符 合 标 准 控 制 下 限 控 制 上 限 3. 这 种 工 艺 加 以 控 制, 并 且 产 品 均 值 能 有 稳 定 的 高 品 质 控 制 下 限 14
工 艺 控 制 大 多 数 数 据 点 接 近 平 均 线 没 有 数 据 点 超 出 控 制 限 度 数 据 点 应 平 均 分 布 于 平 均 线 的 两 侧 数 据 点 应 有 随 机 性 ( 无 趋 势 周 期 及 聚 集 性 ) 15
ICH Q9 - Annex I.9: 统 计 学 工 具 工 艺 能 力 分 析 估 计 不 合 格 产 品 的 百 分 率 Cp 值 cp=0.5 cp=1 cp=3 不 同 cp 值 图 示 UGW OGW UGW OGW UGW OGW 超 过 限 度 的 统 计 学 数 据 13,58 % 0,27 % approx. 0 在 限 度 内 的 数 值 86,42 % 99,73 % > 99,999999 % 结 果 工 艺 统 计 学 上 超 过 限 度 工 艺 统 计 学 上 未 超 过 限 度 16
November 2006 候 选 人 的 选 择 的 前 期 候 选 人 的 选 择 至 首 次 用 于 人 体 首 次 用 于 人 体 至 IIa 期 IIb 期 至 III 期 III 期 提 交 和 上 市 生 命 周 期 管 理 候 选 人 的 选 择 首 次 用 于 人 体 批 准 产 品 开 发 批 准 进 入 III 期 监 管 文 件 上 市 定 期 的 产 品 ( 原 料 药 及 成 品 药 ) 研 发 风 险 评 估 监 管 的 沟 通 和 意 见 安 全 性 评 估 供 应 临 床 试 验 建 立 分 析 方 法
工 艺 开 发 的 监 管 预 期 项 目 来 自 于 规 划 前 研 究 实 验 室 规 模 预 生 产 量 产 规 模 应 反 映 出 递 交 材 料 的 逻 辑 性 因 果 性 和 连 续 性 申 报 批 次 能 完 全 代 表 大 规 模 生 产 批 次 并 与 其 相 似 的 生 产 工 艺 在 所 推 荐 的 密 封 容 器 系 统 中 生 产 申 报 ( 最 重 要 ) 批 次 的 细 节 问 题 : 1. 表 现 出 对 生 产 工 艺 以 足 够 的 控 制 2. 适 当 的 稳 定 性 研 究 ( 包 括 使 用 中 的 稳 定 性 研 究 是 必 须 的 ) 3. 生 物 等 效 性 溶 解 性 和 稳 定 性 批 次 的 预 确 认 18
临 床 项 目 : 剂 型 方 案, 如 口 服 给 药 I 期 剂 量 灵 活 可 能 的 剂 型 ( 吸 收 分 布 代 谢 排 泄 耐 受 性 ) - 溶 液, 散 剂, 胶 囊, 片 剂 II 期 成 品 药 中 剂 量 范 围 - 确 定 的 剂 型 ( 有 效 性 IIa 期 ) - 胶 囊, 片 剂 相 信 的 理 由 投 资 的 里 程 碑 ( 剂 量 和 给 药 方 案 IIb 期 ) - 需 引 入 改 进 剂 型 从 此 时 期 开 始 儿 科 实 验 III 期 成 品 药 ( 目 标 人 群 的 范 围 ) - 选 择 商 业 剂 型 和 包 装 IV 期 上 市 后 配 方 ( 上 市 后 研 究 ) - 商 品 19
儿 科 用 药 研 发 过 程 : EU & US November 2006 候 选 人 的 选 择 的 前 期 候 选 人 的 选 择 至 首 次 用 于 人 体 首 次 用 于 人 体 至 IIa 期 IIb 期 至 III 期 III 期 提 交 和 上 市 生 命 周 期 管 理 候 选 人 的 选 择 首 次 用 于 人 体 批 准 产 品 开 发 批 准 进 入 III 期 监 管 文 件 上 市 医 学 策 略 ( 包 括 儿 科 策 略 ) 成 人 PK/PD 数 据 First PIP (EU) US PIP Final PIP (EU) 儿 童 实 验 和 成 品 药 研 发 PIP: 儿 科 调 研 计 划 20
开 发 儿 童 / 成 人 统 一 药 品? 对 于 研 发 者 来 说, 儿 童 / 成 人 统 一 药 品 剂 型 的 研 发 策 略 具 有 优 势, 尤 其 对 于 与 成 人 使 用 的 品 种 研 发 步 骤 平 行 ( 略 晚 于 ) 的 药 品 ( 如 欧 洲 药 品 局 及 美 国 食 品 药 品 管 理 局 这 样 规 定 ) 所 以 在 考 虑 儿 科 药 品 计 划 的 全 部 因 素 后 ( 目 标 人 群 的 年 龄 范 围 目 的 地 可 能 的 剂 量 适 应 症 预 期 收 益 ): 儿 童 剂 型 能 从 成 人 剂 型 中 分 离 出 来 吗? 两 种 剂 型 的 一 些 产 品 信 息 是 相 同 的 可 提 高 很 多 操 作 的 效 率 注 意 辅 料 21
