核 准 日 期 : 非 布 司 他 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 非 布 司 他 片 英 文 名 称 :Febuxostat Tablets 汉 语 拼 音 :Feibusita Pian 成 份 本 品 活 性 成 份 为 非 布 司 他 化 学 名 称 :4- 甲 基 -2-[3- 氰 基 -4-(2- 甲 基 丙 氧 基 ) 苯 基 ]-5- 噻 唑 甲 酸 化 学 结 构 式 : O S N COOH NC 分 子 式 :C16H16N2O3S 分 子 量 :316.38 性 状 本 品 为 白 色 或 类 白 色 片 适 应 症 适 用 于 痛 风 患 者 高 尿 酸 血 症 的 长 期 治 疗 不 推 荐 用 于 无 临 床 症 状 的 高 尿 酸 血 症 规 格 (1)40 mg (2)80 mg 用 法 用 量 非 布 司 他 片 的 口 服 推 荐 剂 量 为 40 mg 或 80 mg, 每 日 一 次 推 荐 非 布 司 他 片 的 起 始 剂 量 为 40 mg, 每 日 一 次 如 果 2 周 后, 血 尿 酸 水 平 仍 不 低 于 6 mg/dl( 约 360µmol/L), 建 议 剂 量 增 至 80 mg, 每 日 一 次 给 药 时, 无 需 考 虑 食 物 和 抗 酸 剂 的 影 响 特 殊 人 群 肝 功 能 不 全 者 : 轻 中 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh A B 级 ) 的 患 者 无 需 调
整 剂 量 尚 未 进 行 重 度 肝 功 能 不 全 者 (Child-Pugh C 级 ) 使 用 非 布 司 他 的 疗 效 及 安 全 性 研 究, 因 此 此 类 患 者 应 慎 用 非 布 司 他 肾 功 能 不 全 者 : 轻 中 度 肾 功 能 不 全 (Clcr 30-89 ml/min) 的 患 者 无 需 调 整 剂 量 推 荐 的 非 布 司 他 起 始 剂 量 为 40 mg, 每 日 一 次 如 果 2 周 后, 血 尿 酸 水 平 仍 不 低 于 6 mg/dl, 建 议 剂 量 增 至 80 mg, 每 日 一 次 尚 无 严 重 肾 功 能 不 全 (Clcr < 30 ml/min) 患 者 的 充 足 研 究 数 据, 因 此 此 类 患 者 应 慎 用 非 布 司 他 尿 酸 水 平 在 开 始 非 布 司 他 治 疗 2 周 后, 就 可 评 估 血 尿 酸 水 平 是 否 达 到 目 标 值 ( 小 于 6 mg/dl) 痛 风 发 作 在 服 用 本 品 的 初 期, 可 能 会 引 起 痛 风 的 发 作, 这 是 因 为 血 尿 酸 水 平 的 改 变 导 致 组 织 沉 积 的 尿 酸 盐 被 动 员 出 来 为 预 防 服 用 非 布 司 他 起 始 阶 段 的 痛 风 发 作, 建 议 同 时 服 用 非 甾 体 抗 炎 药 或 秋 水 仙 碱 预 防 性 治 疗 的 获 益 可 长 达 6 个 月 在 非 布 司 他 治 疗 期 间, 如 果 痛 风 发 作, 无 需 中 止 服 药 应 根 据 患 者 的 个 体 情 况, 对 痛 风 进 行 相 应 治 疗 不 良 反 应 以 下 信 息 为 国 外 文 献 报 道 : 1. 临 床 试 验 经 验 由 于 临 床 试 验 是 在 广 泛 多 样 的 条 件 下 进 行 的, 所 以 在 临 床 试 验 中 观 察 到 的 某 种 药 物 的 不 良 反 应 发 生 率 不 能 与 临 床 试 验 中 的 另 一 种 药 物 进 行 直 接 比 较, 也 不 能 反 映 临 床 实 践 中 的 发 生 率 在 临 床 研 究 中,2757 例 痛 风 的 高 尿 酸 血 症 患 者 分 别 接 受 每 次 40 mg 或 80 mg, 每 日 一 次 非 布 司 他 的 治 疗 40 mg 剂 量 组 中,559 例 患 者 治 疗 期 6 个 月 80 mg 剂 量 组 中,1377 例 患 者 治 疗 期 6 个 月,674 例 患 者 治 疗 期 1 年,515 例 患 者 治 疗 期 2 年 常 见 不 良 反 应 三 项 随 机 对 照 临 床 试 验 中, 在 持 续 6~12 个 月 治 疗 期 内, 医 生 判 定 与 试 验 药 物 有 关 的 不 良 反 应 如 下 : 表 1 非 布 司 他 常 见 不 良 反 应 # 不 良 反 应 肝 功 能 异 常 恶 心 关 节 痛 安 慰 剂 非 布 司 他 别 嘌 醇 * (N=134) 0.7% 0.7% 40 mg/d (N=757) 6.6% 1.1% 80 mg/d (N=1279) 4.6% 1.3% (N=1277) 4.2% 0.8%
