论 著 基 因 2 型 或 3 型 慢 性 丙 型 肝 炎 病 毒 感 染 患 者 经 短 程 (12 周 ) 抗 病 毒 治 疗 后 复 发 的 决 定 因 素 及 延 长 疗 程 再 治 疗 的 疗 效 Determinants of Relapse After a Short (12 Weeks) Course of Antiviral Therapy and Re-Treatment Efficacy of a Prolonged Course in Patients with Chronic Hepatitis C Virus Genotype 2 or 3 Infection Alessandra Mangia, 1 Nicola Minerva, 2 Donato Bacca, 3 Raffaele Cozzolongo, 4 Ernesto Agostinacchio, 5 Fernando Sogari, 6 Gaetano Scotto, 7 Francesco Vinelli, 8 Giovanni Luciano Ricci, 9 Mario Romano, 10 Vito Carretta, 11 Daniela Petruzzellis, 1 and Angelo Andriulli 12 范 晓 萍 译 张 文 宏 审 校 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 病 毒 (HCV) 感 染 患 者 接 受 12 或 16 周 抗 病 毒 治 疗 后 的 高 复 发 率 是 缩 短 抗 病 毒 治 疗 疗 程 的 主 要 问 题 本 研 究 的 目 的 是 探 讨 在 第 4 周 获 得 HCV RNA 转 阴 (RVR) 的 患 者 中, 短 程 治 疗 后 复 发 的 预 测 因 素, 以 及 达 到 RVR 后 复 发 患 者 再 次 接 受 24 周 抗 病 毒 治 疗 后 的 持 续 病 毒 学 应 答 (SVR) 达 到 RVR 者 给 予 Peg-IFN α-2b(1.5 μg/kg) 和 利 巴 韦 林 (1000-2000 mg/d) 联 合 抗 病 毒 治 疗 12 周, 复 发 者 予 以 相 同 剂 量 的 Peg-IFN α-2b+ 利 巴 韦 林 联 合 抗 病 毒 治 疗 24 周 应 用 logistic 回 归 分 析 复 发 的 预 测 因 素, 包 括 年 龄 性 别 感 染 方 式 体 重 指 数 (BMI) 血 清 谷 丙 转 氨 酶 (ALT) 水 平 基 因 型 血 清 HCV RNA 水 平 和 血 小 板 计 数 718 例 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 患 者 接 受 治 疗,496 例 (69.1%) 在 第 4 周 时 血 清 HCV RNA 降 至 检 测 不 到 水 平, 其 中 409 例 (82.5%,CI 79.1-85.8) 达 SVR,67 例 (14.1%,CI 1.4-16.5) 复 发 回 归 分 析 发 现, 仅 有 血 小 板 计 数 低 于 140,000 mm 3 (OR 2.51; CI 1.49-4.20) 和 BMI 大 于 或 等 于 30(OR 1.7; CI 1.03-2.70) 与 复 发 存 在 独 立 的 相 关 性 67 例 复 发 患 者 中 43 例 接 受 了 再 次 治 疗, 其 中 30 例 (70%) 获 得 SVR 结 论 : 在 无 进 展 性 肝 纤 维 化 且 BMI 较 低 的 患 者 中, 若 治 疗 4 周 时 血 清 HCV RNA 检 测 不 到, 则 推 荐 采 用 12 周 短 疗 程 抗 病 毒 治 疗 (HEPATOLOGY 2009;49:358-363.) 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 病 毒 (HCV) 慢 性 感 染 患 者 中, 给 予 Peg-IFN α-2b 和 利 巴 韦 林 联 合 抗 病 毒 治 疗 24 周,SVR 率 达 88% [1-4] 若 治 疗 4 周 时 感 染 被 清 除, 则 抗 病 毒 治 疗 时 间 可 缩 短 至 12 至 16 周, 对 SVR 率 Abbreviations: ALT, alanine aminotransferase; BMI, Body mass index; CI, confidence interval; EOT, end-of-therapy; HCV, hepatitis C virus; Peg-IFN, pegylated interferon; RVR, rapid virological response; SVR, sustained virological response. From the 1 Liver Unit, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo; 2 Department of Internal Medicine, Hospital Canosa; 3 Department of Internal Medicine, Hospital Castrano; the 4 Department of