内 容 : 药 物 分 子 的 跨 膜 转 运 药 物 的 体 内 过 程 房 室 模 型 药 物 消 除 动 力 学 体 内 药 物 的 药 量 - 时 间 关 系 药 动 学 参 数 药 物 的 剂 量 设 计 和 优 化

第 二 章 药 物 代 谢 动 力 学 (pharmacokinetic s) 主 讲 : 李 进 霞

内 容 : 药 物 分 子 的 跨 膜 转 运 药 物 的 体 内 过 程 房 室 模 型 药 物 消 除 动 力 学 体 内 药 物 的 药 量 - 时 间 关 系 药 动 学 参 数 药 物 的 剂 量 设 计 和 优 化

药 动 学 定 义 研 究 机 体 对 药 物 的 作 用 处 理 过 程 及 体 内 药 物 浓 度 的 变 化 规 律 ( 吸 收 分 布 代 谢 排 泄 ) 即 血 液 药 物 浓 度 随 时 间 的 变 化 规 律

第 一 节 药 物 的 转 运 转 运 (transport): 一 定 义 : 药 物 在 体 内 通 过 各 种 生 物 膜 的 过 程 亦 称 跨 膜 转 运

二 转 运 方 式 1 被 动 转 运 (passive transport) 2 主 动 转 运 (active transport) 3 易 化 扩 散 (facilitated diffusion)

( 一 ) 被 动 转 运 :(passive transport) 顺 浓 度 差 不 耗 能 不 需 要 载 体 无 竞 争 性 抑 制

1 滤 过 扩 散 (filtration): 分 子 量 小 的 水 溶 性 的 物 质 在 流 体 静 压 或 渗 透 压 的 作 用 下, 通 过 水 膜 孔 [ 水 性 信 道 (aqueous channel)] 的 转 运 如 肾 小 球 的 滤 过

2 简 单 扩 散 (simple diffusion) 脂 溶 性 药 物 直 接 溶 于 细 胞 膜 脂 质 层 而 通 过 也 叫 脂 溶 扩 散, 药 物 根 据 其 脂 溶 性 通 过 双 分 子 层 脂 膜, 扩 散 进 入 血 液 或 组 织 中

简 单 扩 散 影 响 扩 散 速 度 的 因 素 1. 膜 两 侧 的 浓 度 差 2. 药 物 的 性 质 ( 分 子 量 脂 溶 性 极 性 酸 碱 度 ) 3. 离 子 化 程 度 ( 大 多 数 药 物 是 弱 酸 或 弱 碱, 在 体 内 以 离 子 型 和 非 离 子 型 两 种 形 式 存 在 )

离 子 障 (ion trapping) 非 离 子 型 的 药 物 可 以 自 由 穿 透 生 物 膜, 离 子 型 的 药 物 就 被 限 制 在 膜 的 一 侧, 这 在 种 现 象 称 为 离 子 障 Handerson-Hasselbalch 公 式

脂 溶 扩 散 的 计 算 弱 酸 性 药 物 HA H + +A - Ka= [H+ ][A - ] [HA] -logka=-log[h + ]-log [A- ] [HA] Ka 表 示 解 离 常 数 Ka 有 负 指 数, 使 用 不 方 便, 用 其 负 对 数 来 表 示 -log 用 P 来 表 示 pka=ph-log [A- ] [HA] [A - ] 10 PH-pKa = = [HA] [ 离 子 型 ] [ 非 离 子 型 ] pka 表 示 解 离 常 数 的 负 对 数, 也 是 弱 酸 性 药 物 溶 液 在 50% 解 离 时 的 PH 值, 各 药 有 固 定 的 pka

弱 碱 性 药 物 BH + H + +B Ka= [H+ ][B] [BH + ] -logka=-log[h + ]-log [B] [BH + ] pka=ph-log [B] [BH + ] [BH + ] [ 离 子 型 ] 10 pka-ph = = [B] [ 非 离 子 型 ]

举 例 : 已 知 丙 磺 舒 是 弱 酸 性 药 物, 其 pka 为 3.4, 请 计 算 胃 液 PH=1.4, 血 液 PH=7.4 10 PH-pKa=1.4-3.4= 10-2=0.01 在 胃 解 离 大 约 1% 10 PH-pKa=7.4-3.4= 10 4=10000 在 血 液 解 离 大 约 99.99% 实 际 意 义 :

弱 酸 性 药 物 在 胃 酸 性 环 境 中 不 容 易 解 离, 容 易 吸 收 ; 弱 酸 性 药 物 在 碱 性 环 境 中 容 易 解 离, 不 容 易 吸 收 ;

弱 碱 性 药 物 在 胃 酸 性 环 境 中 容 易 解 离, 不 容 易 吸 收 ; 弱 碱 性 药 物 在 碱 性 环 境 中 不 容 易 解 离, 容 易 吸 收

酸 酸 碱 碱 容 易 转 运, 易 吸 收, 不 易 排 泄 酸 碱 碱 酸 不 易 转 运, 不 易 吸 收, 易 排 泄

由 于 生 物 膜 二 侧 PH 不 同, 弱 酸 性 药 物 容 易 由 酸 侧 移 向 碱 侧 弱 碱 性 药 物 容 易 由 碱 侧 移 向 酸 侧 ;

扩 散 平 衡 后 弱 酸 性 药 物 在 碱 侧 的 浓 度 大 于 酸 侧 ( 在 细 胞 外 液 浓 度 高 于 细 胞 内 液 ) 弱 碱 性 药 物 在 酸 侧 的 浓 度 大 于 碱 侧 ( 在 细 胞 内 液 浓 度 高 于 细 胞 外 液 )

生 物 碱 容 易 由 乳 汁 和 胃 液 排 泄 中 毒 后 注 意 洗 胃!

