中 国 循 证 医 学 杂 志 2013, 13(): ~16 而,1996 年 5 月 在 日 本 发 现 了 首 例 对 万 古 霉 素 不 敏 感 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (VISA) [2], 随 后,2002 年 6 月 美 国 密 歇 根 州 的 Goldrick 等 [3] 报

Chin J Evid-based Med 2013, 13(): -16 利 奈 唑 胺 与 替 考 拉 宁 比 较 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 的 Meta 分 析 彭 洋 1,2 陈 小 凤 1,2 毕 嘉 琦 1,2 姚 振 江 1,2* 1. 广 东 药 学 院 公 共 卫 生 学 院 流 行 病 与 卫 生 统 计 学 系 ( 广 州 53);2. 广 东 省 分 子 流 行 病 学 重 点 实 验 室 ( 广 州 53) 摘 要 目 的 系 统 评 价 利 奈 唑 胺 与 替 考 拉 宁 比 较 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 的 疗 效 和 安 全 性 方 法 计 算 机 检 索 CBM CNKI WanFang Data VIP Science Direct PubMed Ovid SciFinder The Cocharane Library (2013 年 第 3 期 ) 和 EMbase 数 据 库, 收 集 2003 年 1 月 ~ 2013 年 3 月 国 内 外 公 开 发 表 的 关 于 利 奈 唑 胺 和 替 考 拉 宁 比 较 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 的 临 床 疗 效 和 安 全 性 的 随 机 对 照 试 验 或 两 组 均 衡 可 比 非 随 机 的 前 瞻 性 研 究 按 Cochrane 系 统 评 价 方 法, 由 2 位 研 究 者 独 立 筛 选 文 献 提 取 资 料 并 评 价 质 量 后, 采 用 RevMan 5.2 软 件 进 行 Meta 分 析 结 果 最 终 纳 入 7 个 研 究, 包 括 637 例 患 者 Meta 分 析 结 果 显 示, 有 效 率 [RR=1.17,95%CI(1.04, 1.32),P=0.009] 痊 愈 率 [RR=1.06,95%CI(0.94,1.19),P=0.37] 细 菌 清 除 率 [RR=1.32,5%CI(1.03,1.68),P=0.03] 和 不 良 反 应 发 生 率 [RR=1.24,95%CI(0.78,1.97),P=0.37], 经 Begg 检 验 和 Egger 检 验,P 值 均 >0.05 结 论 现 有 证 据 显 示, 利 奈 唑 胺 在 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 患 者 的 临 床 有 效 率 和 细 菌 清 除 率 优 于 替 考 拉 宁, 在 痊 愈 率 和 不 良 反 应 发 生 率 方 面, 两 者 无 明 显 差 异 关 键 词 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 ; 利 奈 唑 胺 ; 替 考 拉 宁 ; 系 统 评 价 ;Meta 分 析 ; 随 机 对 照 试 验 Linezolid versus Teicoplanin for MRSA Pneumonia: A Meta-Analysis PENG Yang 1,2, CHEN Xiao-feng 1,2, BI Jia-qi 1,2, YAO Zhen-jiang 1,2* 1. Department of Epidemiology and Health Statistics, School of Public Health, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 53, China; 2. Guangdong Key Laboratory of Molecular Epidemiology, Guangzhou 53, China Abstract Objective To systematically review the effectiveness and safety of linezolid versus teicoplanin in patients with MRSA pneumonia. Methods Such databases as CBM, CNKI, WanFang Data, VIP, Science Direct, PubMed, Ovid, SciFinder, The Cochrane Library (Issue 3, 2013) and EMbase were electronically searched for published articles (randomized controlled trials or non-randomized prospective trials with comparable baseline between groups) at home and abroad on the clinical effectiveness and safety of linezolid versus teicoplanin in patients with MRSA pneumonia from January 2003 to March 2013. Using the Cochrane methods, two reviewers independently screened literature, extracted data, and assessed the methodological quality of included