Gastroenterology, IRCCS De Bellis Castellana Grotte; 5 Internal Medicine Clinica Santa Rita, Bari; 6 Department of Internal Medicine SS. Annunziata Hospital, Taranto; Departments of 7 Infectious diseases and 8 Gastroenterology, Ospedali Riuniti, Foggia; 9 Department of Internal Medicine La Sapienza University, Roma; 10 Department of Internal Medicine S. Pertini Hospital, Roma; 11 Department of Internal Medicine Hospital Venosa; and 12 Gastroenterology Division Casa Sollievo della Sofferenza San Giovanni Rotondo, Italy. Received August 8, 2008; accepted September 11, 2008. Address reprint requests to: Alessandra Mangia, MD, Liver Unit, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza Hospital, Viale Cappuccini, 1, 71013 San Giovanni Rotondo, Italy. E-mail: a.mangia@tin.it; fax: (39) 0882-416271. Copyright 2008 by the American Association for the Study of Liver Diseases. Published online in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI 10.1002/hep.22679 Potential conflict of interest: Dr. Mangia has served as a speaker for and received institutional research grants from the Italian branch of Schering-Plough. Dr. Andriulli has served as a speaker for and received institutional research grants from the Italian branch of Schering-Plough. [5-8] 无 显 著 影 响 临 床 上 实 行 短 疗 程 抗 病 毒 治 疗 的 顾 [9] 虑 主 要 在 于 复 发 率 我 们 先 前 的 研 究 发 现, 仅 对 达 到 快 速 病 毒 学 应 答 (RVR) 的 患 者 进 行 短 疗 程 治 疗, 其 复 发 率 为 10%, 与 其 它 文 献 报 道 的 10%-12% 没 [6-8] 有 显 著 差 异 与 此 不 同 的 是, 若 不 考 虑 RVR 状 态, 那 么 基 因 2 型 和 3 型 HCV 感 染 者 抗 病 毒 治 疗 16 周, 其 复 发 率 可 增 至 31% [9] 明 确 短 疗 程 治 疗 患 者 复 发 后 再 次 抗 病 毒 治 疗 的 疗 效 很 重 要, 但 是 目 前 缺 乏 相 关 文 献, 仅 有 10 例 复 发 患 者 中 9 例 接 受 24 周 再 次 抗 病 毒 治 疗 后 最 终 达 到 清 除 病 毒 的 报 道 此 外, 对 最 有 可 能 复 发 患 者 的 基 线 状 态 进 行 鉴 别 将 有 助 于 选 择 出 需 要 标 准 疗 程 治 疗 的 患 者 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 患 者 晚 期 肝 纤 维 化 对 [6,9] SVR 率 起 负 面 影 响, 但 目 前 缺 乏 这 方 面 文 献 报 道 既 往 研 究 结 果 的 不 一 致 可 能 是 因 为 在 目 前 临 床 试 验 中, 获 得 RVR 者 在 短 程 治 疗 后 复 发 的 病 例 数 相 对 较 少 所 致 最 后, 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 患 者 在 标 准 疗 程 或 短 62
肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 2 期 MANGIA ET AL. 63 疗 程 联 合 抗 病 毒 治 疗 后 的 SVR 率 是 否 相 同 仍 存 在 争 [10,11] 议 当 把 两 种 基 因 型 患 者 的 SVR 率 分 开 评 价 时, [5,11,12] 3 型 患 者 SVR 率 略 低 于 2 型, 这 可 能 与 3 型 患 者 的 低 应 答 率 高 病 毒 血 症 [11] 以 及 未 获 得 RVR 的 患 者 在 结 束 24 周 抗 病 毒 治 疗 后 的 低 应 答 率 有 关 [5,13] 仅 比 较 获 得 RVR 患 者 中 的 SVR 率 在 两 种 基 因 型 的 感 染 者 中 没 有 显 著 差 异 [9] 本 研 究 的 主 要 目 的 在 于 了 解 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 患 者 接 受 短 疗 程 治 疗 后 复 发 者 的 特 征, 评 估 首 次 短 程 治 疗 后 复 发 患 者 再 次 给 予 24 周 抗 病 毒 治 疗 的 疗 效 患 者 与 方 法 这 是 一 项 针 对 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 患 者 初 次 应 用 Peg-IFN α-2b+ 利 巴 韦 林 联 合 抗 病 毒 治 疗 的 开 放 性 研 究 由 于 该 随 机 研 究 是 比 较 Peg-IFN α-2b+ 利 巴 韦 林 抗 病 毒 治 疗 12 周 或 24 周 的 疗 效, 因 此 本 研 究 机 构 所 有 获 得 RVR 的 基 因 2 型 和 3 型 感 染 者 均 采 用 12 周 疗 程 另 外 10 家 意 大 利 研 究 机 构 采 用 同 样 的 方 式 入 选 标 准 和 排 除 标 准 与 我 们 以 前 的 试 验 研 究 相 同, 即 初 治 患 者 年 龄 大 于 18 岁 HCV-RNA 阳 性 ALT 水 平 高 于 正 常 高 限 3 倍 以 上 代 偿 性 肝 脏 疾 病 ; 同 时, 合 并 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 或 乙 肝 病 毒 感 染 者, 或 每 日 饮 酒 量 超 过 30 g /d 者 排 除 在 外 入 选 该 试 验 的 患 者 在 入 选 时 采 集 年 龄 性 别 感 染 方 式 BMI 血 清 ALT 水 平 HCV 基 因 型 血 清 HCV-RNA 水 平 及 血 小 板 计 数 等 资 料 自 2005 年 1 月 至 2007 年 8 月, 意 大 利 11 个 研 究 机 构 开 始 入 选 基 因 2 型 和 3 型 初 治 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者, 并 给 予 Peg-IFN α-2b(1.5 μg/kg, Peg-Intron, Schering-Plough)+ 利 巴 韦 林 ( 体 重 小 于 75 kg 者 1000 mg/d; 体 重 大 于 75 kg 者 1200 mg/d) 联 合 抗 病 毒 治 疗 抗 病 毒 治 疗 第 4 周 时 达 到 RVR 者, 于 第 12 周 结 束 治 疗 ; 未 达 到 RVR 者 则 治 疗 至 24 周 该 项 研 究 已 经 获 得 伦 理 委 员 会 批 准 并 遵 循 赫 尔 辛 基 宣 言 所 有 入 选 患 者 均 签 署 知 情 同 意 书 该 项 研 究 从 设 计 执 行 到 结 果 分 析 均 未 接 受 任 何 医 药 公 司 的 经 济 赞 助 疗 效 评 估 所 有 入 选 患 者 均 在 门 诊 接 受 安 全 性 耐 受 性 和 疗 效 评 估 每 例 患 者 在 基 线 治 疗 第 4 12 24 及 48 周 ( 随 访 结 束 ) 时 抽 血 化 验 监 测 ALT 水 平, 并 以 定 性 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 法 检 测 HCV-RNA(Cobas Amplicor, HCV Roche, versus 2.0 low detection limit 50 IU/mL) 水 平 HCV-RNA 基 因 型 以 反 向 杂 交 法 (Innolipa HCV, Innogenetics. Ghent, Blegium) 检 测 肝 活 检 为 非 强 制 性 肝 纤 维 化 按 照 Scheuer s 分 级 系 统 进 行 [14] 分 级 首 个 有 效 治 疗 终 点 为 SVR, 即 在 24 周 随 访 结 束 时 血 清 中 HCV-RNA 定 性 PCR 法 检 测 不 到 安 全 性 评 估 在 治 疗 期 间 每 4 周 治 疗 结 束 时 及 随 访 结 束 时 进 行 安 全 性 评 估 不 良 事 件 分 为 轻 中 重 三 个 等 级, 并 对 其 与 治 疗 之 间 的 关 系 进 行 了 评 估 主 要 的 参 考 指 标 包 括 致 药 物 减 量 或 停 止 治 疗 的 严 重 不 良 事 件 及 实 验 室 异 常 如 果 血 红 蛋 白 较 基 线 水 平 下 降 3 g/dl 以 上, 则 给 予 促 红 细 胞 生 成 素 (EPO) (Eprex, Jannsen- Cilag)40,000 IU 每 周 一 次, 直 至 治 疗 结 束 如 果 给 予 EPO 治 疗 4 周, 患 者 的 血 红 蛋 白 仍 然 没 有 升 高, 则 逐 步 减 少 利 巴 韦 林 用 量, 仍 按 照 原 先 的 日 程 表 进 行 随 访 如 果 血 红 蛋 白 低 于 8.5 g/dl, 则 停 用 利 巴 韦 林 复 发 后 再 次 