皮 疹 0% 0.7% 1.1% 0.5% 0.7% 1.6% 0.7% 1.6% # 常 见 不 良 反 应 : 非 布 司 他 治 疗 组 发 生 率 至 少 为 1%, 并 且 高 于 安 慰 剂 组 至 少 0.5% 的 不 良 反 应 * 根 据 肾 功 能 不 全 的 情 况 分 别 给 予 不 同 剂 量 的 别 嘌 醇, 其 中 100 mg 10 例,200 mg 145 例, 300 mg 1122 例 导 致 中 止 治 疗 最 常 见 的 不 良 反 应 是 肝 功 能 异 常, 中 止 治 疗 发 生 率 分 别 为 : 非 布 司 他 40 mg 组 1.8% 80 mg 组 1.2% 别 嘌 醇 组 0.9% 除 了 表 1 中 的 不 良 反 应, 尽 管 头 晕 在 非 布 司 他 治 疗 组 中 发 生 率 超 过 了 1%, 但 高 于 安 慰 剂 组 不 足 0.5% 偶 见 不 良 反 应 在 Ⅱ 期 和 Ⅲ 期 临 床 研 究 中, 在 给 药 剂 量 40~240 mg 范 围 内, 以 下 不 良 反 应 在 受 试 者 中 发 生 率 低 于 1%: 血 液 和 淋 巴 系 统 : 贫 血 特 发 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 白 细 胞 增 多 / 减 少 中 性 粒 细 胞 减 少 全 血 细 胞 减 少 脾 肿 大 血 小 板 减 少 心 脏 : 心 绞 痛 心 房 颤 动 / 心 房 扑 动 心 脏 杂 音 心 电 图 异 常 心 悸 窦 性 心 动 过 缓 心 动 过 速 耳 和 迷 路 : 耳 聋 耳 鸣 眩 晕 眼 : 视 力 模 糊 胃 肠 道 : 腹 胀 腹 痛 便 秘 口 干 消 化 不 良 肠 胃 胀 气 大 便 频 繁 胃 肠 不 适 胃 炎 胃 食 管 反 流 病 牙 龈 痛 咯 血 胃 酸 过 多 便 血 口 腔 溃 疡 胰 腺 炎 消 化 性 溃 疡 呕 吐 全 身 和 给 药 部 位 : 虚 弱 胸 痛 / 胸 部 不 适 浮 肿 疲 劳 感 觉 异 常 步 态 异 常 流 行 性 感 冒 类 症 状 肿 块 疼 痛 口 渴 肝 胆 系 统 : 胆 结 石 / 胆 囊 炎 肝 脂 肪 变 性 肝 炎 肝 肿 大 免 疫 系 统 : 过 敏 反 应 感 染 : 带 状 疱 疹 并 发 症 : 挫 伤 代 谢 及 营 养 : 厌 食 食 欲 降 低 / 增 加 脱 水 糖 尿 病 高 胆 固 醇 血 症 高 血 糖 高 血 脂 高 甘 油 三 酯 血 症 低 钾 血 症 体 重 减 轻 / 增 加 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 : 关 节 炎 关 节 僵 硬 关 节 肿 胀 肌 肉 痉 挛 / 抽 搐 / 紧 张 / 无 力 骨 骼 痛 / 僵 硬 肌 痛 神 经 系 统 : 味 觉 异 常 平 衡 异 常 脑 血 管 意 外 Guillain-Barré 综 合 征 头 痛 轻 偏 瘫 感 觉 迟 钝 嗅 觉 减 退 腔 隙 性 脑 梗 死 昏 睡 精 神 障 碍 偏 头 痛 感 觉 异 常 嗜 睡 短 暂 性 脑 缺 血 发 作 震 颤
精 神 疾 病 : 烦 躁 焦 虑 抑 郁 失 眠 易 怒 性 欲 减 退 神 经 过 敏 急 性 焦 虑 症 人 格 改 变 泌 尿 系 统 : 血 尿 症 肾 结 石 尿 频 蛋 白 尿 肾 功 能 衰 竭 肾 功 能 不 全 尿 急 尿 失 禁 生 殖 系 统 和 乳 房 : 乳 房 疼 痛 勃 起 功 能 障 碍 男 性 乳 房 发 育 症 呼 吸 胸 纵 隔 : 支 气 管 炎 咳 嗽 呼 吸 困 难 鼻 衄 鼻 腔 干 燥 鼻 窦 分 泌 过 多 咽 部 水 肿 呼 吸 道 充 血 喷 嚏 咽 喉 发 炎 上 呼 吸 道 感 染 皮 肤 及 皮 下 组 织 : 脱 发 血 管 性 水 肿 皮 炎 皮 肤 划 痕 症 瘀 斑 湿 疹 毛 发 颜 色 改 变 毛 发 生 长 异 常 多 汗 症 脱 皮 瘀 点 光 过 敏 瘙 痒 症 紫 癜 皮 肤 变 色 / 色 素 沉 着 皮 损 皮 肤 气 味 异 常 荨 麻 疹 血 管 : 面 红 热 潮 红 高 血 压 低 血 压 实 验 室 指 标 : 活 化 部 分 凝 血 活 酶 时 间 延 长 肌 酸 升 高 碳 酸 氢 盐 减 少 钠 增 多 脑 电 图 异 常 血 糖 升 高 胆 固 醇 升 高 甘 油 三 酯 升 高 淀 粉 酶 升 高 钾 增 多 促 甲 状 腺 激 素 升 高 血 小 板 计 数 降 低 红 细 胞 比 容 降 低 血 红 蛋 白 降 低 红 细 胞 平 均 体 积 增 加 红 细 胞 减 少 肌 酐 升 高 血 尿 素 升 高 血 尿 素 氮 / 肌 酐 比 值 升 高 肌 酸 磷 酸 激 酶 增 加 碱 性 磷 酸 酶 升 高 乳 酸 脱 氢 酶 升 高 前 列 腺 特 异 性 抗 原 增 加 尿 量 增 多 / 减 少 淋 巴 细 胞 计 数 减 少 嗜 中 性 粒 细 胞 计 数 减 少 白 细 胞 升 高 / 降 低 凝 血 试 验 异 常 低 密 度 脂 蛋 白 增 