studies. Then, meta-analysis was performed using RevMan 5.2 software in clinical cure rates, clinical effective rates, microbiologic eradication rates, and adverse reaction incidences. Results Finally, 7 studies were included involving 637 patients. The results of meta-analysis were clinical effective rates (RR=1.17, 95%CI 1.04 to 1.32, P=0.009), clinical cure rates (RR=1.06, 95%CI 0.94 to 1.19, P=0.37), bacterial clearance rates (RR=1.32, 95%CI 1.03 to 1.68, P=0.03), and adverse events rates (RR=1.24, 95%CI 0.78 to 1.97, P=0.37). The results of Begg test and Egger test were not significant (P>0.05). Conclusion Current evidence shows that, in treating MRSA pneumonia, linezolid is better than teicoplanin in clinical effective rates and bacterial clearance rates. However, they are alike in clinical cure rates and bacterial clearance rates. Key words MRSA pneumonia; Linezolid; Teicoplanin; Systematic review; Meta-analysis; Randomized controlled trial DOI:.7507/1672-2531.20130230 基 金 项 目 : 广 东 省 自 然 科 学 基 金 社 区 儿 童 CA-MRSA 和 HA- MRSA 流 行 及 其 分 子 生 物 学 特 征 研 究 ( 编 号 :S200002481) 作 者 简 介 : 彭 洋, 男 (1989 年 ~), 硕 士 研 究 生, 以 分 子 流 行 病 学 为 主 要 研 究 方 向 Email: py19890301@126.com * 通 讯 作 者,Email: zhjyao2001@yahoo.com 自 1961 年 在 英 国 发 现 首 例 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (methicillin-resistant staphylococc- us aureus,mrsa) 以 来, 其 感 染 率 呈 明 显 上 升 趋 势 MRSA 几 乎 对 所 有 抗 生 素 耐 药, 糖 肽 类 抗 生 素 万 古 霉 素 被 认 为 是 对 抗 MRSA 的 最 后 一 道 防 线 [1] 然

中 国 循 证 医 学 杂 志 2013, 13(): ~16 而,1996 年 5 月 在 日 本 发 现 了 首 例 对 万 古 霉 素 不 敏 感 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (VISA) [2], 随 后,2002 年 6 月 美 国 密 歇 根 州 的 Goldrick 等 [3] 报 告 从 1 例 糖 尿 病 患 者 静 脉 导 管 口 拭 子 分 离 出 第 一 株 耐 万 古 霉 素 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (VRSA) VISA 和 VRSA 的 出 现 使 寻 找 万 古 霉 素 的 替 代 抗 生 素 变 得 刻 不 容 缓 利 奈 唑 胺 是 第 一 个 通 过 验 证 的 新 型 恶 唑 烷 酮 类 抗 生 素, 因 其 对 耐 甲 氧 西 林 金 葡 菌 抗 菌 活 性 强, 在 肺 组 织 内 的 渗 透 性 好, 而 在 临 床 上 选 用 其 作 为 万 古 霉 素 的 备 选 药 物 [4] 替 考 拉 宁 是 一 种 糖 肽 类 抗 生 素, 虽 已 有 研 究 证 明 金 黄 色 葡 萄 球 菌 更 容 易 对 其 产 生 变 异 菌 株 [5], 但 其 对 VRSA 有 一 定 的 抑 菌 效 果, 在 万 古 霉 素 疗 效 不 理 想 时, 可 尝 试 将 其 作 为 万 古 霉 素 的 替 代 抗 生 素 MRSA 容 易 引 起 呼 吸 道 感 染, 以 肺 炎 最 为 常 见, 而 且 致 病 力 强, 病 死 率 高, 尤 其 对 于 免 疫 力 差 的 老 年 人 危 害 较 大 因 此, 很 有 必 要 评 价 和 比 较 替 考 拉 宁 和 利 奈 唑 胺 这 两 种 抗 生 素 对 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 感 染 引 起 的 肺 炎 的 疗 效 和 安 全 性, 以 初 步 指 导 出 现 VRSA 或 万 古 霉 素 疗 效 不 佳 时 的 临 床 用 药 本 研 究 采 用 Meta 分 析 方 法 系 统 评 价 对 替 考 拉 宁 和 利 奈 唑 胺 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 的 痊 愈 率 有 效 率 细 菌 清 除 率 和 不 良 反 应 发 生 率 4 项 指 标, 以 期 为 临 床 应 用 提 供 更 可 靠 的 证 据 1 资 料 与 方 法 1.1 纳 入 与 排 除 标 准 1.1.1 