核 准 日 期 :2010 年 11 月 29 日 修 改 日 期 :2011 年 05 月 23 日 沙 利 度 胺 胶 囊 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 警 告 : 本 品 会 引 起 严 重 的 危 及 生 命 的 人 类 出 生 缺 陷 孕 期 服 用 沙 利 度 胺 会 导 致 严 重 的 出 生 缺 陷 或 者 死 胎 孕 妇 哺 乳 期 妇 女 和 服 药 期 间 可 能 怀 孕 的 妇 女 禁 用 沙 利 度 胺 妊 娠 妇 女 即 使 仅 服 用 单 剂 量 (25mg 50mg 100mg 或 200mg) 沙 利 度 胺, 也 会 产 生 严 重 的 出 生 缺 陷 鉴 于 这 一 毒 性, 应 尽 可 能 避 免 胎 儿 接 触 到 沙 利 度 胺 以 下 的 黑 框 警 告 是 分 别 针 对 处 方 医 生 女 性 和 男 性 患 者 的 特 别 信 息 处 方 医 生 只 有 了 解 孕 期 服 用 沙 利 度 胺 可 能 存 在 致 畸 风 险 的 医 生 才 能 处 方 沙 利 度 胺 与 孕 期 服 用 沙 利 度 胺 有 关 的 人 类 胎 儿 发 育 异 常 主 要 有 : 无 肢 ( 缺 少 肢 体 ), 海 豹 肢 ( 短 肢 ), 骨 骼 柔 韧 性 降 低, 骨 骼 缺 失, 外 耳 畸 形 ( 包 括 无 耳 小 耳 外 耳 道 狭 窄 或 缺 失 ), 面 瘫, 眼 畸 形 ( 无 眼 小 眼 ), 先 天 性 心 脏 缺 损, 以 及 消 化 道 泌 尿 道 和 生 殖 器 官 畸 形 据 报 道, 沙 利 度 胺 导 致 发 育 异 常 的 胎 儿 在 出 生 时 或 出 生 后 短 期 内 的 死 亡 率 约 为 40% 具 有 生 育 能 力 的 女 性, 包 括 既 往 有 不 孕 不 育 史 的 患 者, 在 接 受 沙 利 度 胺 治 疗 前 至 少 4 周 治 疗 期 间 和 停 药 后 4 周 内 必 须 同 时 采 取 可 靠 的 避 孕 措 施, 除 非 持 续 避 免 与 异 性 性 接 触, 否 则 应 同 时 采 取 两 种 可 靠 的 避 孕 措 施 这 两 种 可 靠 的 避 孕 措 施 必 须 至 少 一 种 为 高 度 有 效 的 避 孕 措 施 ( 如 宫 内 节 育 器 激 素 类 避 孕 法 输 卵 管 结 扎 术 配 偶 输 精 管 结 扎 术 ), 另 一 种 为 有 效 避 孕 措 施 ( 如 乳 胶 避 孕 套 隔 膜 宫 颈 帽 ) 开 始 治 疗 前 : 具 有 生 育 能 力 的 女 性, 包 括 既 往 有 不 孕 不 育 史 的 患 者 必 须 在 治 疗 开 始 前 24 小 时 内 进 行 一 次 妊 娠 试 验 检 测 ( 敏 感 度 至 少 50mIU/ml) 处 方 医 生 必 须 在 确 认 妊 娠 试 验 阴 性 后 才 能 处 方 男 性 患 者 : 服 药 期 间, 由 于 男 性 患 者 的 精 液 中 可 检 测 出 沙 利 度 胺, 因 此 在 与 具 有 生 育 能 力 的 女 性 发 生 任 何 性 接 触 时, 服 用 沙 利 度 胺 的 男 性, 即 使 已 做 了 输 精 管 结 扎 术, 也 必 须 应 用 乳 胶 避 孕 套 一 旦 开 始 治 疗 : 服 药 4 周 内, 应 每 周 做 一 次 妊 娠 试 验 检 测 之 后, 月 经 周 期 规 律 的 女 性 每 4 周 重 复 一 次 妊 娠 试 验 检 测, 月 经 周 期 不 规 律 的 女 性 每 2 周 重 复 一 次 妊 娠 试 验 检 测 如 果 患 者 月 经 过 时 未 至 或 经 血 异 常, 应 该 立 即 到 医 院 就 诊 如 果 患 