高 凝 血 酶 原 时 间 延 长 管 型 尿 尿 白 细 胞 阳 性 尿 蛋 白 阳 性 心 血 管 风 险 在 随 机 对 照 及 长 期 扩 展 性 研 究 中, 心 血 管 事 件 和 死 亡 是 APTC(Anti-Platelet Trialists Collaborations) 预 先 确 定 的 终 点 ( 包 括 心 血 管 死 亡 非 致 死 性 心 肌 梗 死 非 致 死 性 卒 中 ) 之 一 在 随 机 对 照 的 III 期 试 验 中, 每 100 例 患 者 - 年 APTC 事 件 的 发 生 率 分 别 是 : 安 慰 剂 组 0(95% CI 0.00-6.16) 非 布 司 他 40 mg 组 0(95% CI 0.00-1.08) 非 布 司 他 80 mg 组 1.09(95% CI 0.44-2.24) 别 嘌 醇 组 0.60(95% CI 0.16-1.53) 在 长 期 扩 展 性 研 究 中,APTC 事 件 的 发 生 率 分 别 是 : 非 布 司 他 80mg 组 0.97 (95% CI 0.57-1.56), 和 别 嘌 醇 组 0.58(95% CI 0.02-3.24) 总 之, 相 比 于 别 嘌 醇 组, 非 布 司 他 治 疗 组 具 有 较 高 的 APTC 事 件 发 生 率, 但 与 非 布 司 他 的 因 果 关 系 还 未 确 定 服 药 时 应 监 测 心 肌 梗 死 和 脑 卒 中 的 症 状 和 体 征 2. 产 品 上 市 后 经 验 对 非 布 司 他 上 市 后 使 用 中 的 不 良 反 应 进 行 了 甄 别 由 于 这 些 不 良 反 应 是 从 未 知 数 量 的 患 者 中 自 发 报 告 的, 因 此 不 可 能 准 确 评 估 其 发 生 频 率 或 判 定 其 与 药 物 的
因 果 关 系 肝 胆 异 常 : 肝 功 能 衰 竭 ( 有 些 是 致 命 的 ) 黄 疸 肝 功 能 检 查 结 果 严 重 异 常 肝 脏 疾 病 免 疫 系 统 : 过 敏 反 应 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 : 横 纹 肌 溶 解 症 精 神 异 常 : 包 括 攻 击 性 倾 向 的 精 神 病 行 为 泌 尿 系 统 : 肾 小 管 间 质 性 肾 炎 皮 肤 和 皮 下 组 织 : 全 身 性 皮 疹,Stevens Johnson 综 合 征, 皮 肤 过 敏 反 应 禁 忌 本 品 禁 用 于 正 在 接 受 硫 唑 嘌 呤 巯 嘌 呤 治 疗 的 患 者 注 意 事 项 痛 风 发 作 在 服 用 非 布 司 他 的 初 期, 经 常 出 现 痛 风 发 作 频 率 增 加 这 是 因 为 血 尿 酸 浓 度 降 低, 导 致 组 织 中 沉 积 的 尿 酸 盐 动 员 为 预 防 治 疗 初 期 的 痛 风 发 作, 建 议 同 时 服 用 非 甾 体 类 抗 炎 药 或 秋 水 仙 碱 在 非 布 司 他 治 疗 期 间, 如 果 痛 风 发 作, 无 需 中 止 非 布 司 他 治 疗 应 根 据 患 者 的 具 体 情 况, 对 痛 风 进 行 相 应 治 疗 心 血 管 事 件 在 随 机 对 照 研 究 中, 相 比 使 用 别 嘌 醇, 使 用 非 布 司 他 治 疗 的 患 者 发 生 心 血 管 血 栓 事 件 ( 包 括 心 血 管 死 亡 非 致 死 性 心 肌 梗 死 非 致 死 性 脑 卒 中 ) 的 概 率 较 高, 其 中 非 布 司 他 为 0.74/100 例 患 者 - 年 (95% CI: 0.36-1.37), 别 嘌 醇 为 0.60/100 例 患 者 - 年 (95% CI: 0.16-1.53) 尚 未 确 定 非 布 司 他 与 心 血 管 血 栓 事 件 的 因 果 关 系 用 药 时 注 意 监 测 心 肌 梗 死 和 脑 卒 中 的 症 状 及 体 征 肝 脏 的 影 响 已 有 患 者 服 用 非 布 司 他 后 出 现 致 死 性 和 非 致 死 性 肝 脏 衰 竭 的 上 市 后 报 告, 尽 管 这 些 报 告 内 确 定 它 们 之 间 因 果 关 系 的 信 息 尚 不 充 分 在 随 机 对 照 研 究 中, 观 察 到 转 氨 酶 可 升 高 至 正 常 范 围 值 上 限 (ULN) 的 3 倍 以 上 ( 非 布 司 他 别 嘌 醇 治 疗 组 的 发 生 率 分 别 为 AST:2%,2%;ALT:3%,2%) 这 些 转 氨 酶 升 高 无 剂 量 - 效 应 关 系 首 次 使 用 非 布 司 他 之 前 患 者 应 该 进 行 一 次 肝 功 能 测 试 ( 血 清 谷 丙 转 氨 酶 [ALT] 天 冬 氨 酸 转 移 酶 [AST] 碱 性 磷 酸 酶 和 总 胆 红 素 ), 将 此 结 果 作 为 基 线 水 平 对 报 告 有 疲 劳 食 欲 减 退 右 上 腹 不 适 酱 油 色 尿 或 黄 疸 等 可 能 表 明 肝 损 害 症 状 的 患 者 应 及 时 进 行 肝 功 能 检 测 在 临 床 方 面, 如 果 患 者 被 发 现 有 肝 功 能 异 常