研 究 类 型 临 床 疗 效 或 安 全 性 评 价 的 随 机 对 照 试 验 (RCT), 或 两 组 均 衡 可 比 非 随 机 前 瞻 性 研 究 1.1.2 研 究 对 象 已 确 诊 为 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 的 患 者 其 临 床 诊 断 标 准 为 : 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 患 者 包 括 社 区 相 关 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 患 者 ( 指 肺 炎 患 者 在 门 诊 或 入 院 48 小 时 内 分 离 出 MRSA 菌 株, 并 且 在 1 年 内 无 住 院 或 与 医 疗 机 构 接 触 史, 无 MRSA 感 染 或 定 植 史, 无 留 置 导 管 或 其 他 医 用 装 置 使 用 史 [6] ) 和 医 院 相 关 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 患 者 ( 指 患 者 入 院 时 不 存 在 入 院 48 小 时 后 发 生 的 由 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 引 起 的 肺 实 质 炎 症 [7] ) 1.1.3 干 预 措 施 试 验 组 给 予 利 奈 唑 胺 治 疗, 对 照 组 给 予 替 考 拉 宁 治 疗 1.1.4 结 局 指 标 包 括 2004 年 卫 生 部 颁 布 的 抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则 [8] 中 定 义 的 痊 愈 率 有 效 率 细 菌 清 除 率 和 不 良 反 应 发 生 率 的 一 项 或 多 项 1 痊 愈 : 临 床 表 现 ( 症 状 体 征 ) 缓 解,X 线 胸 片 或 2013 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 论 著 二 次 研 究 胸 部 CT 示 肺 部 浸 润 影 完 全 或 大 部 分 吸 收, 致 病 菌 被 从 下 呼 吸 道 分 泌 物 中 全 部 清 除 2 有 效 : 病 情 明 显 好 转, 临 床 表 现 改 善 或 缓 解,X 线 胸 片 示 肺 浸 润 影 部 分 吸 收 和 ( 或 ) 病 原 菌 未 从 下 呼 吸 道 中 完 全 清 除 或 患 者 已 痊 愈 3 细 菌 清 除 : 治 疗 结 束 1 天 后 所 取 标 本 中 无 致 病 菌 4 不 良 反 应 : 根 据 不 良 事 件 与 药 物 因 果 关 系, 肯 定 有 关 很 有 可 能 有 关 和 有 可 能 有 关 定 义 为 不 良 反 应 1.1.5 排 除 标 准 文 献 中 未 提 供 人 口 学 医 源 性 资 料 或 人 口 学 医 源 性 资 料 差 异 有 统 计 学 意 义 ; 文 献 未 明 确 说 明 感 染 了 MRSA 肺 炎 或 无 MRSA 感 染 肺 炎 患 者 疗 效 和 安 全 性 相 关 具 体 数 据 1.2 检 索 策 略 计 算 机 检 索 CBM CNKI WanFang Data VIP Science Direct PubMed Ovid SciFinder The Cocharane Library(2013 年 第 3 期 ) 和 EMbase 数 据 库, 查 找 国 内 外 公 开 发 表 的 关 于 利 奈 唑 胺 和 替 考 拉 宁 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 疗 效 和 安 全 性 的 文 献, 检 索 时 限 为 2003 年 1 月 ~ 2013 年 3 月 中 文 检 索 词 为 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 超 级 细 菌 肺 炎 替 考 拉 宁 利 奈 唑 胺 英 文 检 索 词 为 MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia linezolid zyvox teicoplanin teicomycin targocid 以 CNKI 为 例, 其 具 体 检 索 策 略 见 框 1 1.3 文 献 筛 选 与 资 料 提 取 由 2 位 研 究 者 按 照 纳 入 和 排 除 标 准 独 立 筛 选 文 献 提 取 资 料, 提 取 内 容 包 括 第 一 作 者 发 表 年 份 研 究 地 区 样 本 量 干 预 措 施 结 局 指 标 和 随 访 时 间 如 遇 分 歧, 讨 论 解 决 1.4 质 量 评 价 随 机 对 照 试 验 采 用 Cocharane 手 册 5.0.2 [9] 推 荐 的 工 具 评 价 纳 入 RCT 的 偏 倚 风 险 具 体 评 价 内 容 包 括 随 机 序 列 的 产 生 分 配 隐 藏 盲 法 数 据 缺 失 选 择 性 报 告 结 果, 以 及 其 他 偏 倚 来 源 非 RCT 采 用 MINORS 评 分 [] 进 行 评 价 方 法 学 质 量 评 价 由 2 位 研 究 者 独 立 进 行 如 遇 分 歧, 讨 论 解 决 1.5 统 计 分 析 采 用 RevMan 5.2 软 件 进 行 Meta 分 析 统 计 学 异 质 性 检 验 采 用 χ 2 检 验, 若 各 研 究 结 果 间 无 统 计 学 框 1 CNKI 检 索 策 略 ( 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 OR 超 级 细 菌 )AND 肺 炎 AND 替 考 拉 宁 11