弱 酸 性 药 物 容 易 在 胃 吸 收 (ph=0.9-1.5) 弱 碱 性 药 物 容 易 在 肠 吸 收 (ph=7.6) 但 药 物 的 主 要 吸 收 部 位 在 小 肠 ( 停 留 时 间 长 溶 解 好 吸 收 面 积 大 血 流 丰 富 ) 等 pka 大 于 7.5 的 弱 酸 性 药 物 ( 异 戊 巴 比 妥 pka =7.9), pka 小 于 4 的 弱 碱 性 药 物 ( 安 定 pka=3.3) 在 胃 肠 的 ph 范 围 内 基 本 都 是 非 离 子 型, 吸 收 快 而 完 全

二 载 体 转 运 : (carrier-mediated transport) 许 多 细 胞 膜 上 具 有 特 殊 的 跨 膜 蛋 白, 在 细 胞 膜 一 侧 可 以 与 药 物 生 理 物 质 结 合, 发 生 构 型 改 变, 在 细 胞 膜 的 另 一 侧 将 药 物 或 生 理 物 质 释 放 出 来

载 体 : 跨 膜 蛋 白 (trans-membrane protein) 特 点 : 选 择 性 (selectivity) 饱 和 性 (saturation) 竞 争 性 (competition) 方 式 :1 主 动 转 运 ( 耗 能 逆 电 化 学 差 ) 2 易 化 扩 散

1. 主 动 转 运 : 逆 浓 度 差 ( 上 山 ), 耗 能, 需 载 体, 有 饱 和 性 和 竞 争 性 抑 制 如 5- FU, 甲 基 多 巴 等 经 主 动 转 运 方 式 吸 收 与 药 物 在 体 内 的 分 布, 肾 排 泄 ( 肾 小 管 分 泌 ) 关 系 密 切

2. 易 化 扩 散 : 可 以 加 快 药 物 的 转 运 速 率, 需 载 体, 有 选 择 性 饱 和 性 竞 争 抑 制 现 象 如 葡 萄 糖 的 吸 收 维 生 素 B12 在 胃 肠 道 吸 收

第 二 节 药 物 的 体 内 过 程 吸 收 (absorption) 分 布 (distribution) 代 谢 (metabolism) 排 泄 (excretion)

一 吸 收 : 药 物 从 用 药 部 位 进 入 血 循 环 的 过 程 吸 收 的 速 度 和 量 影 响 药 物 作 用 的 快 慢 与 强 弱

影 响 吸 收 的 因 素 : 1 药 物 的 理 化 性 质 剂 型 解 离 度 分 子 量 脂 溶 性

给 药 途 径

胃 肠 给 药 呼 吸 道 给 药 口 服 (per os,po) 舌 下 (sublingual) 直 肠 (per rectum) 2. 给 药 途 径 经 皮 给 药 (transdermal) 注 射 给 药 静 脉 注 射 (intravenous injection,iv) 肌 肉 注 射 (intramuscular injection,im) 皮 下 注 射 (subcutaneous injection,sc) 动 脉 注 射 (intra-arterial,ia)

3. 首 关 消 除 :(first pass elimination) 某 些 口 服 药 物 经 过 肠 粘 膜 吸 收 以 后, 通 过 门 静 脉 进 入 肝 脏, 有 些 药 物 在 首 次 通 过 肝 脏 时, 就 被 灭 活 代 谢, 进 入 体 循 环 的 药 量 减 少 也 称 : 首 关 代 谢 (first pass metabolism) 第 一 关 卡 效 应 (first pass effect) 舌 下 给 药 与 直 肠 给 药 避 免 如 硝 酸 甘 油

首 关 消 除 (first pass elimination) 肠 壁 门 静 脉 体 循 环 粪 代 谢 代 谢

4. 吸 收 环 境 : ⑴ 胃 排 空 时 间 : ⑵ 肠 蠕 动 : ⑶ 肠 道 PH: ⑷ 病 理 状 态 :

二 分 布 (distribution) 药 物 由 血 液 循 环 转 到 机 体 各 组 织 ( 靶 器 官 ) 的 过 程 叫 分 布 药 物 在 体 内 的 分 布 是 不 均 匀 的

药 物 在 血 浆 中 的 形 式 : 1 游 离 型 药 物 (free drug) 2 结 合 型 药 物 (bound drug) 酸 性 药 物 主 要 和 白 蛋 白 结 合 碱 性 药 物 还 与 脂 蛋 白 α 1 - 酸 性 糖 蛋 白 结 合 特 点 : 分 子 量 变 大 不 易 经 过 生 物 膜 转 运 ( 不 易 分 布 代 谢 排 泄 ) 暂 时 失 去 活 性 可 逆 性, 特 异 性 低, 置 换 现 象