者 在 服 用 沙 利 度 胺 期 间 怀 孕, 应 该 立 即 停 用 沙 利 度 胺 如 果 怀 疑 胎 儿 接 触 了 沙 利 度 胺, 应 向 对 生 殖 毒 理 有 经 验 的 妇 产 科 医 生 咨 询 和 检 查 女 性 患 者 除 非 其 他 的 治 疗 方 法 不 合 适, 并 且 患 者 符 合 以 下 所 有 的 条 件, 否 则 禁 用 沙 利 度 胺 : 能 够 理 解 并 可 靠 地 执 行 指 令 能 够 遵 守 强 制 性 的 避 孕 措 施 妊 娠 试 验 检 测, 进 行 患 者 登 记 和 患 者 调 查 能 够 理 解 并 接 受 对 于 在 孕 期 服 用 沙 利 度 胺 和 胎 儿 接 触 药 物 产 生 严 重 后 果 的 警 告 能 够 理 解 并 接 受 对 于 可 能 的 避 孕 失 败 以 及 除 避 免 异 性 性 接 触 外 需 同 时 采 用 两 种 可 靠 避 孕 措 施 的 风 险 警 告 具 有 生 育 能 力 的 女 性 在 沙 利 度 胺 开 始 治 疗 前 24 小 时 内 需 进 行 一 次 妊 娠 试 验 检 测 ( 敏 感 度 至 少 50mIU/ml), 结 果 为 阴 性 的 方 可 服 用 沙 利 度 胺 如 果 患 者 年 龄 在 12~18 周 岁, 她 的 父 母 或 法 定 监 护 人 必 须 阅 读 这 份 材 料, 并 同 意 遵 守 以 上 规 定
男 性 患 者 除 非 患 者 符 合 以 下 条 件, 否 则 性 成 熟 男 性 禁 用 沙 利 度 胺 : 能 够 理 解 并 可 靠 地 执 行 指 令 能 够 遵 守 强 制 性 的 避 孕 措 施, 进 行 患 者 登 记 和 患 者 调 查 能 够 理 解 并 接 受 对 于 在 孕 期 服 用 沙 利 度 胺 和 胎 儿 接 触 药 物 产 生 严 重 后 果 的 警 告 能 够 理 解 并 接 受 对 于 可 能 的 避 孕 失 败 和 精 子 中 存 在 沙 利 度 胺 的 风 险 警 告 能 够 理 解 并 接 受 在 与 具 有 生 育 能 力 的 女 性 发 生 任 何 性 接 触 时, 即 使 已 经 做 了 输 精 管 结 扎 术, 也 必 须 使 用 乳 胶 避 孕 套 的 有 关 警 告 和 要 求 沙 利 度 胺 治 疗 前 至 少 4 周 治 疗 期 间 和 停 药 后 4 周 内, 在 与 具 有 生 育 能 力 的 女 性, 包 括 既 往 有 不 孕 不 育 史 的 患 者 发 生 任 何 性 接 触 时, 即 使 已 做 了 输 精 管 结 扎 术, 也 必 须 使 用 乳 胶 避 孕 套 未 进 行 子 宫 切 除, 或 已 绝 经 的 时 间 少 于 24 月 ( 过 去 24 个 月 有 月 经 ) 的 性 成 熟 女 性 被 认 为 是 具 有 生 育 能 力 的 女 性 如 果 患 者 年 龄 在 12~18 周 岁, 他 的 父 母 或 法 定 监 护 人 必 须 阅 读 这 份 材 料, 并 同 意 遵 守 以 上 规 定 药 品 名 称 通 用 名 称 : 沙 利 度 胺 胶 囊 英 文 名 称 :Thalidomide Capsules 汉 语 拼 音 :Shalidu an Jiaonang 成 份 本 品 主 要 成 份 为 沙 利 度 胺 化 学 名 称 :α-[n- 邻 苯 二 甲 酰 亚 胺 基 ] 戊 二 酰 亚 胺 化 学 结 构 式 : N NH 分 子 式 :C 13 H 10 N 2 4 分 子 量 :258.24 性 状 本 品 内 容 物 为 白 色 或 类 白 色 颗 粒 或 粉 末 适 应 症 本 品 可 用 于 中 到 重 度 麻 风 结 节 性 红 斑 皮 肤 症 状 的 急 性 期 治 疗 合 并 中 到 