异 质 性 或 异 质 性 较 小 (P 0.1,I 2 50%) [], 应 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 ; 若 研 究 结 果 间 统 计 学 异 质 性 较 大 (P<0.1,I 2 >0%), 则 首 先 考 虑 其 异 质 性 来 源, 根 据 专 业 知 识 对 可 能 产 生 异 质 性 的 因 素 进 行 亚 组 分 析, 若 无 专 业 异 质 性 或 专 业 异 质 性 较 小, 则 采 用 随 机 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 若 纳 入 文 献 较 多 ( ), 采 用 漏 斗 图 衡 量 发 表 偏 倚 ; 若 纳 入 文 献 较 少 (<), 则 采 用 Egger 检 验 和 Begg 检 验 衡 量 发 表 偏 倚 2 结 果 2.1 文 献 检 索 结 果 见 图 1 2.2 纳 入 研 究 的 基 本 特 征 见 表 1 2.3 纳 入 研 究 的 方 法 学 质 量 评 价 见 表 2(RCT) 和 表 3( 非 RCT) 2.4 Meta 分 析 结 果 2.4.1 有 效 率 共 有 4 个 研 究 [14,15,17,] 涉 及 有 效 率 的 比 较 各 纳 入 研 究 结 果 间 无 统 计 学 异 质 性 Chin J Evid-based Med 2013, 13(): -16 (P=0.,I 2 =13%), 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析, 结 果 显 示 在 有 效 率 方 面, 利 奈 唑 胺 效 果 优 于 替 考 拉 宁, 两 组 差 异 有 统 计 学 意 义 [RR=1.17,95%CI (1.04,1.32),P=0.009]( 图 2) 通 过 数 据 库 检 索 获 得 相 关 文 献 (n=314) 剔 重 后 获 得 文 献 (n=7) 通 过 其 他 资 源 补 充 获 得 相 关 文 献 (n=0) 阅 读 文 题 和 摘 要 初 筛 (n=7) 阅 读 全 文 复 筛 (n=35) 纳 入 定 性 合 成 的 文 献 (n=7) 纳 入 定 量 合 成 (Meta 分 析 ) 的 文 献 (n=7) 图 2 文 献 筛 选 流 程 及 结 果 排 除 (n=152) 排 除 (n=28) 表 1 纳 入 研 究 的 基 本 特 征 纳 入 研 究 研 究 地 区 例 数 (T/C) T 干 预 措 施 C 结 局 指 标 随 访 时 间 (d) Cepeda 2004 [12] 英 国 12/22 利 奈 唑 胺 替 考 拉 宁 痊 愈 细 菌 清 除 28 Wilcox 2004 [13] 英 国 53/56 利 奈 唑 胺 替 考 拉 宁 痊 愈 30 姚 孟 英 2012 [14] 中 国 /35 利 奈 唑 胺 替 考 拉 宁 有 效 痊 愈 细 菌 清 除 不 良 反 应 毕 鸿 雁 20 [15] 中 国 / 利 奈 唑 胺 替 考 拉 宁 有 效 痊 愈 细 菌 清 除 不 良 反 应 陈 劲 龙 2012 [16] 中 国 27/27 利 奈 唑 胺 替 考 拉 宁 不 良 反 应 唐 健 20 [17] 中 国 37/45 利 奈 唑 胺 替 考 拉 宁 有 效 细 菌 清 除 不 良 反 应 童 皖 宁 2013 [] 中 国 / 利 奈 唑 胺 替 考 拉 宁 有 效 痊 愈 细 菌 清 除 不 良 反 应 T/C: 试 验 组 / 对 照 组 表 2 纳 入 RCT 的 方 法 学 质 量 评 价 纳 入 研 究 随 机 方 法 分 配 隐 藏 受 试 者 盲 法 研 究 者 无 失 访 偏 倚 无 选 择 性 报 告 结 果 无 其 他 偏 倚 Cepeda 2004 [12] 随 机 数 字 是 是 是 是 是 是 Wilcox 2004 [13] 随 机 数 字 是 否 否 是 是 是 姚 孟 英 2012 [14] 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 不 清 楚 是 是 是 表 3 纳 入 非 RCT 的 方 法 学 质 量 评 价 纳 入 研 究 明 确 的 对 照 两 组 处 于 同 期 组 间 基 线 资 料 均 衡 充 分 的 统 计 学 分 析 总 分 ( 分 ) 毕 鸿 雁 20 [15] 2 2 1 2 7 陈 劲 龙 2012 [16] 2 2 1 1 6 唐 健 20 [17] 2 2 2 1 7 童 皖 宁 2013 [] 2 2 2 2 8 12

中 国 循 证 医 学 杂 志 2013, 13(): ~16 2.4.2 痊 愈 率 共 有 5 个 研 究 [12-15,] 涉 及 痊 愈 率 的 比 较 各 纳 入 研 究 结 果 间 无 统 计 学 异 质 性 (P=0.92, I 2 =0%), 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析, 结 果 显 示 在 痊 愈 率 方 面, 利 奈 唑 胺 与 替 考 拉 宁 差 异 无 统 计 学 意 义 [RR=1.06,95%CI(0.94,1.19),P=0.37]( 图 3) 2.4.3 细 菌 清 除 率 共 有 5 个 研 究 [12,14,15,17,] 涉 及 细 菌 清 除 率 的 比 较 各 纳 入 研 究 结 果 间 存 在 统 计 学 异 质 性 (P=0.01,I 2 =68%), 按 是 否 为 RCT 进 行 亚 组 分 析 其 中 RCT 组 [,16] 结 果 显 示, 利 奈 唑 胺 和 替 考 拉 宁 的 细 菌 清 除 率 差 异 无 统 计 学 意 义 [RR=1.05,95%CI (0.90,1.23),P=0.55]; 非 RCT 组 [12,14,15] 结 果 显 示, 利 奈 唑 胺 在 细 菌 清 除 率 上 优 于 替 考 拉 宁, 差 异 有 统 计 学 意 义 [RR=1.51,95%CI(1.15,1.97),P=0.003]; 总 体 