肖 典, 等 : 复 方 减 肥 药 物 推 广 不 到 位 和 人 们 对 减 肥 药 整 体 心 血 管 安 全 性 的 顾 虑 等 因 素, 的 市 场 吸 收 能 力 仍 有 待 进 一 步 观 察 不 可 否 认, 是 迄 今 为 止 效 果 最 好 的 减 肥 药 目 前,Vivus 公

第14 卷 第1 期 2016 年 1 月 Vol.14,No.1 Jan,2016 临床药物治疗杂志 Clinical Medication Journal 新药述评 复方减肥药物 肖典 周辛波 * 国家应急防控药物工程技术研究中心 军事医学科学院毒物药物研究所 北京 100850 摘要 是由美国 Vivus 公司开发的新型复方减肥药 2012 年 7 月 17 日 美国 FDA 批准其作为节食和 锻炼疗法的辅助治疗药 适用对象为体质指数 (BMI) 为 30 及以上或 27 及以上且患有与体重相关的疾病 ( 如高血压 高血胆固醇 2 型糖尿病等 ) 的成人肥胖者 是迄今为止效果最好的减肥药 平均能降低受试者 10% 的体重 减肥效果是目前市场上其他药物的 2 倍 Vivus 公司已申请 在中国开展临床试验 其后续进展值得关注 笔者 就 的研发历程 基本性质 作用机制 药动学 药效学 临床试验及应用等研发动态作一概述 以期能为医 院临床用药起到指导作用 关键词 芬特明 托吡酯 肥胖 超重 中图分类号 R979.9 文献标志码 B 文章编号 1672-3384(2016)01-0076-05 doi:10.3969/j.issn.1672-3384.2016.01.019 A new oral Weight-loss drug XIAO Dian, ZHOU Xin-bo* 1. China Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation, Beijing 100038, China; 2, National Engineering Research Center for the Strategic Drug, Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China. Abstract capsule is a combination oral weight-loss pill developed by Vivus company. On July 17th, 2012, it was approved by FDA as an adjunct to a reduced-calorie diet and increased physical activity for chronic weight management in overweight or obese adults., which can help patients lose 10% of the baseline body weight, which has the best weight reducing effect among the slimming pills. In addition, Vivus company has filed an application for clinical trials in China and the clinical effect is worth anticipating. The properties, mechanism, pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical trials and applications of was reviewed in this article, so as to guide clinical medication for hospital. Keywords ; phentermine; topiramate; obesity; overweight 肥胖症己成为目前全球关注的影响人类公共健 痫药托吡酯组成的新型复方减肥药 美国 FDA 于 康 的 疾 病 之 