重 度 神 经 炎 的 患 者 不 建 议 单 独 应 用 沙 利 度 胺 治 疗 麻 风 结 节 性 红 斑 本 品 还 可 作 为 维 持 治 疗 以 预 防 和 控 制 麻 风 结 节 性 红 斑 皮 肤 症 状 的 复 发 规 格 25mg 用 法 用 量 口 服 一 次 25~50mg, 一 日 100~200mg, 餐 后 至 少 1 小 时 后 和 / 或 睡 前 服 用, 或 遵 医 嘱 对 于 有 中 到 重 度 神 经 炎 同 时 伴 有 严 重 的 麻 风 结 节 性 红 斑 (ENL) 反 应 的 患 者, 在 使 用 沙 利 度 胺 时 可 同 时 使 用 糖 皮 质 激 素 激 素 的 用 量 可 以 随 着 神 经 炎 的 好 转 而 逐 渐 减 量 或 停 药 - 2 -
用 药 通 常 应 持 续 至 症 状 和 体 征 消 退, 如 需 要 减 量, 可 每 2~4 周 减 50mg 既 往 需 要 长 期 维 持 治 疗 来 预 防 皮 肤 ENL 复 发 或 者 在 减 量 过 程 中 出 现 病 情 复 燃 者, 应 该 使 用 最 小 的 治 疗 剂 量 来 控 制 这 些 反 应, 每 3 到 6 个 月 可 尝 试 减 量, 减 量 原 则 为 每 隔 2~4 周 减 量 50mg 不 良 反 应 沙 利 度 胺 最 严 重 的 不 良 反 应 是 人 类 胎 儿 的 致 畸 性 国 外 临 床 试 验 资 料 显 示, 应 用 沙 利 度 胺 50~300mg/ 天, 观 察 到 的 不 良 事 件 有 腹 痛 意 外 受 伤 乏 力 背 痛 寒 战 颜 面 浮 肿 头 痛 全 身 不 适 颈 痛 颈 强 直 疼 痛 便 秘 腹 泻 恶 心 口 腔 白 色 念 珠 菌 感 染 牙 痛 外 周 水 肿 头 晕 嗜 睡 震 颤 眩 晕 咽 炎 鼻 炎 鼻 窦 炎 蕈 样 真 菌 病 指 甲 病 瘙 痒 皮 疹 斑 丘 疹 阳 痿 等 所 有 不 良 事 件 均 为 轻 到 中 度, 没 有 患 者 因 此 而 停 药 此 外, 国 外 有 报 道 显 示, 沙 利 度 胺 可 引 起 倦 怠 周 围 神 经 病 变 体 位 性 低 血 压 中 性 粒 细 胞 减 少 症 及 增 加 艾 滋 病 患 者 病 毒 载 量 过 敏 反 应 心 动 过 缓 史 蒂 文 斯 - 约 翰 逊 综 合 征 和 中 毒 样 表 皮 坏 死 溶 解 症 癫 痫 发 作 等 禁 忌 ( 见 黑 框 警 告 ) 1. 孕 妇 哺 乳 期 妇 女 及 未 采 取 可 靠 避 孕 措 施 的 具 有 生 育 能 力 的 女 性 禁 用 2. 儿 童 禁 用 3. 对 沙 利 度 胺 及 其 成 分 过 敏 者 禁 用 4. 驾 驶 员 其 他 复 杂 且 具 危 险 性 机 器 的 操 纵 者 禁 用 注 意 事 项 ( 见 黑 框 警 告 ) 1. 本 品 应 置 于 儿 童 不 能 触 及 处 2. 应 避 免 同 时 服 用 可 能 引 起 困 倦 的 药 物 和 食 物 ( 酒 精 等 ) 3. 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 服 用 沙 利 度 胺 增 加 静 脉 血 栓 / 栓 塞 ( 如 深 静 脉 血 栓 形 成 和 肺 栓 塞 ) 的 风 险 沙 利 度 胺 联 合 标 准 化 学 治 疗 药 物 ( 包 括 地 塞 米 松 ) 显 著 增 加 该 风 险 因 此 在 本 品 用 于 多 发 性 骨 髓 瘤 的 治 疗 时, 需 密 切 观 察 血 栓 / 栓 塞 的 症 状 和 体 征 如 果 患 者 出 现 呼 吸 急 促 胸 痛, 或 者 上 下 肢 肿 胀 等 症 状, 应 该 立 即 就 诊 初 步 数 据 显 示, 患 者 可 从 预 防 性 抗 凝 治 疗 或 阿 司 匹 林 治 疗 中 获 益 4. 