影 响 因 素 : 1. 药 物 与 血 浆 蛋 白 的 结 合 率 : D D+P DP 游 离 型 药 物 结 合 型 药 物

特 点 : ⑴ 可 逆 性 ⑵ 饱 和 性 ⑶ 竞 争 性 抑 制

2. 药 物 与 组 织 的 亲 和 力 : 再 分 布 :(redistribution) 脂 溶 性 高 的 药 物 吸 收 以 后, 首 先 进 入 血 流 多 的 脑 组 织 发 挥 作 用, 然 后 向 血 流 少 的 脂 肪 组 织 进 行 转 移, 并 进 行 储 存, 这 种 现 象 叫 药 物 的 再 分 布 如 硫 喷 妥 钠

3. 药 物 的 理 化 特 性 与 局 部 血 流 量 : 小 分 子 药 物 容 易 通 过 生 物 膜 : 如 右 旋 糖 酐 ( 高 分 子 中 分 子 低 分 子 小 分 子 )

4. 血 脑 屏 障 : (blood-brain barrier,b.b.b) 内 皮 细 胞 紧 密 相 连 无 间 隙, 毛 细 血 管 外 包 围 着 星 状 胶 质 细 胞, 形 成 了 血 浆 与 脑 脊 液 之 间 的 屏 障 甘 露 醇 高 血 压 炎 症 可 改 变 BBB 的 通 透 性

5. 胎 盘 屏 障 :(placenta barrier) 胎 盘 绒 毛 与 子 宫 血 窦 之 间 的 屏 障 事 实 上 与 一 般 毛 细 血 管 无 差 别 ( 简 单 扩 散 ) 孕 妇 禁 用 对 胎 儿 毒 性 大 或 致 畸 的 药 物

6. 血 眼 屏 障 :(blood-eye barrier ) 药 物 很 难 从 血 液 中 进 入 房 水 晶 状 体 玻 璃 体, 故 眼 科 用 药 多 采 用 局 部 用 药

三 代 谢 (metabolism): 也 叫 生 物 转 化 (biotrans formation) 药 物 在 生 物 体 内 发 生 的 化 学 变 化

药 物 的 起 效 取 决 于 药 物 的 吸 收 与 分 布, 但 作 用 终 止 则 取 决 于 药 物 的 消 除 消 除 药 物 的 方 式 有 两 种, 一 种 是 代 谢 一 种 是 排 泄, 代 谢 是 药 物 在 体 内 消 除 的 重 要 途 径

一 代 谢 的 结 果 : 1 极 性 增 大 水 溶 性 增 强 2 大 多 数 活 性 降 低 或 消 失 ( 称 为 灭 活 ) 3 少 数 活 性 不 变 或 形 成 活 性 代 谢 产 物 ( 活 化 ) 4 大 多 数 毒 性 降 低 消 失 ( 解 毒 ) 5 少 数 毒 性 增 强

二 药 物 代 谢 的 部 位 : 肝 脏 是 最 主 要 的 药 物 代 谢 器 官 胃 肠 道 肺 皮 肤 肾 也 有 药 物 代 谢 作 用

药 酶 : 催 化 药 物 代 谢 的 酶 肝 药 酶 : 存 在 于 肝 脏 中 催 化 药 物 代 谢 的 酶 肝 脏 微 粒 体 和 线 粒 体 细 胞 色 素 P-450 酶 系 统

大 多 数 药 物 是 通 过 特 异 性 细 胞 酶 催 化 的, 也 有 一 部 分 可 以 不 经 过 酶 促 自 动 发 生 在 亚 细 胞 水 平, 这 些 酶 可 能 位 于 内 质 网 线 粒 体 胞 质 液 溶 酶 体 核 膜 和 质 膜 上

三 生 物 转 化 的 步 骤 : 1.Ⅰ 相 (phase Ⅰ ) 反 应 : (1) 氧 化 (oxidation) (2) 还 原 (reduction) (3) 水 解 (hydrolysis):

通 过 引 入 或 脱 去 功 能 基 团 (-OH,- NH 2, -SH) 使 大 部 分 原 形 药 生 成 极 性 增 高 的 代 谢 产 物, 不 再 产 生 药 理 作 用 ( 这 些 代 谢 产 物 多 无 活 性 ), 但 也 有 一 些 代 谢 产 物 仍 然 具 有 活 性

(1) 氧 化 (oxidation): 巴 比 妥 羟 化 后 失 活 去 甲 肾 上 腺 素 脱 氨 后 灭 活 ; 环 磷 酰 胺 氧 化 裂 环 生 成 醛 磷 酰 胺, 在 肿 瘤 细 胞 内 分 解 出 磷 酰 胺 氮 芥 发 挥 作 用 ; 乙 醇 氧 化 后 形 成 乙 醛, 毒 性 加 大

(2) 还 原 (reduction): 如 水 合 氯 醛 还 原 为 三 氯 乙 醇

(3) 水 解 (hydrolysis): 体 内 许 多 重 要 的 酶 有 水 解 作 用, 如 酯 酶 - 普 鲁 卡 因 被 酯 酶 水 解 失 活, 阿 司 匹 林 被 酯 酶 水 解 生 成 水 杨 酸, 水 杨 酸 仍 然 有 很 高 的 活 性