治 疗 为 确 定 是 否 需 再 次 治 疗, 必 须 对 每 例 患 者 进 行 治 疗 结 束 时 病 毒 学 应 答 和 治 疗 结 束 后 随 访 24 周 时 病 毒 学 应 答 的 评 估 再 次 治 疗 必 须 于 上 次 治 疗 结 束 后 24 周 进 行, 治 疗 剂 量 不 变, 治 疗 时 间 延 长 至 24 周 数 据 分 析 该 项 治 疗 研 究 在 11 个 研 究 机 构 仍 在 进 行 中, 但 为 评 估 治 疗 的 效 果, 已 于 2007 年 8 月 31 日 停 止 入 选 新 患 者 本 次 分 析 包 括 所 有 接 受 至 少 一 剂 治 疗 的 患 者, 而 且 我 们 仅 对 获 得 RVR 患 者 的 治 疗 结 局 进 行 了 报 道 治 疗 结 束 (EOT) 和 SVR 的 数 据 依 据 意 向 性 治 疗 分 析 (ITT) 原 则 在 随 访 结 束 时 进 行 分 析 但 由 于 本 研 究 的 目 的 不 是 为 了 比 较 两 种 治 疗 方 式 的 不 同, 而 是 确 定 复 发 的 预 测 因 素, 因 此 对 于 达 到 EOT 应 答 的 患 者 按 研 究 方 案 进 行 分 析 连 续 性 分 析 变 量 以 均 数 ± 标 准 差 表 示, 视 情 况 行 卡 方 检 验 和 t 检 验, 所 有 的 P 值 均 为 双 向 把 EOT 的 患 者 分 为 获 得 SVR 和 未 获 得 SVR 两 组, 以 logistic 回 归 分 析 年 龄 ( 45 岁,<45 岁 ) 性 别 感 染 方 式 BMI( 30 kg/m 2,<30 kg/m 2 ) 基 因 型 (2 型,3 型 ) 血 清 HCV-RNA 水 平 (<400,000 IU/ ml, 400,000 IU/mL) 血 小 板 计 数 (<140,000/mm 3, 140,000/mm 3 ) ALT 水 平 ( 大 于 正 常 值 高 限 3 倍 以 上,
64 MANGIA ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 2 期 小 于 正 常 值 高 限 3 倍 以 上 ) 来 分 析 丙 肝 复 发 的 预 测 因 素 血 小 板 计 数 小 于 140,000/mm 3 作 为 未 活 检 患 者 晚 期 肝 纤 维 化 ( 桥 接 纤 维 化 或 硬 化 ) 的 证 据 进 一 步 采 用 logistic 回 归 分 析 的 方 法 比 较 P 值 和 比 值 比 (OR), 评 估 复 发 患 者 的 预 后 在 开 始 分 析 时, 上 述 所 有 变 量 均 被 纳 入 该 预 测 分 析 模 型, 随 后 采 用 逆 算 程 序 和 最 大 似 然 法 进 行 录 入 或 删 除 (WINDOWS STATA 系 统, SPSS 10.0) 同 时 给 予 单 变 量 和 多 变 量 分 析 970 例 入 选 患 者,718 例 登 记 接 受 治 疗 未 达 RVR 者 31%(222/718) 达 RVR 者 69%(496/718) 接 受 标 准 疗 程 抗 病 毒 治 疗 接 受 12 周 抗 病 毒 治 疗 HCV-2 31% (174/561) HCV-2 69% (387/561) HCV-3 30% (47/157) HCV-3 70% (109/157) 19 例 接 受 12 周 治 疗 者 中 途 退 出 结 果 病 毒 学 应 答 率 2005 年 1 月 至 2007 年 8 月,870 例 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 患 者 参 加 了 筛 选, 其 中 718 例 接 受 Peg-IFN α-2b+ 利 巴 韦 林 抗 病 毒 治 疗 496 例 (69.0%) 在 治 疗 第 4 周 时 血 清 中 未 检 测 到 HCV-RNA 对 该 496 例 患 者 的 分 析 显 示, 平 均 年 龄 51.6±12.7 岁 279 例 (56.3%) 为 男 性 平 均 BMI 26.1±3.8 kg/m 2 基 因 2 型 和 3 型 比 例 约 为 3:1, 与 本 中 心 的 基 因 型 流 行 病 学 分 布 一 致 其 中 仅 有 236 例 (47.5%) 接 受 肝 活 检,66 例 (28.0%) 肝 纤 维 化 分 级 大 于 2 级 496 例 患 者 中 99 例 血 小 板 计 数 小 于 或 等 于 140,000/mm 3 48% 的 患 者 感 染 方 式 不 明,36% 因 静 脉 吸 毒 感 染 患 者 的 研 究 流 程 见 图 1 496 例 获 得 RVR 患 者 中,17 例 因 依 从 性 差 或 不 能 耐 受 而 在 12 周 前 停 止 治 疗,3 例 在 12 周 时 有 病 毒 学 反 弹 476 例 (96%,CI 94.2-97.6) 获 得 EOT 应 答, 其 中 409 例 (82.5%,CI 82.8-89) 为 SVR 无 一 患 者 失 访 67 例 (14.1%,CI10.9-19.7) 获 得 EOT 应 答 的 患 者 中 有 复 发 复 发 相 关 因 素 为 明 确 有 助 于 鉴 别 RVR 者 在 短 程 治 疗 后 