Meta 分 析 结 果 显 示, 利 奈 唑 胺 在 细 菌 清 除 率 上 优 于 替 考 拉 宁, 差 异 有 统 计 学 意 义 [RR=1.32,95%CI(1.03, 1.68),P=0.03] 因 亚 组 间 差 异 有 统 计 学 意 义 (P=0.02, I 2 =80.6), 因 此 可 以 认 为 是 否 为 RCT 可 能 是 引 起 异 质 性 的 原 因 之 一 考 虑 到 非 RCT 亚 组 和 总 体 效 应 均 提 示 利 奈 唑 胺 在 细 菌 清 除 率 方 面 优 于 替 考 拉 宁, 且 所 有 纳 入 研 究 均 提 示 利 奈 唑 胺 细 菌 清 除 率 略 优 于 替 考 拉 宁 ( 即 RR>1), 因 此 本 研 究 更 倾 向 于 认 为 利 奈 唑 胺 论 著 二 次 研 究 的 细 菌 清 除 率 优 于 替 考 拉 宁 2.4.4 不 良 反 应 发 生 率 共 有 5 个 研 究 [14-] 涉 及 不 良 反 应 发 生 率 比 较 各 纳 入 研 究 结 果 间 无 统 计 学 异 质 性 (P=0.81,I 2 =0%), 采 用 固 定 效 应 模 型 进 行 Meta 分 析 结 果 显 示 在 不 良 反 应 发 生 率 方 面, 利 奈 唑 胺 与 替 考 拉 宁 差 异 无 统 计 学 意 义 [RR=1.24, 95%CI(0.78,1.97),P=0.37]( 图 5) 2.5 发 表 偏 倚 分 析 因 本 研 究 纳 入 文 献 数 较 少 (<), 故 采 用 Egger 检 验 和 Begg 检 验 以 探 究 是 否 存 在 明 显 发 表 偏 倚, 若 P<0.05 则 认 为 存 在 较 大 的 发 表 偏 倚 结 果 显 示 Begg 检 验 和 Egger 检 验 的 P 值 均 >0.05, 表 明 未 发 现 明 显 发 表 偏 倚, 本 研 究 的 结 论 较 为 可 靠 ( 表 4) 3 讨 论 利 奈 唑 胺 (linezolid) 是 第 一 个 应 用 于 临 床 的 新 型 噁 唑 烷 酮 类 抗 菌 药,2000 年 在 美 国 首 次 上 市, 2007 年 进 入 中 国 市 场 利 奈 唑 胺 选 择 性 作 用 于 细 菌 50S 核 糖 体 亚 单 位 上 与 30S 亚 基 的 结 合 点, 阻 止 70S 复 合 物 的 形 成, 进 而 抑 制 细 菌 蛋 白 质 的 合 成, 这 与 大 多 数 的 抗 生 素 作 用 机 制 不 同, 因 此 与 其 他 抗 菌 药 Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI 2013 [] 20 [17] 25 31 30 37 14 25 31 45 35 12.4% 25.4% 28.9%.2% 1.26 ( 0.95, 1.66) 1.17 ( 0.91, 1.50) 1.30 ( 1.00, 1.68) 1.03 ( 0.87, 1.21) 0 97 99 Heterogeneity: χ²=3.46, df=3( P= 0.); I²=13% Test foroverall effect: Z=2.62 ( P=0.009) 132 0.0% 图 2 两 组 有 效 率 比 较 的 Meta 分 析 1.17 ( 1.04, 1.32) 0.5 0.7 1 1.5 2 Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI 2013 [] Cepeda 2004 [12] Wilcox 2004 [13] 8 15 22 51 53 9 14 24 21 52 35 56 7.7% 9.8% 17.0%.8% 46.7% 1.30 ( 0.61, 2.76) 0.94 ( 0.60, 1.45) 1.01 ( 0.77, 1.31) 1. ( 0.77, 1.60) 1.04 ( 0.95, 1.13) 144 6 120 Heterogeneity: χ²=0.96, df=4( P= 0.92); I²=0% Test foroverall effect: Z=0.89 ( P=0.37) 172 0.0% 图 3 两 组 痊 愈 率 比 较 的 Meta 分 析 1.06 ( 0.94, 1.19) 0.2 0.5 1 2 5 2013 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 13

Chin J Evid-based Med 2013, 13(): -16 Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Random, 95% CI M-H, Random, 95% CI 1RCT Cepeda 2004 [12] 12 15 22.1% 1.22 ( 0.83, 1.79) 30 38 27.7% 1.02 ( 0.85, 1.21) Subtotal (95% CI) 46 60 45.8% 1.05 ( 0.90, 1.23) 40 48 Heterogeneity: τ²=0.00; χ²=0.80, df=1( P= 0.37); I²=0% Test foroverall effect: Z=0.59 ( P=0.55) 2 RCT 9 7.0% 2. ( 1., 4.00) 20 [17] 30 37 22 45 20.0% 1.66 ( 1., 2.32) 2013 [] Subtotal (95% CI) 26 77 24 97 24.1% 54.2% 1.27 ( 0.99, 1.63) 1.51 ( 1.15, 1.97) 65 53 Heterogeneity: τ²=0.02; χ²=3.28, df=2( P= 0.19); I²=39% Test foroverall effect: Z=2.98 ( P=0.003) 123 157 0.0% 1.32 ( 1.03, 1.68) 5 1 