一 WHO 在 2006 年 将 肥 胖 列 为 人 类 2012 年 7 月批准其作为节食和锻炼疗法的辅助治 疾病 肥胖并非单一病症 常与其他病症并发 研 疗药 适用对象为体质指数 (BMI) 为 30 及以上或 究表明其与冠心病 动脉粥样硬化 高血压 糖尿 27 及以上且患有与体重相关的疾病 ( 如高血压 [1-2] 据统计 2014 年全球 18 高血胆固醇 2 型糖尿病等 ) 的成人肥胖者 美国 岁及以上的成年人中有超过 19 亿人超重 其中 6 FDA 指出 每日服用建议剂量或最高剂量 亿人肥胖 时 受试者平均能降低 10% 的体重 其减肥效果 病等疾病的发生有关 [3] ( 曾用名 :Qnexa) 是 Vivus 公司开发的 是目前市场上其他药物的 2 倍 曾有分析预测其销 售峰值将达到 16 亿美元 但由于 Vivus 公司市场 由拟交感神经兴奋性胺类食欲抑制剂芬特明和抗癫 [ 收稿日期 ] 2015-12-18 [ 作者简介 ] 肖典, 男, 博士研究生 研究方向 新药的设计与合成 Tel:(010)66930673-713 E-mail:be_xiaodian@163.com [ 通讯作者 ] * 周辛波, 男, 副研究员 研究方向 新药的设计与合成 Tel: (010)66930673-713 E-mail: hapwave@163.com 76

肖 典, 等 : 复 方 减 肥 药 物 推 广 不 到 位 和 人 们 对 减 肥 药 整 体 心 血 管 安 全 性 的 顾 虑 等 因 素, 的 市 场 吸 收 能 力 仍 有 待 进 一 步 观 察 不 可 否 认, 是 迄 今 为 止 效 果 最 好 的 减 肥 药 目 前,Vivus 公 司 已 申 请 在 中 国 开 展 临 床 试 验, 对 我 国 肥 胖 患 者 的 临 床 效 果 仍 值 得 关 注 笔 者 就 的 理 化 性 质 作 用 机 制 药 效 学 药 代 动 力 学 临 床 研 究 等 研 发 动 态 作 一 概 述 1 基 本 信 息 是 由 Vivus 公 司 开 发 的 由 拟 交 感 神 经 兴 奋 性 胺 类 食 欲 抑 制 剂 芬 特 明 和 抗 癫 痫 药 托 吡 酯 组 成 的 新 型 复 方 减 肥 药, 两 个 药 物 都 在 临 床 用 于 治 疗 其 他 疾 病 中 发 现 有 减 肥 作 用, 其 中 芬 特 明 目 前 是 美 国 应 用 最 广 的 短 期 减 肥 药 美 国 FDA 于 2012 年 7 月 批 准 作 为 节 食 和 锻 炼 疗 法 的 辅 助 治 疗 药, 适 用 对 象 体 质 指 数 (BMI) 为 30 及 以 上 或 27 及 以 上 且 患 有 与 体 重 相 关 的 疾 病 ( 如 高 血 压 高 血 胆 固 醇 2 型 糖 尿 病 等 ) 的 成 人 肥 胖 者 虽 然 FDA 已 批 准 其 上 市, 但 仍 要 求 Vivus 公 司 在 其 上 市 后 做 进 一 步 临 床 安 全 性 研 究, 并 建 议 患 者 在 开 始 用 药 或 增 加 剂 量 时, 应 定 期 检 查 心 率 ; 青 光 眼 甲 状 腺 机 能 亢 进 心 脏 病 及 中 风 患 者 均 不 宜 使 用 本 品 由 苯 丁 胺 盐 酸 盐 和 缓 释 托 吡 酯 两 种 有 效 成 分 组 成 其 中 盐 酸 苯 丁 胺, 化 学 式 为 C 10 H 15 N HCl, 相 对 分 子 质 量 为 185.7, 化 学 名 为 α,α- 对 中 苯 丙 胺 盐 酸 盐, 结 构 见 图 1 托 吡 酯, 化 学 式 为 C 12 H 21 NO 8 S, 相 对 分 子 质 量 为 339.4, 化 学 名 为 2,3,4,5- 双 -0-(1- 甲 基 亚 乙 基 )-β-d 吡 喃 果 糖 氨 基 磺 酸 酯, 结 构 见 图 1 剂 型 为 缓 释 胶 囊 剂, 规 格 : 苯 丁 胺 / 托 吡 酯 :3.75 mg/23 mg;7.5 mg/46 mg;11.25 mg/69 mg;15 mg/92 mg 本 品 每 日 早 晨 给 药 1 次, 