2.Ⅱ 相 ( phase Ⅱ ) 反 应 : 结 合 (conjugation): 一 般 经 Ⅰ 相 的 代 谢 物 还 与 体 内 葡 萄 糖 醛 酸 硫 酸 醋 酸 甘 氨 酸 等 结 合, 其 结 合 物 大 部 分 经 尿 排 泄

大 部 分 药 物 的 代 谢 是 经 过 Ⅰ 相 和 Ⅱ 相 反 应 先 后 连 续 进 行 的 但 异 烟 肼 例 外 乙 酰 化 : 异 烟 肼 代 谢 时, 先 由 其 结 构 中 的 酰 肼 部 分 经 Ⅱ 相 反 应 ( 乙 酰 化 ) 生 成 氮 位 乙 酰 基 结 合 物 (N- 乙 酰 异 烟 肼 ), 然 后 再 进 行 Ⅰ 相 反 应 ( 水 解 ), 生 成 肝 脏 毒 性 代 谢 产 物 乙 酰 肼 和 乙 酸

四 肝 药 酶 : 肝 脏 微 粒 体 细 胞 色 素 P-450 酶 系 统 (cytochrome P 450 C Y P) 特 点 : 活 性 有 限, 个 体 差 异 大, 年 龄 营 养 状 态 疾 病 以 及 药 物 均 可 影 响 酶 的 活 性

1. 肝 药 酶 诱 导 剂 : (enzyme inductors) 酶 的 合 成 增 加 活 性 增 加 降 解 减 慢, 使 底 物 药 物 的 代 谢 速 率 加 快 ( 巴 比 妥 类 苯 妥 英 钠 )

2. 肝 药 酶 抑 制 剂 : (enzyme inhibitors) 酶 的 合 成 减 慢 活 性 降 低 降 解 加 快, 使 底 物 药 物 的 代 谢 速 率 减 慢 ( 西 米 替 丁 )

CYP 是 一 个 超 家 族 依 次 分 为 家 族 亚 家 族 酶 个 体 现 已 查 明 CYP3 和 CYP2C 与 药 物 代 谢 有 关 CYP2D6 和 CYP2C 酶 的 活 性 和 水 平 个 体 差 异 大 据 统 计, 约 有 1/3 药 物 可 被 CYP3A4 代 谢

四 排 泄 (excretion) 排 泄 是 药 物 的 原 形 或 其 代 谢 产 物 排 出 体 外 过 程

排 泄 的 主 要 器 官 是 肾 脏 大 多 数 药 物 的 排 泄 属 于 被 动 转 运, 少 数 药 物 的 排 泄 属 于 主 动 转 运 其 中 肾 最 为 重 要

( 一 ) 肾 脏 排 泄 1. 肾 小 球 滤 过 : 属 于 被 动 转 运 肾 小 球 毛 细 血 管 膜 的 通 透 性 较 大, 除 了 与 血 浆 蛋 白 结 合 的 药 物 外, 游 离 型 及 其 代 谢 物 均 可 由 肾 小 球 滤 过 进 入 肾 小 管 腔

2. 肾 小 管 分 泌 : 属 于 主 动 转 运 药 物 经 近 曲 或 远 曲 小 管 分 泌 到 肾 小 管 而 排 出 弱 酸 类 通 道 弱 碱 类 通 道

肾 小 管 细 胞 存 在 二 种 非 特 异 性 转 运 机 制, 弱 酸 类 通 道 和 弱 碱 类 通 道, 分 别 分 泌 阴 离 子 ( 酸 性 药 物 离 子 ) 和 阳 离 子 ( 碱 性 药 物 离 子 ) 同 类 药 物 之 间 存 在 着 竞 争 性 抑 制

例 如 : 丙 磺 舒 和 青 霉 素 都 是 弱 酸 性 药 物, 如 果 二 药 合 用, 丙 磺 舒 可 以 与 青 霉 素 竞 争 弱 酸 类 通 道, 使 青 霉 素 排 泄 减 少, 血 药 浓 度 增 高, 疗 效 增 强 如 果 丙 磺 舒 与 PAS 头 孢 噻 啶 合 用 反 使 毒 性 增 强 噻 嗪 类 利 尿 药 水 杨 酸 盐 保 泰 松 等 可 以 与 尿 酸 竞 争 肾 小 管 分 泌, 引 起 高 尿 酸 血 症, 促 使 痛 风 发 作

3. 肾 小 管 重 吸 收 : 属 于 被 动 转 运 药 物 可 由 肾 小 管 腔 向 血 浆 转 运 ( 重 吸 收 ) 转 运 速 度 与 药 物 的 脂 溶 性 极 性 和 酸 碱 度 有 关

脂 溶 性 高 极 性 小 非 解 离 型 药 物 容 易 被 肾 小 管 重 吸 收, 排 泄 缓 慢 ; 反 之 脂 溶 性 低 极 性 大 解 离 型 药 物 不 容 易 被 肾 小 管 重 吸 收, 排 泄 加 快