Heterogeneity: τ²=0.05; χ²=12.39, df=4( P= 0.01); I²=68% Test foroverall effect: Z=2.20 ( P=0.03) Test forsubgroupdifferences: χ²=5.14, df=1( P= 0.02), I²=80.6% 0.2 0.5 1 2 5 图 4 两 组 细 菌 清 除 率 比 较 的 Meta 分 析 Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95% CI M-H, Fixed, 95% CI 1 2 6.1% 0.82 ( 0.08, 8.00) 2012 [16] 1 27 3 57 7.8% 0.70 ( 0.08, 6.46) 6 4 35 15.7% 1.59 ( 0.49, 5.14) 20 [17] 37 7 45 25.6% 1.74 ( 0.73, 4.12) 2013 [] 12 44.7% 0.98 ( 0.50, 1.92) 137 9 0.0% 1.24 ( 0.78, 1.97) 28 28 Heterogeneity: χ²=1.61, df=4( P= 0.81); I²=0% Test foroverall effect: Z=0.90 ( P=0.37) 0.05 0.2 1 5 20 图 5 两 组 不 良 反 应 发 生 率 比 较 的 Meta 分 析 指 标 14 表 4 发 表 偏 倚 分 析 Begg 检 验 Egger 检 验 Z 值 P 值 t 值 P 值 有 效 率 1.02 0.308 4.44 0.057 细 菌 清 除 率 0.73 0.462 2.94 0.060 痊 愈 率 0.24 0.806 0.44 0.691 不 良 反 应 发 生 率 0.24 1.000 0.32 0.768 不 易 产 生 交 叉 耐 药 [19] 另 有 实 验 表 明, 利 奈 唑 胺 对 多 种 细 菌 尤 其 是 G + 球 菌 作 用 强 大, 最 小 抑 菌 浓 度 (MIC) 较 低 [20] 正 是 这 种 独 特 的 作 用 机 制 和 良 好 的 抗 菌 活 性, 使 利 奈 唑 胺 在 临 床 上 被 广 泛 应 用 利 奈 唑 胺 主 要 用 于 治 疗 G + 菌 引 起 的 相 关 感 染, 包 括 由 甲 氧 西 林 耐 药 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA) 引 起 的 疑 似 或 确 诊 院 内 获 得 性 肺 炎 (HAP) 社 区 获 得 性 肺 炎 (CAP) 复 杂 性 皮 肤 或 皮 肤 软 组 织 感 染 (SSTI) 以 及 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 (VRE) 感 染 有 研 究 证 实 利 奈 唑 胺 具 有 强 大 的 组 织 和 体 液 穿 透 性, 可 保 证 足 量 药 物 到 达 指 定 部 位, 尤 其 是 在 肺 组 织, 利 奈 唑 胺 在 肺 上 皮 细 胞 衬 液 穿 透 率 达 0% [21] 替 考 拉 宁 (teicoplanin) 又 名 肽 可 霉 素 和 壁 霉 素, 是 1975 年 由 游 动 放 线 菌 属 经 发 酵 提 取 后 得 到 的 一 种 新 的 糖 肽 类 抗 生 素, 与 万 古 霉 素 属 于 同 一 类 抗 生 素 [22] 临 床 主 要 用 于 治 疗 多 药 耐 药 的 G + 球 菌

中 国 循 证 医 学 杂 志 2013, 13(): ~16 感 染, 与 万 古 霉 素 相 比, 其 结 构 中 增 加 了 更 长 的 亲 脂 性 侧 链 和 糖 基 化 修 饰, 造 成 他 们 药 理 特 性 的 一 些 差 异, 其 改 变 的 结 构 增 强 了 细 胞 膜 锚 定 能 力 表 面 活 性 剂 特 性 和 电 离 度 范 围 的 扩 大 使 其 组 织 渗 透 性 增 加, 常 规 剂 量 下 增 加 其 在 肺 脏 和 肺 泡 上 皮 衬 液 中 的 浓 度, 提 高 对 肺 部 感 染 的 治 疗 效 果 [23] 替 考 拉 宁 对 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 表 皮 葡 萄 球 菌 有 显 著 抗 菌 活 性,MIC90 为 0.15 ~ 2.99 mg/l, 与 万 古 霉 素 相 似 [24] 有 研 究 表 明, 同 万 古 霉 素 相 比, 替 考 拉 宁 治 疗 MRSA 肺 部 感 染 的 平 均 治 疗 时 间 短, 不 良 反 应 少, 值 得 在 临 床 上 推 广 [22] 有 些 国 家 把 替 考 拉 宁 明 确 列 入 治 疗 MRSA 感 染 的 指 南 中 [25] 正 是 因 为 利 奈 唑 胺 和 替 考 拉 宁 在 MRSA 肺 炎 感 染 治 疗 中 发 挥 了 显 著 疗 效, 临 床 上 普 遍 把 这 两 种 药 物 作 为 万 古 霉 素 的 替 代 抗 生 素 本 Meta 分 析 结 果 表 明, 利 奈 唑 胺 在 治 疗 MRSA 感 染 所 致 肺 炎 的 临 床 有 效 率 和 细 菌 清 除 率 略 优 于 替 考 拉 宁, 其 差 异 有 统 计 学 意 义, 但 两 组 痊 愈 率 和 不 良 反 应 发 生 率 无 明 显 差 异, 提 示 临 床 上 可 以 考 虑 优 先 使 用 利 奈 唑 胺 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 肺 炎 的 患 者 通 过 文 献 检 索, 国 内 外 未 发 现 特 定 研 究 利 奈 唑 胺 和 替 考 拉 宁 治 疗 MRSA 肺 炎 疗 效 和 安 全 性 的 Meta 分 析, 有 学 者 对 利 奈 唑 胺 和 糖 肽 类 抗 生 素 ( 包 括 万 古 霉 素 和 替 考 