治 疗 开 始 前 14 d, 使 用 剂 量 :3.75 mg/23 mg( 苯 丁 胺 / 托 吡 酯 ); 14 d 后 增 加 至 推 荐 剂 量 :7.5 mg/46 mg( 苯 丁 胺 / 托 吡 酯 ); 按 推 荐 剂 量 使 用 12 周 后, 如 果 患 者 没 有 减 重 3%, 停 止 用 药 或 继 续 增 加 剂 量 增 加 剂 量 方 法 : 疗 程 前 14 d, 使 用 剂 量 :11.25 mg/69 mg ; 14 d 后 增 加 至 剂 量 :15 mg/92 mg, 按 此 剂 量 使 用 12 周, 如 果 患 者 没 有 减 重 5%, 停 止 用 药 2 作 用 机 制 所 含 的 苯 丁 胺 盐 酸 盐 和 缓 释 托 吡 酯 可 盐 酸 苯 丁 胺 托 吡 酯 图 1 盐 酸 苯 丁 胺 和 托 吡 酯 结 构 协 同 发 挥 作 用, 使 得 药 物 的 服 用 剂 量 较 单 方 低, 降 低 药 物 的 不 良 反 应 其 中 芬 特 明 的 药 理 作 用 与 此 类 原 型 减 肥 药 物 苯 丙 胺 类 似, 都 是 拟 交 感 神 经 胺 类 厌 食 药 物 其 可 促 进 下 丘 脑 释 放 儿 茶 酚 胺, 儿 茶 酚 胺 可 引 起 食 欲 降 低 食 量 减 少 从 而 缓 慢 减 轻 体 重 [4-5] 芬 特 明 的 疗 效 取 决 于 剂 量, 服 用 者 的 年 龄, 性 别, 生 理 和 精 神 状 况 等 多 种 因 素, 长 期 高 剂 量 使 用 芬 特 明 存 在 上 瘾, 药 物 滥 用, 增 加 患 者 心 跳 率 和 血 压 等 一 些 不 良 症 状 [6] 托 吡 酯 则 可 能 通 过 增 强 γ- 氨 基 丁 酸 神 经 递 质 活 性 调 节 电 压 门 控 离 子 通 道 抑 制 兴 奋 性 谷 氨 酸 受 体 或 碳 酸 酐 酶, 抑 制 食 欲 和 增 强 饱 腹 感 [7] 但 两 种 药 物 对 体 质 量 进 行 调 节 的 确 切 机 制 尚 不 清 楚 将 芬 特 明 和 托 吡 酯 制 成 复 方 制 剂, 可 发 挥 较 好 的 协 同 作 用 并 且 芬 特 明 作 为 速 释 给 药, 在 体 内 能 迅 速 被 吸 收 发 挥 很 好 的 疗 效 托 吡 酯 作 为 缓 释 制 剂 给 药, 能 补 偿 给 药 后 期 由 于 芬 特 明 血 药 浓 度 下 降 带 来 的 药 物 作 用 降 低 3 药 代 动 力 学 3.1 吸 收 口 服 单 一 剂 量 15 mg/92 mg, 芬 特 明 和 托 吡 酯 的 最 大 血 药 浓 度 (ρ max ), 达 峰 时 间 (t max ), 药 时 曲 线 下 面 积 (AUC 0-t AUC (0- ) ) 分 别 为 49.1 ng ml -1,1 020 ng ml -1, 6 h, 9 h, 1 990 ng h -1 ml -1 61 600 ng h -1 ml -1,2 000 ng h -1 ml -1 68 000 ng h -1 ml -1 高 脂 肪 饮 食 不 影 响 芬 特 明 和 托 吡 酯 的 药 代 动 力 学 性 质 且 其 药 代 动 力 学 性 质 在 4 个 剂 量 (3.75 mg/23 mg;7.5 mg/46 mg;11.25 mg/69 mg;15 mg/92 mg) 下 呈 现 剂 量 依 赖 关 系 3.2 分 布 芬 特 明 的 血 浆 蛋 白 结 合 率 为 17.5%, 其 表 观 分 布 容 积 为 348L 在 血 药 浓 度 为 0.5~250μg ml -1 时, 托 吡 酯 的 血 浆 蛋 白 结 合 率 为 15%~41%, 但 当 托 吡 酯 血 药 浓 度 上 升 时, 其 结 合 率 下 降 通 过 群 体 药 代 动 力 学 分 析, 托 吡 酯 的 中 央 室 分 布 容 积 和 外 周 室 分 77