易 于 复 发 的 特 征, 对 SVR 患 者 和 复 发 患 者 的 基 线 特 征 进 行 了 比 较, 见 表 1 单 因 素 分 析 显 示,476 例 EOT 应 答 患 者 的 基 线 特 征 中, 年 龄 45 岁 (P=0.0060) BMI 30 kg/m 2 (P=0.0001) 血 小 板 计 数 14,000 mm 3 (P=0.0001) 与 复 发 相 关 在 多 因 素 分 析 中, 仍 与 复 发 相 关 的 因 素 包 括 :BMI(P=0.036,OR1.67,95%CI 1.03-2.70) 和 血 小 板 计 数 (P=0.001,OR 2.51,95%CI 1.49-4.20) 对 327 例 无 上 述 两 项 特 征 者 的 事 后 分 析 显 示,301 例 (92.0%) 达 SVR, 而 26 例 (8.0%) 复 发 其 他 有 上 述 一 项 或 两 项 特 征 的 149 例 患 者 中,SVR 率 降 至 72.5%, 复 发 率 增 至 27.5%, 分 别 为 108 例 和 41 例 1 例 在 第 12 周 时 HCV-RNA 转 为 阳 性 476 例 完 成 12 周 治 疗 图 1. 本 研 究 中 的 患 者 流 程 安 全 性 14.2% 的 患 者 出 现 轻 到 中 度 不 良 事 件, 抑 郁 症 为 最 常 见 的 不 良 反 应, 贫 血 (10 g/dl, 且 EPO 治 疗 效 果 不 佳 ) 和 中 性 粒 细 胞 计 数 低 于 750/mm 3, 需 要 利 巴 韦 林 或 Peg-IFN α-2b 减 量 者, 分 别 为 6% 和 2% 19 例 患 者 因 依 从 性 差 (14 例 ) 和 耐 受 性 差 (5 例 ) 退 出 研 究 共 96% 的 患 者 接 受 了 80% 的 利 巴 韦 林 和 Peg- IFN α-2b 联 合 治 疗, 治 疗 时 间 为 预 期 的 80% [16] 再 次 治 疗 所 有 在 24 周 随 访 期 间 出 现 HCV-RNA 阳 性 者, 予 以 相 同 剂 量 Peg-IFN α-2b 和 利 巴 韦 林 再 次 治 疗 24 周 67 例 复 发 病 例 中 43 例 接 受 再 次 治 疗, 仅 3 例 在 再 次 治 疗 过 程 中 再 次 获 得 了 RVR,33 例 获 得 EOT 应 答 (76.7%,95%CI 64.1-83.9), 其 中 30 例 获 得 SVR(70.0%,95%CI 65.1-83.2) 在 再 次 治 疗 中,2 例 需 要 停 止 利 巴 韦 林 和 Peg-IFN α-2b 治 疗,5 例 需 要 减 少 利 巴 韦 林 的 剂 量,2 例 需 要 减 少 Peg-IFN α-2b 两 者 的 剂 量 8 例 未 获 得 SVR 两 种 基 因 型 的 比 较 718 例 接 受 抗 病 毒 治 疗 的 患 者 中,561 例 为 基 因 2 型 丙 肝 患 者, 其 余 157 例 为 基 因 3 型 2 型 丙 肝 患 者 中 387 例 获 得 RVR,109 例 3 型 丙 肝 患 者 获 得 RVR ;374 例 (96.9%)2 型 丙 肝 患 者 获 得 EOT
肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 2 期 MANGIA ET AL. 65 表 1. 476 例 获 得 EOT 应 答 患 者 根 据 随 访 结 束 时 病 毒 学 状 态 分 组 的 基 线 特 征 特 征 SVR (n=409) 复 发 (n=67) P 值 OR(95% CI) 年 龄 平 均 值 ±SD 50.73±12.7 57.46±11.8 0.0001 年 龄 n(%) <45 岁 136(33) 11(16) 0.006 1 45 岁 273(67) 56(84) 2.56(1.28,4.73) 性 别 n(%) 男 182(44) 26(39) 0.42 1 女 227(55) 41(61) 1.23(0.73-2.05) BMI 平 均 kg/m 2 ±SD 25.8±3.6 28.17±4.2 0.0001 BMI n(%) <30 kg/m 2 351(86) 47(70) 0.001 1 30 kg/m 2 51(12) 20(30) 3.02(1.68-5.44) 7(2) 0 血 小 板 n(%) 140,000 mm 3 63(15) 26(37) 1 >140,000 mm 3 346(85) 41(63) 0.0001 2.88(1.66-4.97) 血 清 ALT n(%) <3 ULN 268(70) 42(63) 0.66 1 3 ULN 141(30) 25(37) 0.94(0.52-1.69) HCV 基 因 型 n(%) 3 型 93(23) 9(11) 0.10 1 2 型 316(77) 58(88) 2.1(1.0-4.3) 血 清 HCV-RNA n(%) <400,000 IU/mL 168(40) 25(37) 0.41 1 400,000 IU/mL 208(50) 39(58) 1.23(0.73-2.1) 数 据 缺 失 33(10) 3(5) 应 答,102 例 (93.5%)3 型 丙 肝 患 者 获 得 EOT 应 答 (P=0.55) 