沙 利 度 胺 可 能 导 致 外 周 神 经 病 变, 如 出 现 手 或 足 麻 木 感 麻 刺 感 疼 痛 或 灼 热 感 时, 应 立 即 就 医 5. 应 用 沙 利 度 胺 的 同 时 应 慎 用 治 疗 周 围 神 经 病 变 的 药 物 6. 沙 利 度 胺 可 能 引 起 眩 晕 和 体 位 性 低 血 压 因 此, 服 药 期 间 从 卧 位 改 为 站 立 之 前 应 先 坐 几 分 钟 7. 如 果 嗜 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数 (ANC)<750/mm 3, 则 不 应 启 用 沙 利 度 胺 治 疗 沙 利 度 胺 治 疗 期 间 需 监 测 白 细 胞 计 数 及 分 类 计 数, 尤 其 是 易 于 出 现 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 的 患 者, 如 HIV 血 清 阳 性 患 者 如 果 治 疗 期 间 嗜 中 性 粒 细 胞 计 数 降 至 750/mm 3 以 下, 应 该 重 新 评 估 用 药 方 案 ; 如 果 嗜 中 性 粒 细 胞 持 续 降 低, 应 根 据 临 床 情 况, 考 虑 暂 时 停 用 沙 利 度 胺 8. 国 外 临 床 试 验 资 料 显 示, 沙 利 度 胺 可 使 HIV 阳 性 患 者 血 浆 HIV RNA 水 平 增 加, 因 此 HIV 血 清 阳 性 患 者 服 用 沙 利 度 胺 后 第 一 个 月 及 第 三 个 月 时 必 须 检 测 HIV 病 毒 滴 度, 之 后 每 三 个 月 检 测 一 次 9. 应 用 本 品 期 间, 患 者 不 应 献 血 或 捐 献 精 子 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 本 品 可 致 严 重 出 生 缺 陷, 除 造 成 短 肢 畸 形, 还 有 其 他 严 重 畸 形, 并 可 导 致 胎 儿 死 亡, 因 此 孕 妇 禁 用 沙 利 度 胺 沙 利 度 胺 是 否 通 过 乳 汁 排 泄 目 前 尚 不 清 楚, 但 由 于 许 多 药 物 从 乳 汁 排 泄, 因 此 基 于 安 全 考 虑, 哺 乳 期 女 性 禁 用 沙 - 3 -
利 度 胺 儿 童 用 药 年 龄 小 于 12 岁 的 儿 童 应 用 沙 利 度 胺 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 无 报 道 老 年 用 药 国 外 一 项 沙 利 度 胺 和 地 塞 米 松 联 合 应 用 的 临 床 研 究 中,50% 病 人 65 岁, 其 中 675 岁 的 病 人 占 15% 分 析 结 果 显 示, 与 年 轻 受 试 者 相 比, 其 安 全 性 和 有 效 性 整 体 无 差 异 其 他 报 道 中, 沙 利 度 胺 对 老 年 组 与 年 轻 组 的 疗 效 也 无 显 著 差 异, 但 不 排 除 部 分 老 年 患 者 对 沙 利 度 胺 敏 感 性 较 高 的 可 能 性 因 此 老 年 患 者 慎 用 药 物 相 互 作 用 有 报 道 沙 利 度 胺 能 够 增 加 巴 比 妥 类 药 物 乙 醇 氯 丙 嗪 及 利 血 平 的 镇 静 作 用 药 物 过 量 国 外 有 三 例 过 量 用 药 的 报 道, 都 是 因 为 企 图 自 杀 尚 未 有 人 服 用 沙 利 度 胺 致 死 的 报 道 ( 最 大 服 用 剂 量 为 14.4g) 并 且 据 报 道, 三 例 过 量 用 药 者 康 复 后 都 没 有 后 遗 症 药 