第 14 卷 第 1 期 临 床 药 物 治 疗 杂 志 Vol.14,No.1 2016 年 1 月 Clinical Medication Journal Jan,2016 布 容 积 分 别 为 50.8L 和 13.1L 3.3 代 谢 和 消 除 芬 特 明 有 两 条 代 谢 途 径, 分 别 是 芳 香 环 对 位 羟 基 化 和 脂 肪 链 N- 氧 化 芬 特 明 主 要 被 细 胞 色 素 P450 酶 (CYP)3A4 代 谢, 单 胺 氧 化 酶 MAO-A 与 MAO-B 不 参 与 芬 特 明 的 代 谢 单 独 给 药 时, 70%~80% 的 芬 特 明 以 原 型 的 形 式 通 过 尿 液 排 出 芬 特 明 的 体 内 半 衰 期 大 约 为 20 h, 其 口 服 清 除 率 (CL/F) 约 为 8.79 h -1 托 吡 酯 不 被 广 泛 代 谢 托 吡 酯 在 体 内 通 过 羟 基 化 水 解 和 葡 萄 糖 甘 酸 化 等 途 径 共 形 成 5 种 代 谢 产 物, 但 其 含 量 均 不 超 过 5% 单 独 给 药 时,70% 的 托 吡 酯 以 原 型 形 式 在 尿 液 中 排 出 托 吡 酯 的 半 衰 期 约 为 65h, 其 口 服 清 除 率 (CL/F) 约 为 1.17 L h -1 4 药 物 相 互 作 用 4.1 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 为 避 免 高 血 压, 芬 特 明 禁 止 与 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 同 时 使 用, 且 在 单 胺 氧 化 酶 抑 制 剂 停 药 14 d 内 禁 止 使 用 芬 特 明 4.2 口 服 避 孕 药 在 肥 胖 的 志 愿 者 中, 同 时 服 用 高 剂 量 15 mg/92 mg( 每 天 1 次 ) 和 单 剂 量 口 服 避 孕 药 ( 包 含 35μg 乙 炔 雌 二 醇 ( 雌 激 素 成 分 ) 和 1 mg 炔 诺 酮 ( 孕 激 素 成 分 )), 炔 雌 醇 暴 露 量 减 少 了 16%, 炔 诺 酮 暴 露 量 增 加 了 22% 4.3 中 枢 神 经 抑 制 剂 包 括 酒 精 目 前 还 没 有 开 展 酒 精 或 其 他 中 枢 神 经 抑 制 剂 与 的 具 体 相 互 作 用 研 究 中 枢 抑 制 药 物 ( 巴 比 妥 酸 盐 类, 苯 二 氮 类, 安 眠 药 )/ 酒 精 与 同 时 使 用 可 能 增 强 中 枢 抑 制 例 如 : 眩 晕 或 者 认 知 障 碍, 或 其 他 方 面 副 反 应 4.4 非 保 钾 利 尿 剂 与 非 保 钾 利 尿 剂 同 时 使 用 可 能 加 快 钾 流 失 氢 氯 噻 嗪 和 托 吡 酯 同 时 使 用 会 使 托 吡 酯 的 C max 和 AUC 分 别 增 加 27% 和 29% 当 患 者 要 同 时 使 用 和 非 保 钾 利 尿 剂 时, 患 者 应 监 测 低 钾 血 症 4.5 抗 癫 痫 药 物 癫 痫 患 者 在 使 用 托 吡 酯 同 时 使 用 苯 妥 英 或 卡 马 西 平, 会 使 托 吡 酯 的 血 药 浓 度 分 别 下 降 48% 和 40% 丙 戊 酸 与 托 吡 酯 同 时 使 用 会 引 起 高 氨 血 症 和 体 温 过 低 4.6 碳 酸 酐 酶 抑 制 剂 同 时 使 用 托 吡 酯 ( 的 一 种 成 分 ) 与 任 何 一 种 碳 酸 酐 酶 抑 制 剂 ( 例 如 : 唑 尼 沙 胺, 乙 酰 唑 胺 或 双 氯 非 那 胺 ) 都 可 能 引 起 严 重 的 代 谢 性 酸 中 毒, 而 且 会 增 加 肾 结 石 的 风 险 所 以 本 品 应 避 免 与 碳 酸 酐 酶 抑 制 剂 同 时 使 用 5 临 床 研 究 通 过 一 组 随 机, 双 盲 以 及 有 安 慰 剂 对 照 试 验 检 验 协 同 节 食 和 锻 炼 疗 法 降 低 体 重 的 效 果 ( 研 究 1) 同 时, 另 外 一 组 肥 胖 且 并 患 有 两 种 及 以 上 并 发 症 的 患 者 也 进 行 了 相 同 试 验 ( 研 究 