在 6 个 月 随 访 结 束 时,316 例 (81.6%)2 型 丙 肝 患 者 获 得 SVR,93 例 (86.2%)3 型 丙 肝 患 者 获 得 SVR(P=0.30) 然 而 在 58 例 (15.5%)2 型 丙 肝 患 者 和 9 例 (8.7%)3 型 丙 肝 患 者 HCV-RNA 再 次 出 现 在 单 因 素 分 析 中, 影 响 复 发 的 因 素 在 2 型 和 3 型 患 者 没 有 差 异 ( 表 2 和 表 3) 在 多 因 素 分 析 中, 分 别 对 两 种 基 因 型 的 血 小 板 计 数 和 BMI 进 行 了 分 析, 发 现 两 者 均 与 SVR 独 立 相 关, 比 值 比 分 别 为 : 基 因 型 2 型 丙 肝 患 者 3.20(95%CI 1.92-6.51 和 3.08(95%CI 1.58-5.9) ; 基 因 型 3 型 丙 肝 患 者 1.49(95%CI 1.41-14.20) 和 12.2(95%CI 5.01-45.01) 讨 论 对 于 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 患 者, 目 前 指 南 推 荐 24 周 抗 病 毒 治 疗, 然 而 对 各 个 亚 组 最 佳 治 疗 疗 程 的 [5-9,17,18] 选 择 仍 然 有 争 议 尽 管 标 准 疗 程 的 SVR 率 达 [4] 90%, 且 与 治 疗 期 间 应 答 无 关, 但 我 们 既 往 的 研 究 发 现,Peg-IFN α-2b(1.5 μg/kg) 和 体 重 相 关 剂 量 的 利 巴 韦 林 联 合 抗 病 毒 治 疗 第 4 周 血 清 中 未 检 测 到 HCV- RNA 者, 给 予 12 周 疗 程 治 疗,SVR 率 达 87% 本 研 究 给 予 当 前 推 荐 剂 量 的 Peg-IFN α-2b(1.5 μg/kg) 治 疗, 再 次 确 认 了 12 周 联 合 抗 病 毒 治 疗 的 疗 效 ; 其 中 496 例 患 者 达 RVR,SVR 率 则 为 82.4%(CI 79.1-85.8) 将 联 合 抗 病 毒 治 疗 第 4 周 血 清 中 未 检 测 到 HCV-RNA 的 患 者 随 机 分 到 标 准 24 周 疗 程 组 和 短 疗 程 抗 病 毒 治 疗 组 中, 研 究 发 现 SVR 率 相 似 或 略 低 于 [6-8,11,19] 标 准 疗 程 治 疗, 但 标 准 疗 程 并 未 显 示 较 短 程 治 [19] 疗 更 大 的 临 床 优 势, 因 此, 并 不 能 认 为 短 程 治 疗 效 果 欠 佳 将 与 短 程 治 疗 后 复 发 相 关 的 基 线 特 征 进 行 鉴 别, 有 助 于 对 没 有 这 些 特 征 的 患 者 进 行 短 程 治 疗, 或 者 将 具 有 不 利 因 素 的 患 者 排 除 出 短 程 治 疗 方 案 本 研 究 的 目 的 是 为 了 明 确 影 响 获 得 RVR 患 者 短 程 治 疗 后 复 发 的 因 素, 研 究 发 现, 血 小 板 计 数 小 于 140,000/mm 3 和 BMI 30 kg/m 2 是 复 发 的 预 测 因 素 我 们 先 前 的 研 究 发 现 血 小 板 计 数 140,000/mm 3 是 晚 期 肝 纤 维 化 的 直 接 指 标, 阳 性 预 测 值 为 77.4%, 阴 性 预 测 值 为 93.1% [14] 曾 有 文 献 报 道, 进 展 性 肝 脏 损 害 是 影 响 标 [4,8,20] 准 疗 程 或 短 疗 程 抗 病 毒 治 疗 成 功 的 因 素 由 于
66 MANGIA ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 2 期 表 2. 374 例 获 得 EOT 应 答 的 基 因 2 型 患 者 根 据 随 访 结 束 时 的 病 毒 学 状 态 分 组 的 基 线 特 征 特 征 SVR(n=316) 复 发 (n=58) P 值 年 龄 n(%) <45 岁 62(20) 5(9) 0.006 45 岁 254(80) 53(91) 性 别 n(%) 男 152(48) 25(39) 0.56 女 164(52) 33(61) BMI n(%) <30 kg/m 2 273(14) 41(71) 30 kg/m 2 39(86) 16(27) 0.004 数 据 缺 失 5(2) 1(2) 血 小 板 n(%) 140,000 mm 3 51(61) 19(33) >140,000 mm 3 265(84) 39(67) 0.005 血 清 ALT n(%) <3 ULN 220(69) 38(65) 3 ULN 96(31) 20(34) 0.86 血 清 HCV-RNA n(%) <400,000 IU/mL 126(40) 22(63) 0.65 400,000 IU/mL 162(51) 33(25) 数 据 缺 失 28(9) 3(5) 研 究 中 采 用 无 创 性 肝 纤 维 化 标 志, 如 谷 草 转 氨 酶 和 [21] 血 小 板 计 数 比 值 (APRI) 评 分, 因 此 与 目 前 大 规 模 [19] North C 临 床 试 验 相 同, 均 缺 少 肝 脏 