(ALT 超 过 参 考 范 围 上 限 的 3 倍 以 上 ), 应 该 中 止 服 药, 并 调 查 以 确 定 可 能 的 原 因 非 布 司 他 不 应 该 重 新 用 于 这 些 肝 功 能 检 查 异 常 并 没 有 其 他 合 理 解 释 的 患 者 若 患 者 的 血 清 ALT 超 过 参 考 范 围 的 3 倍 以 上, 并 且 其 血 清 总 胆 红 素 超 过 参 考 范 围 的 2 倍 以 上, 同 时 排 除 其 他 的 病 因, 则 该 患 者 此 时 正 处 于 严 重 的 药 物 诱 发 性 肝 损 害 的 危 险 之 中, 这 些 患 者 不 应 该 再 重 新 使 用 非 布 司 他 对 于 那 些 血 清 ALT 或 胆 红 素 升 高 幅 度 较 小 且 有 其 他 合 理 解 释 的 患 者 来 说, 采 用 非 布 司 他 治 疗 需 慎 重 继 发 性 高 尿 酸 血 症 尚 无 本 品 应 用 于 继 发 性 高 尿 酸 血 症 患 者 ( 包 括 器 官 移 植 受 体 ) 的 研 究, 因 此 不 建 议 将 本 品 应 用 于 尿 酸 盐 大 量 升 高 的 患 者 ( 如 恶 性 疾 病 Lesch-Nyhan 综 合 征 ) 少 数 病 例 显 示, 尿 中 黄 嘌 呤 浓 度 明 显 升 高 后 可 在 泌 尿 道 沉 积 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 孕 妇 FDA 妊 娠 安 全 分 类 为 C 类 : 在 孕 妇 中 未 进 行 充 分 的 对 照 研 究 所 以 唯 有 确 认 潜 在 益 处 大 于 对 胎 儿 风 险 时, 妊 娠 期 间 才 能 使 用 非 布 司 他 口 服 给 予 大 鼠 和 家 兔 48 mg/kg( 按 体 表 面 积 换 算, 分 别 相 当 于 人 用 剂 量 80 mg/d 时 血 浆 暴 露 量 的 40 和 51 倍 ) 非 布 司 他 时, 在 器 官 形 成 期 未 显 示 致 畸 性 然 而, 在 器 官 形 成 期 和 哺 乳 期, 大 鼠 口 服 剂 量 达 到 48 mg/kg( 按 体 表 面 积 换 算, 相 当 于 人 用 剂 量 80 mg/d 时 血 浆 暴 露 量 的 40 倍 ) 时, 可 导 致 新 生 大 鼠 死 亡 率 增 高 和 减 少 新 生 大 鼠 体 重 增 加 哺 乳 期 妇 女 对 大 鼠 的 研 究 发 现 非 布 司 他 可 经 乳 汁 排 泄 但 尚 不 知 非 布 司 他 是 否 会 经 人 乳 排 泄 由 于 很 多 药 物 可 分 泌 到 乳 汁, 因 此 哺 乳 期 妇 女 应 慎 用 本 品 儿 童 用 药 尚 未 确 定 本 品 治 疗 18 岁 以 下 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 老 年 用 药 老 年 患 者 无 需 调 整 剂 量 据 国 外 文 献 报 道, 在 非 布 司 他 临 床 研 究 中,65 岁 及 以 上 者 占 受 试 者 总 数 的 16%,75 岁 及 以 上 者 占 4% 比 较 不 同 年 龄 组 的 受 试 者, 在 有 效 性 和 安 全 性 方 面 无 临 床 显 著 性 差 异, 但 不 排 除 有 些 老 年 患 者 对 本 品 较 敏 感 老 年 受 试 者 (65 岁 及 以 上 ) 多 次 口 服 非 布 司 他 后,Cmax AUC24 与 年 轻 受 试 者 (18~40 岁 ) 相 似 药 物 相 互 作 用 1. 黄 嘌 呤 氧 化 酶 底 物 类 药 物
非 布 司 他 是 一 种 黄 嘌 呤 氧 化 酶 (XO) 抑 制 剂 根 据 一 项 在 健 康 受 试 者 上 开 展 的 药 物 相 互 作 用 研 究, 非 布 司 他 改 变 茶 碱 (XO 的 一 种 底 物 ) 在 人 体 内 的 代 谢 因 此, 非 布 司 他 与 茶 碱 联 用 时 应 谨 慎 尚 无 非 布 司 他 与 其 他 通 过 XO 代 谢 的 药 物 ( 如 硫 唑 嘌 呤 巯 嘌 呤 ) 相 互 作 用 的 研 究 由 非 布 司 他 引 起 的 XO 抑 制 可 能 会 提 高 这 些 药 物 在 血 浆 中 的 浓 度, 从 而 导 致 中 毒 因 此 非 布 司 他 禁 用 于 正 在 接 受 硫 唑 嘌 呤 或 巯 嘌 呤 治 疗 的 患 者 2. 细 胞 毒 类 化 疗 药 物 未 进 行 非 布 司 他 与 细 胞 毒 类 化 疗 药 物 的 相 互 作 用 研 究 用 细 胞 毒 类 药 物 化 疗 期 间 使 用 非 布 司 他 的 安 全 性 数 据 未 知 3. 