2) 两 研 究 均 包 括 4 周 的 药 物 增 量 期,52 周 的 治 疗 期 在 持 续 1 年 治 疗 后 测 量 两 个 主 要 指 标 :1 基 线 基 础 上 的 体 重 下 降 百 分 比 ;2 治 疗 有 效 率 ( 完 成 至 少 5% 体 重 下 降 人 数 的 比 例 ) 在 研 究 1 中, 肥 胖 患 者 (BMI 35kg/m 2 ) 按 照 2:1:2 的 比 例 随 机 接 受 安 慰 剂 (n =514), 3.75 mg/23 mg(n =241),15 mg/92 mg(n =512) 的 治 疗 患 者 年 龄 从 18 岁 到 71 岁 ( 平 均 年 龄 43 岁 ),83% 为 女 性, 约 80% 为 白 种 人, 18% 为 黑 种 人,15% 为 拉 丁 人 在 研 究 开 始 时 病 人 的 平 均 体 重 为 116 kg,bmi 平 均 指 数 为 42 kg m -2 患 有 2 型 糖 尿 病 的 患 者 未 参 加 研 究 1 在 研 究 过 程 中, 推 荐 患 者 食 用 一 份 营 养 均 衡, 低 卡 路 里 (500 kcal d -1 ) 的 食 谱 且 给 患 者 提 供 营 养 及 生 活 习 惯 方 面 咨 询 服 用 1 年 后,3.75 mg/23 mg 剂 量 组 和 15 mg/92 mg 剂 量 组 分 别 有 45% 和 67% 的 肥 胖 患 者 体 重 下 降 5%, 而 其 中 体 重 下 降 10% 以 上 的 患 者 比 例 也 达 到 了 19%,47% 而 在 安 慰 剂 组, 体 重 下 降 5% 和 10% 的 肥 胖 患 者 分 别 仅 为 17% 和 7% 在 研 究 2 中, 超 重 及 肥 胖 病 人 按 照 2:1:2 的 比 例 随 机 接 受 安 慰 剂 (n =994),7.5 mg/46 mg(n =498),15 mg/92 mg(n =995) 的 治 疗 受 试 者 BMI 指 数 必 须 在 27 kg m -2 到 45 kg m -2 之 间 ( 对 患 2 型 糖 尿 病 的 病 人 没 有 BMI 限 制 ), 并 且 同 时 拥 有 两 种 以 下 述 肥 胖 相 关 疾 病 : 高 血 压 ( 140/90 mmhg, 糖 尿 病 患 者 130/85 mmhg) 或 服 用 两 种 及 以 上 降 压 药 物 ; 血 脂 浓 度 高 于 200~400 mg dl 或 接 受 两 种 及 以 上 降 脂 药 物 的 治 疗 ; 空 腹 血 糖 高 ( 高 于 100 mg dl) 或 糖 尿 病 ; 男 78

肖 典, 等 : 复 方 减 肥 药 物 性 腰 围 102 cm 或 女 性 腰 围 88 cm 患 者 年 龄 从 19 岁 到 71 岁 ( 平 均 年 龄 51 岁 ) 且 70% 为 女 性, 约 86% 为 白 种 人,12% 为 黑 种 人,13% 为 拉 丁 人 研 究 开 始 时 患 者 平 均 体 重 为 103kg,BMI 平 均 指 数 为 36.6 kg m -2 接 近 一 半 (53%) 患 者 在 研 究 开 始 前 有 高 血 压 症 状, 共 有 388(16%) 位 患 者 在 研 究 开 始 时 患 有 2 型 糖 尿 病 在 研 究 过 程 中, 推 荐 患 者 食 用 一 份 营 养 均 衡, 低 卡 路 里 (500 kcal d -1 ) 的 食 谱 且 给 患 者 提 供 营 养 及 生 活 习 惯 方 面 咨 询 服 用 15 mg/92 mg 1 年 后, 高 达 70% 的 超 重 及 肥 胖 伴 随 并 发 症 患 者 体 重 下 降 5%, 且 其 中 48% 的 患 者 体 重 降 低 10% 以 上 在 服 用 推 荐 剂 量 7.5 mg/46 mg 1 年 后, 也 有 37% 的 超 重 患 者 体 重 下 降 10% 以 上 而 在 安 慰 剂 组, 体 重 下 降 5% 和 10% 的 肥 胖 患 者 分 别 仅 为 21% 和 7%( 表 1) 总 体 而 言, 经 过 