拉 宁 ) 治 疗 MRSA 感 染 肺 炎 患 者 的 疗 效 和 安 全 性 作 了 Meta 分 析, 本 文 结 论 与 Jiang 等 [26] 的 研 究 基 本 一 致, 但 同 Kalil 等 [27] 和 Walkey 等 [28] 的 研 究 结 论 不 同, 产 生 不 同 结 论 的 原 因 可 能 为 :Kalil 等 [27] 和 Walkey 等 [28] 纳 入 的 均 为 英 文 RCT, 而 本 文 纳 入 了 部 分 中 文 文 献 和 部 分 非 RCT;Kalil 等 [27] 和 All Walkey 等 [28] 比 较 了 利 奈 唑 胺 和 糖 肽 类 抗 生 素 ( 包 括 万 古 霉 素 和 替 考 拉 宁 ) 治 疗 MRSA 肺 炎 的 疗 效 和 安 全 性, 而 本 文 则 专 注 于 比 较 利 奈 唑 胺 和 替 考 拉 宁 治 疗 MRSA 肺 炎 的 疗 效 和 安 全 性, 因 此 结 果 的 差 异 可 能 是 由 于 万 古 霉 素 组 纳 入 与 否 引 起 的 本 研 究 的 局 限 性 :1 入 选 文 献 在 试 验 设 计 方 面 存 在 缺 陷, 部 分 中 文 文 献 为 非 RCT, 也 未 使 用 盲 法 和 多 中 心, 这 可 能 导 致 可 信 度 下 降 2 涉 及 的 文 献 数 目 和 样 本 含 量 较 少, 因 此 今 后 有 必 要 开 展 有 关 的 大 样 本 RCT 以 更 加 明 确 比 较 两 种 药 物 的 疗 效 和 安 全 性 3 虽 然 各 研 究 的 组 间 人 口 学 资 料 和 医 源 性 资 料 没 有 统 计 学 差 异, 但 不 能 保 证 人 口 学 资 料 是 否 收 集 全 面, 各 研 究 间 的 患 者 资 料 也 会 存 在 一 定 差 异 而 且, 本 研 究 仅 对 公 开 发 表 的 相 关 文 献 进 行 分 析, 存 在 发 表 偏 倚 的 可 能 性 鉴 于 以 上 几 点 可 能 会 对 研 2013 中 国 循 证 医 学 杂 志 编 辑 部 论 著 二 次 研 究 究 质 量 产 生 一 定 影 响, 今 后 有 必 要 开 展 更 多 高 质 量 研 究 参 考 文 献 1 王 爽, 宋 志 香. 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 感 染 的 临 床 特 征 耐 药 性 及 治 疗 研 究 进 展. 实 用 医 院 临 床 杂 志, 2009, 6(4): 137-139. 2 Hiramatsu K, Aritaka N, Hanaki H, et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet, 1997, 350(9092): 1670-1673. 3 Goldrick B. First reported case of VRSA in the United States. Am J Nurs, 2002, 2(): 17. 4 朱 爱 江, 徐 磊. 利 奈 唑 胺 与 万 古 霉 素 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 葡 菌 所 致 呼 吸 机 相 关 性 肺 炎 的 比 较. 中 国 药 房, 20, 21(8): 730-732. 5 Charlesworth R, Warner M, Livermore DM, et al. Comparison of four methods for detection of teicoplanin resistance in methicillinresistant Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother, 2006, 58(1): 6-9. 6 Luna CM, Boyeras-Navarro ID. Management of methicillinresistant Staphyiccoccus aureus pneumonia. Curr Opin Infect Dis, 20, 23(2): 178-4. 7 Torres A, Ewig S, Lode H, et al. Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective acquired pneumonia: European perspective. Inten Care Med, 2009, 35(1): 9-. 8 中 华 医 学 会, 中 华 医 院 管 理 学 会 药 事 管 理 专 业 委 员 会, 中 国 药 学 会 医 院 药 学 专 业 委 员 会. 抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 导 原 则. 中 华 医 学 杂 志, 2004, 84(23): 57-62. 9 Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [Updated March 20]. The Cochrane Collaboration, 20. Available from: www.cochranehandbook.org. Slim K, Nini E, Forestier D, et al. Methodological index for nonrandomized studies (minors): development and validation of a new instrument. ANZ J Surg, 2003, 73(9): 712-716. 岳 冀 蓉, 房 晨 鹂, 张 雪 梅, 等. 利 奈 唑 胺 与 万 古 霉 素 治 疗 革 兰 氏 阳 性 菌 血 症 效 果 比 较 的 系 统 评 价. 中 国 循 证 医 学 杂 志, 2009, 9(6): 646-651. 