理 毒 理 药 理 作 用 沙 利 度 胺 的 作 用 机 理 尚 不 完 全 明 了, 主 要 作 用 机 制 包 括 免 疫 调 节 抗 炎 和 抗 血 管 生 成 等 现 有 的 体 外 研 究 和 临 床 试 验 数 据 显 示 : 在 不 同 条 件 下, 沙 利 度 胺 的 免 疫 效 应 差 异 很 大, 可 能 与 抑 制 肿 瘤 坏 死 因 子 α(tnf-α) 的 过 度 合 成 和 下 调 白 细 胞 游 走 相 关 的 特 定 表 面 黏 附 分 子 有 关 例 如, 麻 风 结 节 性 红 斑 (ENL) 患 者 服 用 沙 利 度 胺 后, 血 循 环 中 TNF-α 水 平 会 降 低 ; 但 是,HIV 阳 性 的 患 者 服 药 后, 血 浆 中 TNF-α 水 平 则 会 升 高 沙 利 度 胺 的 其 他 抗 炎 和 免 疫 调 节 作 用 还 包 括 抑 制 巨 噬 细 胞 参 与 的 前 列 腺 素 合 成 和 调 节 外 周 血 单 核 细 胞 IL-10 及 IL-12 的 分 泌 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 服 用 沙 利 度 胺 后, 会 导 致 血 液 中 自 然 杀 伤 细 胞 的 数 量 增 加, 血 浆 中 IL-2 和 IFN-γ 的 水 平 升 高 体 外 实 验 显 示, 沙 利 度 胺 能 抑 制 血 管 生 成, 可 能 的 细 胞 机 制 是 沙 利 度 胺 抑 制 了 内 皮 细 胞 的 增 殖 毒 理 研 究 遗 传 毒 性 : 沙 利 度 胺 在 以 下 试 验 中 未 见 致 突 变 性 和 遗 传 毒 性 :Ames 细 菌 反 突 变 试 验 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 (AS52/XPRT) 正 向 突 变 试 验 及 小 鼠 体 内 微 核 试 验 生 殖 毒 性 : 沙 利 度 胺 对 生 育 能 力 影 响 的 试 验 在 雌 雄 家 兔 中 进 行 经 口 给 予 沙 利 度 胺 未 见 对 交 配 能 力 及 生 育 指 数 造 成 影 响, 其 中 最 大 剂 量 为 雌 性 家 兔 100mg/kg/d, 雄 性 家 兔 500mg/kg/d( 根 据 体 表 面 积 计 算, 分 别 是 人 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 5 倍 和 25 倍 ) 当 给 予 雄 性 家 兔 沙 利 度 胺 剂 量 30mg/kg/d( 根 据 体 表 面 积 计 算, 大 约 相 当 于 人 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 1.5 倍 ) 时, 出 现 睾 丸 的 组 织 病 理 学 改 变 有 关 出 生 前 及 出 生 后 的 生 殖 毒 理 研 究 在 妊 娠 雌 性 家 兔 中 进 行 沙 利 度 胺 最 低 剂 量 30mg/kg/d( 根 据 体 表 面 积 计 算, 大 约 是 人 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 1.5 倍 ), 及 所 有 更 高 剂 量 水 平 均 使 雌 性 家 兔 流 产 率 升 高, 胎 仔 毒 性 增 加 当 沙 利 度 胺 以 150mg/kg/d( 根 据 体 表 面 积 计 算, 大 约 是 人 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 7.5 倍 ) 的 剂 量 给 予 泌 乳 雌 性 家 兔 时, 新 生 家 兔 死 亡 率 增 加 ;150mg/kg/d( 