1 年 的 治 疗, 所 有 剂 量 组 与 安 慰 剂 组 相 比 均 有 显 著 的 体 重 下 降 量 用 药 组 与 安 慰 剂 组 完 成 5% 及 10% 体 重 下 降 的 人 数 差 异 有 统 计 学 意 义 但 在 56 周 的 研 究 完 成 前 有 大 量 患 者 从 两 研 究 组 退 出, 研 究 组 1 退 出 40%, 研 究 组 2 退 出 38% 6 不 良 反 应 主 要 的 不 良 反 应 包 括 以 下 几 个 方 面 : 胎 儿 毒 性 心 率 升 高 自 杀 倾 向 急 性 闭 角 性 青 光 眼 情 感 和 睡 眠 障 碍 认 知 损 伤 和 代 谢 性 酸 中 毒 感 觉 异 常 是 常 见 的 不 良 反 应 之 一, 其 通 常 表 现 为 手 部 脚 部 及 面 部 有 刺 痛 感, 大 多 数 此 类 不 良 反 应 发 生 在 初 始 给 药 12 周 之 内 情 感 异 常 主 要 表 现 为 焦 虑 抑 郁, 睡 眠 障 碍 主 要 表 现 为 失 眠 在 3.75 mg/23 mg, 7.5 mg/46 mg, 15 mg/92 mg 3 个 给 药 剂 量 下, 发 生 此 类 不 良 反 应 的 概 率 分 别 为 15.8%,14.5%,20.6% 且 在 的 临 床 试 验 中, 有 抑 郁 症 病 史 的 病 人 发 生 此 类 不 良 反 应 的 概 率 大 约 是 没 有 抑 郁 症 病 史 病 人 的 2 倍 认 知 障 碍 主 要 包 括 注 意 力, 记 忆 力 和 语 言 表 达, 在 上 述 3 个 剂 量 时, 此 不 良 反 应 率 分 别 为 2.1% 5.0% 和 7.6% 且 通 常 始 于 初 始 治 疗 4 周 后, 响 应 时 间 大 约 为 28d 或 者 更 短, 停 药 后 可 逆 为 防 止 对 胎 儿 新 生 儿 的 致 畸 伤 害, 孕 妇, 哺 乳 期 妇 女 禁 止 服 用 此 药 当 患 者 出 现 情 感 或 睡 眠 障 碍 时, 应 减 少 用 量, 若 患 者 出 现 自 杀 倾 向 时, 立 即 停 止 用 药 当 患 者 出 现 急 性 闭 角 性 青 光 眼 时, 应 及 时 停 药 以 避 免 患 者 失 明 7 国 内 研 究 现 状 2012 年 在 美 国 成 功 上 市 后,2013 年 VIVUS 公 司 也 随 即 向 我 国 药 监 部 门 申 报 该 品 种 的 进 口 注 册 有 分 析 称 将 在 中 国 做 约 3600 个 病 人 的 临 床 试 验, 但 也 不 排 除 因 审 评 进 度 过 慢 而 减 少 临 床 数 量 甚 至 取 消 临 床 的 可 能 [8] VIVUS 公 司 在 中 国 申 请 有 该 药 的 知 识 产 权 保 护 (CN102112126A CN102112127A 申 请 日 2009 年 6 月 ), 目 前 正 处 于 实 质 审 查 阶 段 8 结 语 过 去 20 年 制 药 工 业 投 入 大 量 人 力 物 力, 但 几 乎 所 有 新 靶 点 药 物 均 没 有 显 示 足 够 的 疗 效 和 安 全 性 是 两 个 上 市 药 物 的 复 方 组 合 ( 芬 特 明 和 托 吡 酯 ), 两 个 药 物 都 在 临 床 用 于 治 疗 其 他 疾 病 表 1 研 究 肥 胖 患 者 和 超 重 及 肥 胖 随 并 发 症 患 者 1 年 后 体 重 变 化 表 分 析 方 法 研 究 1( 肥 胖 患 者 ) 研 究 2( 超 重 及 肥 胖 伴 随 并 发 症 患 者 ) 安 慰 剂 3.75 mg/23 mg 15 mg/92 mg 安 慰 剂 7.5 mg/46 mg 15 mg/92 mg ITT-LOFC( 主 要 ) n = 498 n = 234 n = 498 n = 979 n = 488 n =981 体 重 (kg) 基 线 均 值 (SD) 115.7 (21.4) 118.6 (21.9) 115.2 (20.8) 103.3 (18.1) 102.8 (18.2) 