影 响 排 泄 的 因 素 : 1. 肾 功 能 : 链 霉 素 等 药 可 以 损 害 肾, 用 药 时 应 注 意, 肾 功 能 不 良 时 宜 减 少 用 药 剂 量 并 慎 用 在 肾 排 泄 的 药 物 2. 肾 血 流 量 : 减 少 时, 药 物 的 排 泄 减 少

3. 尿 液 的 ph 值 : 尿 液 的 PH 决 定 药 物 的 解 离 度, 影 响 药 物 的 排 泄 弱 酸 性 药 物 在 碱 性 尿 中 解 离 的 多, 重 吸 收 的 少, 排 泄 的 多 弱 酸 性 药 物 在 酸 性 尿 中 解 离 的 少, 重 吸 收 的 多, 排 泄 的 少

弱 碱 性 药 物 在 酸 性 尿 中 解 离 的 多, 重 吸 收 的 少, 排 泄 的 多 弱 碱 性 药 物 在 碱 性 尿 中 解 离 的 少, 重 吸 收 的 多, 排 泄 的 少 根 据 这 一 规 律, 可 以 改 变 药 物 的 排 泄 速 度, 用 于 解 毒 或 增 强 疗 效

肾 小 球 滤 过 率 (GFR) 125ml/min Kidney 尿 1ml/min 血 浆 流 量 650ml/min 滤 过 酸 性 碱 性 主 动 分 泌 99% 的 H 2 0 和 脂 溶 性 药 物 重 吸 收

( 二 ) 消 化 道 排 泄 1. 胃 : 当 碱 性 药 物 在 血 内 浓 度 增 高 时, 消 化 道 的 排 泄 非 常 重 要 如 大 量 用 吗 啡 后, 血 内 部 分 药 物 可 以 扩 散 入 胃 并 解 离, 洗 胃 有 利 于 清 除 胃 内 药 物

2. 胆 汁 排 泄 : 许 多 药 物 及 代 谢 物 能 从 胆 汁 排 泄, 由 胆 道 及 胆 总 管 进 入 肠 腔, 然 后 随 粪 便 排 泄 属 主 动 转 运 过 程 分 : 酸 性 碱 性 中 性 三 个 通 道 经 胆 道 排 泄 的 药 物 在 胆 道 内 浓 度 很 高 如 利 福 平 四 环 素 红 霉 素 等 有 利 于 肝 胆 系 统 感 染 的 治 疗

肝 肠 循 环 : (hepatoenteral circulation) 药 物 随 胆 汁 到 达 十 二 指 肠 后, 部 分 可 重 吸 收 进 入 血 液 循 环, 继 续 发 挥 作 用 这 种 肝 脏 胆 汁 小 肠 血 液 间 的 循 环 称 为 肝 肠 循 环

有 肝 肠 循 环 的 药 物 作 用 维 持 时 间 可 以 明 显 延 长, 如 洋 地 黄 毒 苷 有 部 分 肝 肠 循 环, 如 果 药 物 中 毒 后, 注 意 中 断 其 肝 肠 循 环, 加 快 从 粪 便 中 排 泄 ( 口 服 考 来 烯 胺 在 肠 内 和 洋 地 黄 毒 苷 形 成 络 合 物 )

( 三 ) 其 他 途 径 排 泄 1. 乳 汁 排 泄 : 属 于 被 动 转 运 药 物 可 自 乳 汁 分 泌, 由 于 乳 汁 偏 酸, 弱 碱 性 药 物 在 乳 汁 内 的 浓 度 高 于 血 浆 浓 度 如 哺 乳 期 妇 女 服 用 丙 硫 氧 嘧 啶, 将 抑 制 乳 儿 的 甲 状 腺 功 能, 母 亲 吸 毒, 乳 儿 出 现 反 应 ; 弱 酸 性 药 物 也 可 经 乳 汁 排 泄, 但 浓 度 低 于 血 浆 浓 度, 所 以 哺 乳 期 妇 女 用 药 应 慎 重

2. 腺 体 排 泄 : 某 些 药 物 可 自 唾 液 排 除, 其 浓 度 与 血 浆 浓 度 相 平 行 由 于 唾 液 标 本 易 于 采 收, 故 可 用 于 临 床 血 药 浓 度 检 测 某 些 药 物 可 经 汗 腺 排 泄, 如 利 福 平 3. 肺 的 排 泄 : 气 体 和 挥 发 性 药 物 可 以 经 过 肺 排 泄

4. 头 发 和 皮 肤 的 排 泄 : 药 物 也 可 以 经 过 头 发 和 皮 肤 排 泄, 但 量 很 少, 以 高 度 敏 感 的 方 法 测 定 这 些 组 织 的 有 毒 金 属 具 有 法 医 学 意 义 5. 肠 道 的 排 泄 : 经 过 肠 道 排 泄 的 药 物 一 般 是 难 吸 收 的 药 物, 如 硫 酸 镁

药 物 的 体 内 过 程 吸 收 分 布 组 织 器 官 ( 或 作 用 部 位 ) Free Bound 代 谢 排 泄 体 循 环 吸 收 游 离 型 药 排 泄 结 合 型 药 代 谢 物 生 物 转 化

第 三 节 : 房 室 模 型 按 药 物 的 分 布 速 度 以 数 学 的 方 法 划 分 的 药 动 学 概 念 房 室 : 体 内 药 物 转 运 速 率 相 同 的 部 位 视 为 同 一 室