体 内 药 物 相 互 作 用 研 究 基 于 在 健 康 受 试 者 体 内 进 行 的 药 物 相 互 作 用 研 究, 非 布 司 他 与 秋 水 仙 碱 萘 普 生 吲 哚 美 辛 氢 氯 噻 嗪 华 法 林 地 昔 帕 明 合 用 时 无 显 著 相 互 作 用 因 此, 非 布 司 他 可 与 这 些 药 物 联 用 药 物 过 量 对 健 康 受 试 者 的 研 究 表 明, 在 连 续 服 用 300 mg/d 的 非 布 司 他 7 天 时 未 发 现 剂 量 限 制 性 毒 性 临 床 研 究 中 尚 无 本 品 过 量 的 报 道 如 病 人 服 用 本 品 过 量 应 接 受 对 症 治 疗 以 及 支 持 疗 法 药 理 毒 理 药 理 作 用 非 布 司 他 为 2- 芳 基 噻 唑 衍 生 物, 是 一 种 黄 嘌 呤 氧 化 酶 抑 制 剂, 通 过 抑 制 尿 酸 合 成 降 低 血 清 尿 酸 浓 度 非 布 司 他 常 规 治 疗 浓 度 下 不 会 抑 制 其 他 参 与 嘌 呤 和 嘧 啶 合 成 与 代 谢 的 酶 药 效 学 对 尿 酸 和 黄 嘌 呤 浓 度 的 影 响 : 健 康 受 试 者 服 用 非 布 司 他 后,24 小 时 平 均 血 清 尿 酸 浓 度 出 现 剂 量 依 赖 性 降 低, 黄 嘌 呤 的 血 清 平 均 浓 度 升 高 此 外, 尿 酸 的 每 日 总 排 泄 量 减 少 同 时, 每 日 尿 液 中 的 黄 嘌 呤 总 排 泄 量 增 多 非 布 司 他 每 日 给 药 量 为 40mg 和 80mg 时,24 小 时 平 均 血 清 尿 酸 浓 度 的 降 低 率 为 40%-55% 对 心 脏 复 极 化 的 影 响 : 分 别 以 健 康 受 试 者 和 痛 风 患 者 为 试 验 对 象 进 行 试 验, 通 过 测 定 QTc 间 期 评 估 本 品 对 心 脏 复 极 化 的 影 响 本 品 每 日 最 高 剂 量 达 300mg, 稳 态 时 对 QTc 间 期 无 影 响 毒 理 研 究 重 复 给 药 毒 性 : 在 12 个 月 Beagle 犬 毒 性 试 验 中, 剂 量 为 15mg/kg 剂 量 时 ( 约
为 人 用 剂 量 80mg/d 时 血 浆 暴 露 量 的 4 倍 ) 在 肾 脏 中 有 黄 嘌 呤 结 晶 沉 淀 及 结 石 类 似 的 情 况 也 出 现 在 大 鼠 6 个 月 试 验 中, 在 48mg/kg( 约 为 人 用 剂 量 80mg/d 时 血 浆 暴 露 量 的 35 倍 ) 剂 量 时 有 黄 嘌 呤 结 晶 沉 淀 遗 传 毒 性 : 非 布 司 他 在 有 或 无 代 谢 活 化 时,CHL 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 结 果 阳 性 非 布 司 他 Ames 试 验 人 外 周 血 淋 巴 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 L5178Y 小 鼠 淋 巴 瘤 细 胞 染 色 体 畸 变 试 验 小 鼠 微 核 试 验 大 鼠 程 序 外 DNA 合 成 试 验 大 鼠 骨 髓 细 胞 微 核 试 验 结 果 均 为 阴 性 生 殖 毒 性 : 非 布 司 他 经 口 给 药 剂 量 达 48mg/kg/d( 约 为 人 用 剂 量 80mg/d 时 血 浆 暴 露 量 的 35 倍 ) 时, 对 雄 雌 大 鼠 生 育 力 和 生 殖 行 为 未 见 明 显 影 响 妊 娠 大 鼠 与 家 兔 器 官 形 成 期 经 口 给 予 非 布 司 他 剂 量 达 到 48mg/kg( 约 为 人 用 剂 量 80mg/d 时 血 浆 暴 露 量 40-51 倍 ), 未 见 致 畸 作 用 妊 娠 大 鼠 围 产 期 经 口 给 予 48mg/kg( 约 为 人 用 剂 量 80mg/d 时 血 浆 暴 露 量 40-51 倍 ), 可 见 幼 仔 出 生 死 亡 率 增 加 体 重 降 低 致 癌 性 :F344 大 鼠 和 B6C3F1 小 鼠 为 期 两 年 的 致 癌 试 验 中, 雄 性 大 鼠 和 雌 性 小 鼠 分 别 在 剂 量 为 24mg/kg( 约 为 人 用 剂 量 80mg/d 时 的 血 浆 暴 露 量 的 25 倍 ) 和 18.75mg/kg( 约 为 人 用 剂 量 80mg/d 时 的 血 浆 暴 露 量 的 12.5 倍 ) 时 可 见 移 行 细 胞 乳 头 状 瘤 和 膀 胱 癌 膀 胱 癌 是 肾 脏 和 膀 胱 结 石 所 继 发 的 药 代 动 力 学 据 国 外 文 献 报 道 : 在 健 康 受 试 者 中,10~120 mg 剂 量 范 围 内, 单 次 和 多 次 给 药, 非 布 司 他 的 最 大 血 浆 浓 度 (Cmax) 和 AUC 呈 剂 量 相 关 性 增 加 每 24 小 时 给 予 治 疗 剂 量 时, 体 内 无 蓄 积 非 布 司 他 的 终 末 消 除 半 衰 期 (t1/2) 约 为 5~8 小 时 通 过 群 体 药 代 动 力 学 分 析, 非 布 司 他 在 痛 风 的 高 尿 酸 血 症 患 者 中 的 药 代 动 力 学 参 数 与 健 康 受 试 者 相 似 吸 收 : 口 服 给 药 后, 放 射 性 标 记 的 非 布 司 他 的 吸 收 率 至 少 为 49%( 根 据 尿 液 中 总 回 收 的 放 射 性 标 记 物 ) 服 药 后 1~1.5 小 时 能 达 到 最 大 血 浆 浓 度 多 次 口 服 非 布 司 他 40 mg/d 或 80 mg/d, Cmax 分 别 是 1.6±0.6 μg/ml(n=30) 2.6±1.7 μg/ml(n=227) 还 未 进 行 非 布 司 他 片 的 绝 对 生 物 利 用 度 研 究 服 用 非 布 司 他 80 mg/d 并 同 时 进 食 高 脂 肪 餐, 多 次 给 药 后 Cmax 降 低 49%, AUC 降 低 18% 然 而, 血 清 尿 酸 浓 度 降 低 无 临 床 意 义 ( 进 餐 后 58%, 空 腹 51%) 因 此, 非 布 司 他 给 药 无 需 考 虑 食 物 因 素 单 剂 量 给 予 80 mg 非 布 司 他 合 并 抗 酸 剂 ( 包 括 氢 氧 化 镁 氢 氧 化 铝 ) 的 试 验 提 示 非 布 司 他 吸 收 延 迟 ( 约 1 小 时 ),Cmax 降 低 31% AUC 降 低 15% 相
对 于 Cmax,AUC 与 药 效 更 有 相 关 性, 但 AUC 的 改 变 无 显 著 的 临 床 意 义 因 此, 非 布 司 他 给 药 无 需 考 虑 抗 酸 剂 因 素 分 布 : 非 布 司 他 平 均 表 观 稳 态 分 布 容 积 (Vss/F) 大 约 是 50 L(CV 约 40%) 血 浆 蛋 白 结 合 率 约 99.2%( 主 要 和 血 清 白 蛋 白 结 合 ),40 mg 和 80 mg 剂 量 的 血 浆 蛋 白 结 合 率 不 变 代 谢 : 非 布 司 他 被 广 泛 代 谢, 通 过 与 尿 苷 二 磷 酸 葡 萄 糖 苷 酸 转 移 酶 (UGT) 结 合, 通 过 细 胞 色 素 P450(CYP) 系 统 非 P450 酶 系 统 进 行 氧 化 UGT 包 括 UGT1A1 UGT1A3 UGT1A9 和 UGT2B7,CYP 包 括 CYP1A2 2C8 和 2C9 每 种 酶 在 非 布 司 他 代 谢 中 作 用 的 大 小 均 不 明 确 异 丁 基 侧 链 氧 化 生 成 了 4 种 具 有 药 理 学 活 性 的 羟 基 代 谢 产 物, 但 其 在 血 浆 中 的 浓 度 比 非 布 司 他 要 低 的 多 尿 液 与 粪 便 检 测 结 果 显 示, 非 布 司 他 体 内 主 要 代 谢 产 物 有 : 非 布 司 他 酰 基 葡 萄 糖 醛 酸 苷 代 谢 产 物 ( 约 剂 量 的 35%) 和 氧 化 代 谢 产 物 67M-1( 约 剂 量 的 10%) 67M-2( 约 剂 量 的 11%) 和 67M-4( 约 剂 量 的 14%), 其 中 67M-4 是 由 67M-1 代 谢 的 二 次 代 谢 产 物 14 消 除 : 非 布 司 他 通 过 肝 脏 和 肾 脏 途 径 进 行 消 除 口 服 C 标 记 的 非 布 司 他 80 mg, 约 49% 通 过 尿 液 排 泄, 包 括 非 布 司 他 原 型 (3%) 酰 基 葡 萄 糖 醛 酸 苷 代 谢 产 物 (30%) 已 知 的 氧 化 代 谢 产 物 及 其 结 合 物 (13%) 其 他 未 知 的 代 谢 产 物 (3%) 除 了 通 过 尿 液 排 泄, 大 约 45% 通 过 粪 便 排 泄, 包 括 非 布 司 他 原 型 (12%) 酰 基 葡 萄 糖 醛 酸 苷 代 谢 产 物 (1%) 已 知 的 氧 化 代 谢 产 物 及 其 结 合 物 (25%) 其 他 未 知 的 代 谢 产 物 (7%) 非 布 司 他 平 均 终 末 消 除 半 衰 期 大 约 为 5~8 小 时 特 殊 人 群 儿 童 用 药 : 尚 未 对 小 于 18 岁 的 患 者 进 行 非 布 司 他 的 药 代 动 力 学 研 究 老 年 人 用 药 : 与 年 轻 受 试 者 相 比 (18~40 岁 ), 老 年 受 试 者 (65 岁 及 以 上 ) 多 次 口 服 非 布 司 他 后, 非 布 司 他 及 其 代 谢 物 的 Cmax 和 AUC 相 似 血 清 尿 酸 浓 度 下 降 率 在 年 老 与 年 轻 的 受 试 者 中 也 基 本 一 致 老 年 患 者 无 需 调 整 剂 量 肾 功 能 不 全 者 : 在 轻 度 ( 肌 酐 清 除 率 50~80 ml/min) 中 度 ( 肌 酐 清 除 率 30~49 ml/min) 或 重 度 ( 肌 酐 清 除 率 10~29 ml/min) 的 肾 功 能 不 全 的 健 康 受 试 者 中, 多 次 服 用 80 mg 