103.1 (17.6) %LS 以 基 线 计 平 均 变 化 (SE) -1.6(0.4) -5.1 (0.5) -10.9 (0.4) -1.2(0.3) -7.8 (0.4) -9.8 (0.3) 与 安 慰 剂 组 差 距 (95%CI ) 3.5 (2.4-4.7) 9.4 (8.4-10.3) 6.6 (5.8-7.4) 8.6 (8.0-9.3) 体 重 减 少 5% 以 上 病 人 比 例 (%) 17% 45% 67% 21% 70% 与 安 慰 剂 组 相 比 风 险 差 异 (95%CI ) 27.6 (20.434.8) 49.4(44.1-54.7) 41.3 (36.3-46.3) 49.2(45.4-53.0) 体 重 减 少 10% 以 上 病 人 比 例 (%) 7% 19% 47% 7% 37% 48% 与 安 慰 剂 组 相 比 风 险 差 异 (95%CI ) 11.4 (5.9-16.9) 39.8(34.8-44.7) 29.9(25.3-34.5) 40.3(36.7-43.8) 79

第 14 卷 第 1 期 临 床 药 物 治 疗 杂 志 Vol.14,No.1 2016 年 1 月 Clinical Medication Journal Jan,2016 中 发 现 有 减 肥 作 用 从 疗 效 看 是 个 特 例, 其 平 均 能 降 低 约 10% 的 体 重, 而 多 数 减 肥 药 只 能 降 低 约 5% 的 体 重 有 分 析 曾 预 计 到 2016 年 该 药 的 市 场 销 售 额 将 高 达 10 亿 美 元 但 这 款 药 物 2013 年 的 销 售 额 仅 2370 万 美 元, 远 低 于 预 期 原 因 之 一 是 该 公 司 的 市 场 推 广 能 力 有 限, 销 售 人 员 仅 有 150 名, 且 该 药 最 初 的 销 售 对 象 并 不 是 一 般 的 医 师, 而 是 肥 胖 症 研 究 专 家 [9] 另 外 一 个 重 要 原 因 是, 人 们 对 已 有 减 肥 药 安 全 性 的 整 体 顾 虑, 如 之 前 曾 被 广 泛 用 于 治 疗 肥 胖 芬 特 明 芬 氟 拉 明 复 方 制 剂 右 芬 氟 拉 明 因 心 脏 瓣 膜 损 害 在 1997 年 被 撤 市, 西 布 曲 明 也 因 非 致 死 性 心 血 管 事 件 ( 心 肌 梗 死 和 脑 卒 中 ) 在 2010 年 撤 市 FDA 也 要 求 Vivus 公 司 在 上 市 后 做 进 一 步 临 床 安 全 性 研 究, 但 目 前 试 验 仍 没 有 完 成 也 不 适 于 普 通 人 群, 仅 适 用 于 体 质 指 数 过 高 或 患 有 与 体 重 相 关 疾 病 的 肥 胖 患 者 参 考 文 献 [1] 李 洁, 王 玉 侠. 肥 胖 发 病 机 制 与 减 肥 方 法 的 研 究 现 状 [J]. 中 国 体 育 科 技, 2006, 42(2): 64-67. [2] Jeanerenaud B, Rohner-Jeanrenaud F, Cusin I,et al. The Importance of the Brain in the Aetiology of Obesity and Type 2 Diabetes[J]. Int. J Obesity, 1992, (Suppl2): S9-12. [3] FDA 说 明 书 [EB/OL]. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_ docs/label/2014/022580s010s011s012lbl.pdf [4] Heal D J, Gosden J, Smith S L. What is the prognosis for new centrally-acting anti-obesity drugs[j]. Neuropharmacology, 2012, 63(1): 132-146. [5] Roth J D, Rowland N E. Anorectic efficacy