创 新 / 对 照 药 与 仿 制 药 的 对 比 一 个 成 品 药 研 发 者 的 目 标 是 研 发 这 样 的 产 品 : 有 合 适 的 质 量, 有 合 适 的 剂 型 和 优 点 创 新 / 对 照 药 : 对 于 声 称 迹 象 和 病 人 具 有 安 全 性 和 有 效 性 仿 制 药 : 对 于 声 称 迹 象 和 病 人 具 有 与 已 被 验 证 过 安 全 性 和 有 效 性 的 创 新 药 具 有 生 物 等 效 性 的 药 22
药 品 目 标 特 性 (PPTP) PPTP 形 成 了 研 发 成 品 药 的 设 计 基 础 PPTP 包 括 以 下 选 择 : 剂 型 和 监 督 途 径 剂 型 优 点 有 关 药 物 的 释 放 和 药 代 动 力 学 特 性 创 新 / 对 照 成 品 药 PPTP 通 过 实 验 和 临 床 评 估 进 行 研 发 仿 制 药 PPTP 是 创 新 药 除 非 有 改 进 特 性 的 仿 制 药 为 目 标 23
药 物 研 发 的 区 别 创 新 / 对 照 成 品 药 仿 制 药 成 分 选 择 生 产 方 法 供 成 品 药 使 用 容 器 密 封 系 统 ( 转 移 装 置 ) 应 经 实 验 研 发 创 新 / 对 照 成 品 药 的 定 性 组 成 可 以 从 管 理 网 站 ( 欧 洲 药 品 局 美 国 食 品 药 品 管 理 局 ) 上 查 阅 生 产 方 法 根 据 创 新 / 对 照 成 品 药 的 成 分 和 剂 型 而 确 定 知 道 创 新 / 对 照 药 主 要 包 装 材 料 的 性 质 特 点... 但 这 并 不 意 味 着 一 定 要 与 参 考 品 相 吻 合, 当 然, 要 留 意 现 有 的 工 艺 专 利 24
药 物 研 发 的 区 别 创 新 / 对 照 成 品 药 在 I 至 II 期 临 床 试 验 中 确 定 生 物 利 用 度 和 给 药 方 案 PPTP 将 通 过 临 床 研 究, 以 确 保 必 要 的 质 量, 尤 其 针 对 于 疗 效 和 安 全 性 仿 制 药 生 物 利 用 度 药 物 剂 型 和 优 点 是 已 知 的 PPTP 是 创 新 / 对 照 成 品 药 PPTP 是 通 过 与 创 新 / 对 照 成 品 药 相 关 药 物 的 等 价 和 生 物 等 效 性 相 比 较 而 实 现 的 25
溶 出 度 检 测 的 作 用 有 差 别 的 溶 出 度 方 法 应 在 早 期 被 开 发 和 确 证, 方 法 的 区 分 产 品 变 化 的 能 力 要 经 过 质 疑 ( 例 外 : 快 速 溶 出 剂 型 ) 固 体 口 服 制 剂 的 溶 出 特 性 检 测 为 药 物 研 发 和 标 准 制 定 提 供 支 持 处 方 筛 选 和 等 效 溶 出 验 证 工 艺 和 产 品 稳 定 性 的 质 检 工 具 体 外 生 物 等 效 性 的 试 验 方 法 豁 免 体 内 生 物 等 效 性 研 究 的 支 持 稳 定 性 评 估 监 管 文 件 的 变 化 26
溶 出 度 ( 和 生 物 等 效 性 ) 批 次 创 新 / 对 照 成 品 药 3 个 有 代 表 性 的 批 次 选 择 溶 出 度 中 间 值 的 一 批 参 考 品 仿 制 成 品 药 大 生 产 批 次, 或 不 少 于 1/10 的 最 终 量 待 测 产 品 比 较 溶 出 度 性 能 27
溶 出 度 规 范 的 建 立 仿 制 药 的 体 外 实 验 规 范 应 根 据 溶 出 度 性 能 而 建 立 应 根 据 临 床 生 物 利 用 度 和 生 物 等 效 性 批 次 的 可 接 受 范 围 建 立 溶 出 度 规 范 仿 制 药 的 溶 出 度 规 范 应 与 参 考 品 的 大 体 相 同 一 旦 溶 出 度 规 范 建 立, 保 质 期 内 的 药 品 要 一 直 与 其 保 持 一 致 28
WHO 溶 出 度 指 导 原 则 附 件 7 多 来 源 药 ( 仿 制 药 ) : 建 立 可 相 互 替 代 的 注 册 标 准 的 指 导 意 见, WHO TRS, No. 937, 2006 附 件 8 提 出 豁 免 体 内 生 物 等 效 性 需 要 提 供 WHO 主 要 快 速 释 放 药 物, 如 固 体 口 服 制 剂 的 模 型 清 单 附 件 11- 为 多 来 源 药 ( 仿 制 药 ) 的 可 互 换 性 做 等 效 性 评 估 的 对 照 药 品 选 择 指 导 原 则, WHO 技 术 报 告 集, No. 902, 2002 附 件 5 - 固 定 剂 量 配 方 的 药 品 注 册 指 导 原 则, WHO TRS, No. 929, 2005 29