的 非 布 司 他, 与 肾 功 能 正 常 受 试 者 ( 肌 酐 清 除 率 大 于 80 ml/min) 相 比,Cmax 无 变 化,AUC 与 半 衰 期 增 加, 但 肾 功 能 不 全 的 3 组 中, 结 果 相 似 肾 功 能 不 全 者 平 均 非 布 司 他 AUC 值 是 正 常 者 的 1.8 倍,3 种 活 性 代 谢 物 的 平 均 Cmax 和 AUC 分 别 增 加 到 2 倍 和 4 倍 但 是, 肾 功 能 不 全 者 的 血 清 尿 酸 下 降 率 与 正 常 者 类 似 ( 正 常 者 是 58%, 重 度 肾 功 能 不 全 者 是 55%) 轻 度 至 中 度 肾 功 能 不 全 者 的 药 物 剂 量 无 需 调 整 非 布 司 他 的 推 荐 起 始 剂 量 为
40 mg, 每 日 一 次 服 用 2 周 后 血 清 尿 酸 未 达 到 6 mg/dl 以 下 者, 推 荐 服 用 80 mg 重 度 肾 功 能 不 全 者 数 据 不 充 分, 请 谨 慎 使 用 非 布 司 他 在 肾 功 能 损 害 末 期 需 要 进 行 透 析 的 患 者 中 未 进 行 研 究 肝 功 能 不 全 : 轻 度 (Child-Pugh A 级 ) 或 者 中 度 (Child-Pugh B 级 ) 肝 功 能 不 全 者, 相 对 于 正 常 肝 功 能 者, 多 次 服 用 80 mg 的 非 布 司 他,Cmax 与 AUC24( 总 量 与 游 离 态 ) 平 均 增 加 了 20%~30% 在 不 同 的 组 别 中, 血 清 尿 酸 浓 度 下 降 率 类 似 ( 健 康 组 62%, 轻 度 肝 功 能 不 全 组 49%, 中 度 肝 功 能 不 全 组 48%) 轻 度 与 中 度 肝 功 能 不 全 者 的 药 物 剂 量 无 需 调 整 尚 未 对 重 度 肝 功 能 损 害 者 (Child-Pugh C 级 ) 进 行 研 究, 此 类 患 者 应 谨 慎 使 用 性 别 : 多 次 口 服 非 布 司 他, 女 性 比 男 性 的 非 布 司 他 Cmax 和 AUC24 分 别 高 出 30% 和 14% 然 而 进 行 体 重 矫 正 后,Cmax 与 AUC 在 两 性 别 中 相 似 此 外, 性 别 间 的 血 清 尿 酸 浓 度 下 降 率 也 相 似 无 需 根 据 性 别 进 行 药 物 剂 量 调 整 种 族 : 尚 未 对 不 同 种 族 进 行 特 殊 药 代 动 力 学 的 研 究 药 物 相 互 作 用 : 非 布 司 他 对 其 它 药 物 的 影 响 : 黄 嘌 呤 氧 化 酶 底 物 类 药 物 - 硫 唑 嘌 呤 巯 嘌 呤 和 茶 碱 : 非 布 司 他 是 一 个 黄 嘌 呤 氧 化 酶 抑 制 剂 一 项 以 健 康 受 试 者 为 试 验 对 象 旨 在 评 估 本 品 对 茶 碱 药 代 动 力 学 影 响 的 试 验 表 明, 本 品 与 茶 碱 同 时 服 用 将 导 致 尿 中 茶 碱 的 主 要 代 谢 物 之 一 1- 甲 基 黄 嘌 呤 的 含 量 增 大 400 倍 由 于 人 体 长 期 暴 露 于 1- 甲 基 黄 嘌 呤 的 安 全 性 尚 不 明 确, 故 非 布 司 他 与 茶 碱 同 时 给 药 时 应 谨 慎 本 品 与 通 过 黄 嘌 呤 氧 化 酶 代 谢 的 药 物 ( 如 硫 唑 嘌 呤 和 巯 嘌 呤 ) 的 相 互 作 用 未 进 行 研 究 本 品 对 黄 嘌 呤 氧 化 酶 的 抑 制 可 能 会 导 致 这 些 药 物 血 浆 浓 度 升 高, 进 而 产 生 毒 性 本 品 禁 用 于 正 在 接 受 硫 唑 嘌 呤 巯 嘌 呤 治 疗 的 患 者 [ 见 禁 忌 和 药 物 相 互 作 用 ] 硫 唑 嘌 呤 和 巯 嘌 呤 通 过 三 个 主 要 代 谢 途 径 进 行 代 谢, 其 中 一 个 由 黄 嘌 呤 氧 化 酶 介 导 虽 然 未 进 行 本 品 与 硫 唑 嘌 呤 和 巯 嘌 呤 药 物 相 互 作 用 的 研 究, 但 是 别 嘌 呤 醇 ( 一 个 黄 嘌 呤 氧 化 酶 抑 制 剂 ) 与 硫 唑 嘌 呤 或 巯 嘌 呤 同 时 给 药 已 发 现 这 些 药 物 血 药 浓 度 有 显 著 升 高 因 为 本 品 是 一 个 黄 嘌 呤 氧 化 酶 抑 制 剂, 所 以 它 可 以 抑 制 硫 唑 嘌 呤 和 巯 嘌 呤 由 黄 嘌 呤 氧 化 酶 介 导 的 代 谢, 导 致 硫 唑 嘌 呤 或 巯 嘌 呤 血 药 浓 度 升 高, 可 能 导 致 严 重 毒 性 P450 底 物 药 物 : 体 外 研 究 表 明 非 布 司 他 临 床 相 关 浓 度 时 不 会 抑 制 P450 酶 CYP1A2 2C9 2C19 2D6 或 3A4, 它 也 不 会 诱 导 CYP1A2 2B6 2C9 2C19 或 3A4 因 此, 本 品 与 通 过 这 些 CYP 酶 代 谢 的 药 物 之 间 不 可 能 有 药 代 动 力 学 相 互 作 用