开 放 性 房 室 系 统 1. 开 放 性 一 室 模 型 : (one-compartent open model) 药 物 瞬 时 在 体 内 各 部 位 达 到 平 衡 可 看 成 是 一 室 模 型

2. 开 放 性 二 室 模 型 : (two-compartent open model) 把 机 体 设 想 为 二 室, 大 多 数 药 物 在 体 内 的 转 运 和 分 布 符 合 二 房 室 模 型

(1) 中 央 室 : 分 布 快 的 组 织 被 看 作 中 央 室, 如 血 液 和 血 流 充 盈 的 器 官 ( 心 肝 脑 肺 肾 ) 药 物 首 先 进 入 中 央 室, 迅 速 与 血 液 中 药 物 达 到 平 衡 ( 分 布 容 积 比 较 小 )

(2) 周 边 室 : 分 布 慢 的 组 织 被 看 作 周 边 室, 如 脂 肪 骨 和 肌 肉 组 织 由 于 血 流 缓 慢, 药 物 分 布 速 率 也 慢 ( 分 布 容 积 比 较 大 )

一 室 开 放 模 型 k a K e 二 室 开 放 模 型 k a 中 央 室 k 12 k 21 周 边 室 k e

3. 三 室 模 型 : 如 果 转 运 到 周 边 室 的 速 率 过 程 有 明 显 的 快 慢 之 分, 就 成 为 三 室 模 型

药 - 时 曲 线 呈 双 指 数 衰 减 分 为 分 布 相 消 除 相 C t =Ae -αt +Be -βt α 为 分 布 相 速 率 常 数, 称 分 布 速 率 常 数 β 为 消 除 相 的 速 率 常 数, 称 消 除 速 率 常 数

第 四 节 体 内 药 量 变 化 的 时 间 过 程 一 时 效 关 系 : (time effect relationship) 药 物 效 应 随 时 间 的 推 移 发 生 的 变 化 规 律

二 时 量 关 系 (time-concentration relationship ) 血 浆 药 物 浓 度 随 时 间 的 推 移 发 生 的 变 化 规 律

三 时 量 关 系 曲 线 : ( time-concentration curve) 以 横 坐 标 表 示 时 间, 以 纵 坐 标 表 示 药 物 浓 度, 称 为 时 量 关 系 曲 线, 也 叫 药 浓 时 间 曲 线, 简 称 C t 曲 线

一 般 口 服 药 物 有 三 个 明 显 的 时 相, 即 1. 潜 伏 期 2. 有 效 期 3. 残 留 期

( 口 服 )

四 基 本 概 念 1. 达 峰 时 间 T peak( T max ) 2. 峰 值 浓 度 C max 与 谷 浓 度 3. 有 效 期

4. 曲 线 下 面 积 (area under curve,auc): 是 血 药 浓 度 随 时 间 变 化 的 积 分 值 服 用 一 定 剂 量 后 的 药 物 在 一 定 时 间 内 吸 收 入 血 的 药 物 相 对 量

5. 生 物 利 用 度 : (bioavailability) 经 任 何 给 药 途 径 给 予 一 定 剂 量 的 药 物 后 到 达 全 身 血 循 环 内 药 物 的 百 分 率 F=A( 进 入 循 环 药 物 量 )/D( 服 药 剂 量 )*100% 反 应 药 物 吸 收 速 度 对 药 效 的 影 响, 是 评 价 药 物 制 剂 质 量 的 一 个 重 要 标 准

绝 对 生 物 利 用 度 F=AUC( 口 服 )/AUC( 静 注 )100% 相 对 生 物 利 用 度 F=AUC( 受 试 )/AUC( 标 准 )100%

达 峰 时 间 潜 伏 期 峰 值 浓 度 有 效 残 留 期 期

6. 生 物 等 效 性 : (bioequivalence) 如 果 药 品 含 有 同 一 有 效 成 分, 而 且 剂 量 剂 型 和 给 药 途 径 相 同, 则 他 们 在 药 学 方 面 应 该 是 等 同 的 两 个 药 学 等 同 的 药 品, 若 他 们 所 含 的 有 效 成 分 的 生 物 利 用 度 无 显 著 差 别, 称 为 生 物 等 效 性

第 五 节 药 物 消 除 动 力 学 参 数 药 物 的 消 除 : 分 布 代 谢 排 泄 其 血 药 浓 度 不 断 衰 减 的 过 程

数 学 公 式 如 下 : dc =-kc n dt C 为 血 浆 药 物 浓 度, k 为 常 数,t 为 时 间 n=1 或 n=0

一 消 除 半 衰 期 :(half life,t 1/2 ) 血 浆 中 药 物 浓 度 下 降 一 半 所 需 要 的 时 间 其 长 短 可 以 反 映 体 内 药 物 消 除 速 度 t 1/2 =0.693/ k e

意 义 : 1 作 为 药 物 分 类 的 依 据 2 确 定 给 药 间 隔 时 间 3 预 测 达 到 稳 态 血 浓 度 的 时 间 和 药 物 基 本 消 除 的 时 间 4 代 谢 和 排 泄 功 能 低 下 时, 半 衰 期 则 延 长