of the fenfluraminerphentermine combination in rats: additivity or synergy[j]. Eur J Pharmacol, 1999, (373): 127-134. [6] Glatz A C, Ehrlich M,Bae R S, et al. Inhibition of cocaine selfadministration by fluoxetine or D-fenfluramine combined with phentermine [J]. Pharmacol Biochem Be, 2002,71(1-2): 197-204. [7] Astrup A, Toubro S. Topiramate: a new potential pharmacological treatment for obesity [J]. Obesity Res, 2004, 12 (167)73S. [8] 尉 琴. 泰 格 医 药 与 VIVUS 后 续 订 单 晚 于 预 期 [EB/OL]. (2014-08-15) [2015-12-21]. http://www.95579.com/main/a/20140815/11953441.html [9] 陈 怡 君. FDA 十 三 年 来 批 准 第 二 种 减 肥 药 [EB/OL]. (2012-07-19)[2015-12-21]. http://m.biodiscover.com/news/product/2387.html. 参 考 文 献 著 录 要 求 参 考 文 献 著 录 请 参 照 中 华 人 民 共 和 国 国 家 标 准 ( GB/T7714-2005) 文 后 参 考 文 献 著 录 规 则 参 考 文 献 中, 题 名 后 用 方 括 号 加 注 文 献 类 型 标 识 ( 普 通 图 书 [M], 会 议 录 [C], 汇 编 [G], 报 纸 [N], 期 刊 [J], 学 位 论 文 [D], 报 告 [R], 标 准 [S], 专 利 [P]) 电 子 文 献 类 型 标 识 是 由 [ 文 献 类 型 标 识 / 载 体 类 型 标 识 ] 组 成 文 献 类 型 标 识 : 数 据 库 [DB], 计 算 机 程 序 [CP], 电 子 公 告 [EB]; 载 体 类 型 标 识 : 磁 带 [MT], 磁 盘 [DK], 光 盘 [CD], 联 机 网 络 [OL] 如 [DB/OL] 联 机 网 上 数 据 库, [M/CD] 光 盘 图 书 中 文 书 名 和 期 刊 名 后 加 括 号 注 明 中 文 书 名 和 期 刊 名 常 用 文 献 类 型 具 体 格 式 如 下 : [ 期 刊 ] 作 者 (3 人 以 下 全 列,3 人 以 上 列 3 人, 后 加 等. 题 名 [J]. 刊 名, 年, 卷 ( 期 ) 起 页 - 迄 页. [ 专 著 ] 作 者. 书 名 [M]. 卷. 版 次. 出 版 地 : 出 版 社 ( 商 ), 年 起 页 - 迄 页. [ 专 利 ] 专 利 申 请 者. 专 利 题 名 : 专 利 国 别, 专 利 号 [P]. 公 告 日 期 或 公 开 日 期. 获 取 和 访 问 路 径. [ 学 术 会 议 论 文 集 ] 作 者. 论 文 集 名 [C]. 出 版 地 : 出 版 社 ( 商 ), 年 起 页 - 迄 页. [ 学 位 论 文 ] 作 者. 题 名 [D]. 单 位 地 点 : 单 位 名 称, 年. [ 报 纸 文 章 ] 作 者. 题 名 [N]. 报 纸 名. 年 - 月 - 日 ( 版 ). [ 国 际 国 家 标 准 ] 标 准 编 号, 标 准 名 称 [S]. 年 : 起 页 - 迄 页. [ 电 子 文 献 ] 作 者. 电 子 文 献 题 名 [ 电 子 文 献 及 载 体 类 型 标 识 ]. 出 处 地 : 出 版 者, 出 版 年 ( 更 新 或 修 改 日 期 )[ 引 用 日 期 ] 获 取 和 访 问 路 径. 摘 自 本 刊 2016 年 投 稿 须 知 80