损 害 的 组 织 学 特 点 但 本 研 究 证 实, 血 小 板 计 数 降 低 是 复 发 的 预 测 因 素, 另 一 个 与 复 发 相 关 的 因 素 为 高 BMI 值 可 能 的 原 因 为 肝 脏 脂 肪 变 性 可 增 加 抑 制 干 扰 素 信 号 传 导 细 胞 因 子 的 表 达 研 究 发 现, 在 1 型 基 因 型 丙 肝 者 [22] 中 高 BMI 者 的 SVR 率 远 低 于 正 常 BMI 者 因 此 我 们 在 476 例 达 EOT 应 答 的 RVR 患 者 中 对 SVR 率 和 复 发 率 进 行 了 重 新 分 析, 发 现 327 例 BMI 小 于 或 等 于 30 和 血 小 板 计 数 正 常 的 患 者 中, 仅 有 26 例 (8.2%) 复 发, 而 BMI 大 于 30 和 血 小 板 计 数 降 低 两 项 中 至 少 有 一 项 者 中, 有 41 例 (27.5%) 复 发 本 研 究 中 的 一 项 重 要 发 现 就 是 短 程 抗 病 毒 治 疗 失 败 后, 进 行 24 周 再 次 治 疗 的 疗 效 :67 例 复 发 患 者 中, 43 例 接 受 再 次 Peg-IFN α-2b 和 体 重 相 关 剂 量 的 利 巴 韦 林 联 合 抗 病 毒 治 疗,30 例 (70%) 获 得 SVR 该 数 据 证 实 了 我 们 先 前 的 报 道, 初 次 短 程 治 疗 失 败 并 不 影 响 再 次 长 疗 程 治 疗 的 疗 效 相 反, 少 数 RVR 者 即 使 在 24 周 标 准 疗 程 治 疗 亦 不 能 清 除 感 染 由 于 此 种 患 者 在 我 们 的 研 究 中 极 其 少 见, 因 此 并 未 纳 入 有 效 分 析 通 过 总 结 409 例 接 受 12 周 短 疗 程 抗 病 毒 治 疗 达 SVR 患 者, 加 上 30 例 24 周 再 次 抗 病 毒 治 疗 后 清 除 感 染 的 患 者,SVR 累 计 率 达 88.5%(496 例 中 439 例 达 RVR) 该 数 据 明 显 优 于 ACCELERATE 研 究 [9], 即 470 例 丙 肝 患 者 标 准 24 周 疗 程 抗 病 毒 治 疗 后, 有 400 例 达 RVR,SVR 率 为 85% 因 此, 我 们 应 该 强 化 该 观 点, 即 对 于 获 得 RVR 患 者 推 荐 短 程 抗 病 毒 治 疗, 标 准 疗 程 治 疗 仅 用 于 少 数 复 发 患 者, 这 与 给 予 所 有 患 者 24 周 标 准 疗 程 抗 病 毒 治 疗 疗 效 相 似 考 虑 到 利 巴 韦 林 和 Peg-IFN α-2b 治 疗 的 副 作 用, 更 加 突 出 了 短 程 治 疗 的 优 势 本 研 究 仅 有 极 少 数 不 良 事 件 报 道 综 合 考 虑 该 策 略 的 安 全 性 和 SVR 率, 给 予 所 有 RVR 患 者 短 疗 程 抗 病 毒 治 疗, 仅 对 复 发 者 给 予 标 准 疗 程 治 疗, 对 大 多 数 患 者 的 耐 受 性 更 好 且 费 用 更 低 [19,23] 最 后, 该 研 究 对 基 因 2 型 和 3 型 丙 肝 复 发 的 预 测 因 素 分 别 进 行 了 进 一 步 的 分 析,BMI 大 于 或 等 于 30 和 血 小 板 计 数 降 低 在 两 种 基 因 型 中 均 为 预 测 复 发 的 因 素, 尽 管 3 型 患 者 复 发 者 数 量 略 低 于 2 型 患 者, 但 并 未 影 响 该 结 论 综 上 所 述, 本 研 究 的 结 果 有 助 于 优 化 基 因 2 型 和 3 型 慢 性 丙 型 肝 炎 患 者 治 疗 方 案, 对 此 我 们 强 烈 推 荐 对 于 无 进 展 性 肝 纤 维 化 及 低 BMI 且 获 得 RVR 的 患 者, 采 用 短 程 抗 病 毒 治 疗 初 次 短 程 抗 病 毒 治 疗 表 3. 102 例 获 得 EOT 应 答 的 基 因 3 型 患 者 根 据 随 访 结 束 时 病 毒 学 状 态 分 组 的 基 线 特 征 特 征 SVR(n=93) 复 发 (n=9) P 值 年 龄 n(%) <45 岁 74(80) 6(67) 0.40 45 岁 19(20) 3(33) 性 别 n(%) 女 30(32) 1(11) 0.27 男 63(68) 8(89) BMI n(%) <30 kg/m 2 13(14) 4(44) 30 kg/m 2 78(86) 5(56) 0.04 数 据 缺 失 2(2) 0 血 小 板 n(%) 140,000 mm3 12(13) 7(22) >140,000 mm 3 81(87) 2(78) 0.0001 血 清 ALT n(%) <3 ULN 48(51) 4(44) 3 ULN 45(49) 5(56) 0.70 血 清 HCV-RNA n(%) <400,000 IU/mL 42(45) 3(33) 0.49 400, 000 IU/mL 46(50) 6(67) 数 据 缺 失 5(5) 0