二 稳 态 血 浓 度 (Css) (steady-state comcentration Css) 1. 定 义 :

Css-max < MTC Css-min > MEC

按 照 每 隔 一 个 T 1/2 给 一 次 药 物, 经 过 5 个 T 1/2 ( 在 连 续 恒 速 或 分 次 恒 量 给 药 的 过 程 中, 血 药 浓 度 会 逐 渐 增 高, 直 到 给 药 量 与 消 除 量 相 等 时 ), 血 浆 中 药 物 浓 度 就 达 到 一 个 稳 定 水 平, 此 时 的 血 浆 浓 度 称 为 血 药 稳 态 浓 度, 也 叫 血 浆 坪 值

2. 特 点 : (1) 恒 量 给 药 时 经 5 个 半 衰 期 达 到 稳 态 浓 度 一 般 为 锯 齿 形 曲 线 血 浆 坪 值 谷 峰 的 高 低 与 每 天 用 药 总 量 呈 正 比, 剂 量 大 则 稳 态 浓 度 高

(2) 分 次 ( 定 时 定 量 ) 给 药 血 药 浓 度 有 波 动, 锯 齿 形 曲 线 呈 上 下 波 动 给 药 间 隔 越 长, 血 药 浓 度 波 动 越 大 经 5 个 t 1/2 达 到 稳 态 浓 度 恒 速 静 脉 滴 注, 血 药 浓 度 可 以 平 稳 地 达 到 Css

(3) 不 论 恒 速 静 滴 还 是 分 次 给 药 如 中 途 改 变 给 药 速 度 ( 剂 量 增 加 ) 则 需 再 经 5 个 t 1/2 才 能 到 达 新 的 Css 提 高 给 药 频 率, 不 能 使 稳 态 浓 度 提 前 达 到, 减 少 峰 浓 度 和 谷 浓 度 之 差

(4) 负 荷 剂 量 : 首 次 增 大 的 剂 量, 能 使 血 药 浓 度 迅 速 达 到 Css 负 荷 量 可 以 迅 速 达 到 Css, 一 般 在 病 情 危 重, 需 要 立 即 达 到 有 效 血 药 浓 度 时, 采 用 负 荷 量

3. 意 义 : (1) 确 定 负 荷 剂 量 : (2) 确 定 维 持 量 : (3) 调 整 用 药 剂 量 : 当 药 效 不 满 意 或 发 生 不 良 反 应 时, 可 通 过 测 定 Css 调 整 给 药 剂 量

一 次 给 药 血 浆 药 物 浓 度 (mg/l) 静 脉 注 射 口 服 时 间

如 : 药 物 的 半 衰 期 是 1 小 时 1 每 隔 1 小 时 给 药 A 剂 量 =100mg,5 小 时 达 CssA 2 每 隔 1 小 时 给 药 B 剂 量 =200mg, 仍 需 5 小 时 达 CssB, 只 是 提 高 了 CssB 水 平, CssB >CssA 3 每 隔 0.5 小 时 给 药 E 剂 量 =50mg, 仍 需 5 小 时 达 CssE, 并 且 CssE=CssA 水 平 不 变, 只 是 减 少 了 血 浓 度 波 动 的 幅 度

3.AUC 时 量 曲 线 下 面 的 面 积 曲 线 下 所 覆 盖 的 面 积, 其 大 小 反 映 药 物 进 入 血 循 环 的 总 量

Plasma concentration 峰 浓 度 (Cmax) 一 次 给 药 后 的 最 高 浓 度 此 时 吸 收 和 消 除 达 平 衡 曲 线 下 面 积 AUC Area under curve 单 位 :mg h/ml 反 映 药 物 进 入 血 循 环 总 量 达 峰 时 间 (Tmax) 给 药 后 达 峰 浓 度 的 时 间, 多 为 2(1-3)hrs

三 一 级 消 除 动 力 学 (first-order elimination kinetics) 1. 定 义 : 单 位 时 间 内 药 物 消 除 的 百 分 率 不 变 恒 比 消 除 是 指 血 中 药 物 消 除 速 率 与 血 中 药 物 浓 度 呈 正 比 血 中 药 物 浓 度 高, 单 位 时 间 内 消 除 的 药 量 多 2. 特 点 : 1) 半 衰 期 t 1/2 =0.693/k e 为 恒 定 值 2) 为 恒 比 消 除

3) 一 次 用 药 约 经 5 个 t 1/2 体 内 药 量 消 除 96% 以 上 ; 恒 速 ( 定 时 定 量 ) 给 药 时, 经 5 个 t 1/2 后 血 药 浓 度 达 到 稳 态 浓 度 (Css)

4) 当 多 次 用 药 时, 增 加 剂 量 能 相 应 增 加 血 药 浓 度, 并 使 时 量 曲 线 下 面 积 按 比 例 增 加, 但 不 能 缩 短 到 达 Css 时 间, 也 不 能 按 比 例 地 延 长 药 物 消 除 完 毕 的 时 间