12 Cepeda JA, Whitehouse T, Cooper B, et al. Linezolid versus teicoplanin in the treatment of Gram-positive infections in the critically ill: a randomized, double-blind, multicentre study. J Antimicrob Chemother, 2004, 53(2): 5-355. 13 Wilcox M, Nathwani D, Dryden M. Linezolid compared with teicoplanin for the treatment of suspected or proven Gram-positive infections. J Antimicrob Chemother, 2004, 53(2): 5-4. 14 姚 孟 英, 邢 丽 华, 张 庆 宪, 等. 替 考 拉 宁 与 利 奈 唑 胺 治 疗 MRSA 感 染 的 临 床 比 较. 中 华 医 院 感 染 学 杂 志, 2012, 22(): 23-25. 15 毕 鸿 雁, 杨 宏 军, 田 风. 利 奈 唑 胺 与 替 考 拉 宁 治 疗 老 年 MRSA 肺 炎 的 疗 效 观 察. 中 国 现 代 医 药 杂 志, 20, 12(4): 14-16. 16 陈 劲 龙, 谢 长 江. 老 年 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 性 肺 炎 临 床 研 究. 中 华 医 院 感 染 学 杂 志, 2012, 22(): 4136-4138. 17 唐 健, 朱 章 华. 利 奈 唑 胺 替 考 拉 宁 与 万 古 霉 素 治 疗 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 性 重 症 肺 炎 的 临 床 研 究. 医 学 信 息 ( 下 旬 刊 ), 20, 23(12): 59-60. 童 皖 宁, 卓 安 山, 曹 玉 书, 等. 几 种 常 用 抗 MRSA 药 物 在 老 年 患 者 肺 部 感 染 中 的 疗 效 比 较. 临 床 军 医 杂 志, 2013, 41(2): 124-127. 19 崔 向 丽, 赵 志 刚. 新 型 噁 唑 烷 酮 类 抗 生 素 利 奈 唑 胺. 中 国 新 药 杂 志, 2008, 17(6): 530-5. 20 赵 博, 陈 取, 杜 志 成, 等. 万 古 霉 素 替 考 拉 宁 利 奈 唑 胺 达 托 霉 素 对 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 抗 菌 活 性 及 药 物 优 弊 的 研 究. 15

中 国 实 用 医 药, 20, 6(): 242-243. 21 朱 光 发, 刘 双, 张 蔚, 等. 卡 泊 芬 净 治 疗 重 症 监 护 病 房 侵 袭 性 真 菌 感 染 13 例 临 床 分 析. 中 国 感 染 与 化 疗 杂 志, 2007, 7(6): 420-423. 22 刘 学 东, 魏 风 芹, 葛 云 洁, 等. 替 考 拉 宁 在 社 区 获 得 性 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 感 染 中 的 应 用. 中 华 医 院 感 染 学 杂 志, 20, 21(4): 781-783. 23 张 献 全, 张 安, 王 鹏 飞, 等. 替 考 拉 宁 治 疗 ICU 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 感 染 的 疗 效 观 察. 中 华 医 院 感 染 学 杂 志, 2009, 19(22): 3099-31. 24 董 樑, 陈 小 东. 替 考 拉 宁 与 万 古 霉 素 治 疗 MRSA 下 呼 吸 道 感 染 的 疗 效 与 安 全 性 评 价. 中 华 医 院 感 染 学 杂 志, 20, 20(5): 7-713. 25 Gould FK, Brindle R, Chadwick PR, et al. Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom. J Antimicrob Chemother, 2009, 63(5): 849-861. Chin J Evid-based Med 2013, 13(): -16 26 Jiang H, Tang RN, Wang J. Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia: meta-analysis of randomised controlled trials. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2013, 32(9): 21-28. 27 Kalil AC, Murthy MH, Hermsen ED, et al. Linezolid versus vancomycin or teicoplanin for nosocomial pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med, 20, 38(9): 02-08. 28 Walkey AJ, O'Donnell MR, Wiener RS. Linezolid vs glycopeptide antibiotics for the treatment of suspected methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Chest, 20, 139(5): 48-55. 收 稿 日 期 :2013 04 16 修 回 日 期 :2013 08 本 文 编 辑 : 蒋 茜 杜 亮 16