其 它 药 物 对 非 布 司 他 的 影 响 : 非 布 司 他 通 过 多 种 代 谢 酶 以 结 合 和 氧 化 两 种 方 式 代 谢 每 个 酶 亚 型 的 相 关 作 用 还 不 清 楚 本 品 和 抑 制 或 诱 导 某 一 特 定 酶 亚 型 的 药 物 之 间 一 般 不 会 有 相 互 作 用 体 内 药 物 相 互 作 用 研 究 : 茶 碱 : 本 品 与 茶 碱 同 时 服 用 时 无 需 调 整 给 药 剂 量 本 品 (80mg 每 日 一 次 ) 与 茶 碱 同 服 将 导 致 茶 碱 的 Cmax 和 AUC 分 别 增 大 6% 和 6.5% 茶 碱 的 这 两 个 参 数 变 化 被 认 为 是 无 统 计 学 意 义 或 不 显 著 但 是, 试 验 表 明, 本 品 对 黄 嘌 呤 氧 化 酶 的 抑 制 作 用 导 致 经 尿 排 泄 的 1- 甲 基 黄 嘌 呤 ( 茶 碱 的 一 种 主 要 代 谢 物 ) 含 量 增 大 约 400 倍 关 于 人 体 长 期 暴 露 于 1- 甲 基 黄 嘌 呤 的 安 全 性, 目 前 未 开 展 相 关 试 验 研 究 在 决 定 同 服 本 品 与 茶 碱 时, 应 考 虑 到 1- 甲 基 黄 嘌 呤 的 体 内 蓄 积 秋 水 仙 素 : 本 品 和 秋 水 仙 素 联 合 给 药 时, 二 者 都 无 需 进 行 剂 量 调 整 本 品 (40mg, 每 日 一 次 ) 与 秋 水 仙 素 (0.6mg, 每 日 两 次 ) 联 合 给 药, 导 致 非 布 司 他 Cmax 和 AUC24 分 别 增 加 12% 和 7% 此 外, 秋 水 仙 素 (0.6mg, 每 日 两 次 ) 与 本 品 ( 每 日 120mg) 联 合 给 药, 导 致 AM 和 PM 给 药 后 Cmax 或 AUC 出 现 小 于 11% 的 变 化 这 些 变 化 不 具 临 床 意 义 萘 普 生 : 本 品 和 萘 普 生 联 合 给 药, 二 者 都 无 需 进 行 剂 量 调 整 本 品 (80mg, 每 日 一 次 ) 与 萘 普 生 (500mg, 每 日 两 次 ) 联 合 给 药, 导 致 非 布 司 他 Cmax 和 AUC 分 别 增 加 28% 和 40% 该 增 加 无 临 床 意 义 而 且, 萘 普 生 的 Cmax 或 AUC 均 无 显 著 变 化 (<2%) 吲 哚 美 辛 : 本 品 和 吲 哚 美 辛 联 合 给 药 时, 二 者 都 无 需 进 行 剂 量 调 整 本 品 (80mg, 每 日 一 次 ) 和 吲 哚 美 辛 (50mg, 每 日 两 次 ) 联 合 给 药, 非 布 司 他 或 吲 哚 美 辛 的 Cmax 或 AUC 未 产 生 任 何 显 著 变 化 (<7%) 氢 氯 噻 嗪 : 本 品 与 氢 氯 噻 嗪 联 合 给 药 时, 无 需 进 行 剂 量 调 整 本 品 (80mg) 与 氢 氯 噻 嗪 (50mg) 联 合 给 药, 非 布 司 他 的 Cmax 或 AUC 未 产 生 任 何 有 临 床 意 义 的 变 化 (<4%), 而 且 血 清 尿 酸 浓 度 未 受 显 著 影 响 华 法 林 : 华 法 林 与 本 品 联 合 给 药 无 需 进 行 剂 量 调 整 本 品 (80mg, 每 日 一 次 ) 与 华 法 林 联 合 给 药, 对 健 康 受 试 者 华 法 林 药 代 动 力 学 无 影 响 本 品 给 药 也 未 对 INR 和 凝 血 因 子 VII 活 性 产 生 影 响 地 昔 帕 明 :CYP2D6 底 物 ( 如 地 昔 帕 明 ) 与 本 品 联 合 给 药, 无 需 进 行 剂 量 调 整 体 外 和 体 内 试 验 表 明 非 布 司 他 是 CYP2D6 的 弱 抑 制 剂 非 布 司 他 (120mg, 每 日 一 次 ) 与 地 昔 帕 明 (25mg) 联 合 给 药 导 致 地 昔 帕 明 的 Cmax(16%) 和 AUC(22%) 增 加, 这 与 2- 羟 基 地 昔 帕 明 与 地 昔 帕 明 的 代 谢 比 率 下 降 17% 有 关 ( 根 据 AUC)
贮 藏 遮 光, 密 封, 不 超 过 25 保 存 包 装 铝 塑 泡 罩 包 装 40 mg:8 片 / 板,2 板 / 盒 80 mg:6 片 / 板,1 板 / 盒 有 效 期 18 个 月 执 行 标 准 YBH 批 准 文 号 国 药 准 字 H 生 产 企 业 企 业 名 称 : 江 苏 万 邦 生 化 医 药 股 份 有 限 公 司 生 产 地 址 : 江 苏 省 徐 州 市 金 山 桥 开 发 区 综 合 区 洞 山 南 侧 邮 政 编 码 :221004 电 话 号 码 :0516-83817033 传 真 号 码 :0516-83817060 咨 询 电 话 :800-8285865 网 址 :www.chianwanbang.com