5) 血 中 药 物 浓 度 与 时 间 呈 曲 线 关 系, 曲 线 呈 指 数 衰 减 式, 改 为 对 数 时 则 为 直 线

药 物 按 一 级 消 除 动 力 学 消 除

当 n = 1 时,dC/dt =- k e C 积 分 移 项 得 :C t = C 0. e k e.t C 0 为 初 始 的 血 药 浓 度,C t 为 t 时 的 血 药 浓 度 k e 为 消 除 速 率 常 数 (elimination rate constant) ( 表 示 单 位 时 间 内 药 物 消 除 量 与 现 存 药 量 的 比 值 )

取 对 数 得 logc t =logc 0 - k e t t=log C 0 2.303 2.303 C t k e 当 C t = 1/2 C 0 时, t 1/2 =log2 2.303 t 1/2 =0.693/ k e k e 即 药 物 按 一 级 动 力 学 消 除, 半 衰 期 与 C 无 关, 是 恒 定 值 ( 单 位 时 间 内 实 际 消 除 的 药 量 随 时 间 递 减 )

四 零 级 消 除 动 力 学 (zero-order elimination kinetics) 1. 定 义 : 药 物 在 体 内 以 恒 定 的 速 度 消 除 即 单 位 时 间 内 消 除 的 药 物 量 不 变 用 量 过 大, 药 物 在 体 内 的 消 除 能 力 达 到 饱 和 所 致

2. 特 点 1) 半 衰 期 t 1/2 =0.5C 0 /K o 是 一 个 变 化 值 2) 为 恒 量 消 除, 药 物 以 最 大 消 除 速 率 衰 减 3) 血 中 药 物 浓 度 与 时 间 呈 直 线 关 系, 改 为 对 数 时 则 为 曲 线

浓 度 零 级 对 数 浓 度 零 级 一 级 一 级 时 间 时 间

五 清 除 率 (clearance CL) 单 位 时 间 内 有 多 少 容 积 血 浆 中 的 药 物 被 机 体 清 除 反 映 肝 肾 功 能 CL=A/AUC 0 单 位 (ml/min 或 L/h) CL=CL 肾 脏 +CL 肝 脏 +CL 其 它

六 表 观 分 布 容 积 :(Vd) (apparent volume of distribution) 当 血 浆 和 组 织 药 物 分 布 达 到 平 衡 后, 体 内 药 物 按 此 时 血 浆 药 物 浓 度 在 体 内 分 布 时 所 需 体 液 容 积 体 液 占 体 重 的 60%

即 药 物 在 机 体 分 布 平 衡 时 体 内 药 物 总 量 (A) 与 血 药 浓 度 (C) 之 比 Vd = A / C 0 A 为 体 内 总 药 量 C0 为 血 浆 和 组 织 内 药 物 达 到 平 衡 时 的 血 浆 药 物 浓 度 表 观 分 布 容 积 只 是 一 种 比 例 因 素

意 义 : 1)Vd 是 表 观 数 值, 不 是 机 体 真 正 的 容 积 数 值, 每 药 有 固 定 数 值 2) 如 果 静 脉 注 射 后 药 物 局 限 在 血 管 内, 其 分 布 容 积 与 血 浆 容 积 相 近

3) 多 数 药 物 的 Vd 值 大 于 血 浆 容 积 4) 初 步 估 计 药 物 在 体 内 分 布 的 情 况, 如 果 Vd 小 的 药 物 与 血 浆 蛋 白 结 合 多, 主 要 分 布 在 血 浆 ;Vd 大 的 药 物 与 组 织 蛋 白 结 合 多, 主 要 分 布 于 细 胞 内 液 和 组 织 间 液, 则 血 药 浓 度 低

第 六 节 药 物 的 剂 量 设 计 和 优 化 1 靶 浓 度 (target concentration,tc) 有 效 而 不 产 生 毒 性 反 应 的 稳 态 血 浆 药 物 浓 度 Css-max < MTC Css-min > MEC 根 据 靶 浓 度 计 算 给 药 剂 量, 制 定 给 药 方 案 给 药 后 还 应 及 时 监 测 血 药 浓 度, 以 进 一 步 调 整 剂 量, 使 药 物 浓 度 始 终 准 确 地 维 持 在 靶 浓 度 水 平

二 维 持 量 (maintenance dose) 安 全 的 给 药 方 法 为 每 隔 一 个 半 衰 期 给 半 个 有 效 剂 量

三 负 荷 剂 量 : 采 用 首 次 剂 量 加 倍, 很 快 达 到 稳 态 血 药 浓 度, 然 后 再 用 维 持 量 1. 分 次 给 药 : 首 次 加 倍, 很 快 达 Css, 而 后 再 用 维 持 量 显 效 快, 安 全

2. 恒 速 静 脉 点 滴 : 第 一 个 t½ 内 静 脉 推 入 点 滴 量 的 1.44 倍, 在 第 一 个 t½ 达 Css 负 荷 量 给 药 不 适 合 于 毒 性 大 及 半 衰 期 长 的 药 物

四 个 体 化 治 疗 通 过 C ss,v d,t 1/2,AUC,F 等 这 些 药 动 学 参 数 可 以 定 量 地 描 述 药 物 的 体 内 过 程, 给 药 后 血 药 浓 度 的 变 化 规 律, 有 助 于 推 算 给 药 剂 量, 制 定 给 药 方 案 为 临 床 合 理 用 药 提 供 理 论 依 据

谢 谢