药 物 研 发 的 区 别 创 新 / 对 照 成 品 药 原 料 药 的 规 范 来 源 于 创 新 / 对 照 药 品, 同 时 包 扩 使 用 者 要 求 和 药 典 标 准 通 过 研 究 确 定 其 保 质 期 和 储 存 条 件 仿 制 药 原 料 药 购 自 国 际 市 场 药 品 标 准 可 使 用, 但 使 用 者 需 求 需 在 试 验 中 建 立 目 标 信 息 已 知 30
世 卫 组 织 药 物 研 发 指 导 原 则 草 案 3.2 节 (3.2.P.2 in CTD) 在 递 交 治 疗 HIV/AIDS 疟 疾 和 结 核 病 的 多 来 源 药 ( 仿 制 药 ) 的 成 品 药 资 格 预 审 文 件 的 指 导 原 则 中 包 含 了 3.2 节 药 物 研 发, 但 是 内 容 中 没 有 提 供 申 请 人 或 审 评 人 的 详 细 情 况 指 导 原 则 中 描 述 了 新 成 品 药 研 发 过 程, 仅 仅 部 分 适 用 于 仿 制 成 品 药 31
WHO 仿 制 药 指 导 原 则... WHO 工 作 文 件 QAS/08.251 多 来 源 ( 仿 制 ) 药 品 的 研 发 现 行 草 案 32
多 来 源 ( 仿 制 ) 药 品 的 研 发 工 作 文 件 草 案 内 容 : 1) 研 发 策 略 理 论 研 究, 开 展 前 期 质 量 风 险 评 估 2) 产 品 研 发 对 分 析 方 法 和 对 照 成 品 药 的 特 性 进 行 研 发 和 验 证 3) 成 品 药 的 组 成 原 料 药 处 方 辅 料 相 容 性 主 要 包 装 微 生 物 设 备 成 品 药 规 范 4) 生 产 过 程 研 发 选 择 工 艺 扩 大 产 量 至 申 报 批 次 生 物 等 效 性 研 究 认 证 33
要 点 药 学 研 发 是 监 管 意 见 的 核 心 因 素 指 导 原 则 对 于 不 使 用 ICH Q8 指 导 原 则 (WHO 草 案 文 件 ) 的 申 请 人 和 药 品 管 理 机 构 是 必 需 的 在 药 学 研 发 过 程 中, 药 剂 质 量 和 工 艺 标 准 与 原 料 药 的 规 范 密 切 相 关 溶 出 性 能 检 测 在 建 立 药 品 等 效 性 中 起 重 要 作 用 对 仿 制 药 科 学 性 和 风 险 性 的 研 究, 保 证 了 与 创 新 药 之 间 的 可 替 代 性 对 于 生 产 过 程 中 导 致 批 间 差 的 关 键 因 素 进 行 设 计 和 优 化 34
谢 谢! 35
术 语 缩 略 语 (1) ADME API CPP CQA DRA FPP EMA FDA FPP FTIH ICH Absorption Distribution Metabolism Excretion: 吸 收 分 布 代 谢 排 泄 Active Pharmaceutical Ingredient : 原 料 药 Critical Process Parameter: 关 键 过 程 参 数 Critical Quality Attribute: 关 键 质 量 属 性 Drug Regulatory Authorities: 药 品 管 理 机 构 Final Pharmaceutical Product: 成 品 药 European Medicines Agency (was EMEA): 欧 洲 药 品 局 Food and Drug Administration (US): 美 国 食 品 药 品 管 理 局 Finished Pharmaceutical Product: 成 品 药 First Time in Human: 首 次 用 于 人 体 International Conference on Harmonisation: 国 际 协 调 会 36
术 语 缩 略 语 (2) IM IVIVC LCL LIF MR NIR NLT PhIIa PhIIb PIP PPTP QC UCL Intramuscular: 肌 内 In vitro/in vivo correlation: 体 内 / 体 外 相 关 性 Lower Control Limit: 控 制 下 线 Laser-Induced Fluorescence: 激 光 诱 导 荧 光 Modified Release: Near Infra-red: 近 红 外 Not Less Than: 不 少 于 Phase II a (clinical trial): II a 期 临 床 试 验 Phase II b (clinical trial): II b 期 临 床 试 验 Paediatric Investigation Plan (EU): 欧 洲 儿 科 调 研 计 划 Pharmaceutical Product Target Profile: 药 品 目 标 特 性 Quality Control: 质 量 控 制 Upper Control Limit: 控 制 上 限 37