乳 汁 中 沙 利 度 胺 平 均 浓 度 为 22~36µg/ml) 剂 量 未 使 新 生 家 兔 出 现 发 育 延 迟 现 象 ( 包 括 听 力 和 记 忆 力 ) 致 癌 性 : 2 年 的 致 癌 试 验 显 示 : 给 予 雌 雄 小 鼠 最 高 剂 量 3000mg/kg/d( 根 据 体 表 面 积 计 算, 高 于 人 临 床 推 荐 最 大 剂 量 400mg/kg/d 的 38 倍 ); 雌 性 大 鼠 3000mg/kg/d( 根 据 体 表 面 积 计 算, 相 当 于 人 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 75 倍 ), 雄 性 大 鼠 300mg/kg/d( 根 据 体 表 面 积 计 算, 相 当 于 人 临 床 推 荐 最 大 剂 量 的 7.5 倍 ), 均 未 发 现 与 药 物 相 关 的 致 肿 瘤 性 - 4 -
药 代 动 力 学 沙 利 度 胺 水 溶 性 较 差, 其 胶 囊 剂 的 绝 对 生 物 利 用 度 尚 未 阐 明 与 口 服 沙 利 度 胺 溶 液 ( 含 有 PEG) 相 比, 沙 利 度 胺 胶 囊 的 相 对 生 物 利 用 度 为 90% 健 康 志 愿 者 和 麻 风 患 者 口 服 沙 利 度 胺 后, 沙 利 度 胺 的 血 浆 浓 度 达 峰 时 间 (T max ) 为 2.9~5.7 小 时, 提 示 沙 利 度 胺 肠 道 吸 收 较 慢 在 健 康 志 愿 者, 沙 利 度 胺 的 吸 收 程 度 ( 以 曲 线 下 面 积 [AUC] 计 算 ) 随 给 药 剂 量 的 增 加 呈 等 比 增 加, 但 是, 沙 利 度 胺 的 峰 浓 度 (C max ) 并 不 随 给 药 剂 量 的 增 加 呈 等 比 增 加 上 述 现 象 可 能 与 沙 利 度 胺 水 溶 性 差, 影 响 了 机 体 对 药 物 的 吸 收 有 关 高 脂 饮 食 引 起 AUC 及 C max 值 变 化 较 小 (<10%); 然 而 却 会 导 致 T max 增 加 至 约 6 小 时 在 血 浆 中, 沙 利 度 胺 R-(+) 和 S-(-) 两 种 异 构 体 的 平 均 血 浆 蛋 白 结 合 率 分 别 为 55% 与 66% 目 前, 人 体 中 沙 利 度 胺 确 切 的 代 谢 途 径 尚 不 清 楚 沙 利 度 胺 可 能 主 要 不 通 过 肝 脏 代 谢, 而 是 在 血 浆 中 非 酶 水 解 为 多 个 代 谢 成 分 单 剂 量 口 服 沙 利 度 胺 的 平 均 消 除 半 衰 期 约 为 5~7 小 时, 重 复 给 药 半 衰 期 无 明 显 变 化 沙 利 度 胺 肾 脏 清 除 率 为 1.15ml/min,<0.7% 的 药 物 以 原 形 经 尿 液 排 泄 贮 藏 密 封, 在 干 燥 处 保 存 包 装 铝 塑 包 装,12 粒 / 板 X 2 板 / 盒 ; 12 粒 / 板 X 4 板 / 盒 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 执 行 标 准 YBH06972010 批 准 文 号 批 准 文 号 国 药 准 字 H20100186 生 产 企 业 企 业 名 称 : 苏 州 长 征 - 欣 凯 制 药 有 限 公 司 生 产 地 址 : 江 苏 省 苏 州 市 吴 中 经 济 开 发 区 河 东 工 业 园 六 丰 路 567 号 邮 政 编 码 :215124 电 话 号 码 :0512-66981100 传 真 号 码 :0512-66980737 网 址 :http://www.cinkate.com.cn 信 箱 :ck@cinkate.com.cn - 5 -