肝 脏 病 学 中 文 版 第 4 卷 第 2 期 MANGIA ET AL. 67 失 败 的 患 者, 对 于 大 多 数 患 者 给 予 24 周 再 次 抗 病 毒 治 疗 仍 然 实 用 有 效 参 考 文 献 1. National Institute of Health consensus development conference statement: management of hepatitis C. HEPATOLOGY 2002;36:S3-S20. 2. Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001;358:958-956. 3. FriedMW,Schiffman ML, ReddyKR, Smith C, Marinos G, Gonzales FL, et al. Peginterferon alfa2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982. 4. Hadziyannis SJ, Sette H Jr, Morgan TR, Balan V, Diago M, Marcellin P, et al. Peginterferon alpha 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-355. 5. Mangia A, Santoro R, Minerva N, Ricci GL, Carretta V, Persico M, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 vs 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N.Engl J Med 2005;352:2609-2617. 6. Dalgard O, Bjøro K, Hellum KB, Myrvang B, Ritland S, Skaug K, et al. Treatment with pegylated interferon and ribavarin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks: a pilot study. HEPATOLOGY 2004;40:1260-1265. 7. von Wagner M, Huber M, Berg T, Hinrichsen H, Rasenack J, Heintges T, et al. PegInterferon alpha 2a (Pegasys) plus ribavirin (Copegus) for 16 or 24 weeks in patients with HCV genotype 2 and 3 chronic hepatitis C. HEPATOLOGY 2001; 34:395-403. 8. Yu ML, Dai CY, Huang JF, Hou NJ, Lee LP, Hsieh MY, et al. A randomised study of peginterferon and ribavirin for 16 versus 24 weeks in patients with genotype 2 chronic hepatitis C. Gut 2007; 56:553-559. 9. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson D, Harley H, Sola`, et al.peginterferon alfa-2a and Ribavirin for 16 or 24 weeks in HCV genotype 2 or 3. N Engl J Med 2007;357:124-134. 10. Rizzetto M. Treatment of hepatitis C virus genotype 2 and 3 with pegylated interferon plus ribavirin. J Hepatol 2005;42:275-278. 11. Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, Goeser T, Marcellin P, Sanchez- Tapias J, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotype 2 or 3 J Hepatol 2004;40:993-999. 12. Powis J, Peltekian M, Lee SS, Sherman M, Bain VG, Cooper C, et al. Exploring differences in response to treatment with peginterferon alpha 2a and ribavirin in chronic hepatitis C between genotypes 2 and 3. J Viral Hepatol 2008;18:52-57. 13. Andriulli A, Dalgard O, Bjoro K, Mangia A. Short-term treatment duration for HCV- 2 and HCV-3 infected patients. Dig Liv Dis 2006;38:741-748. 14. Scheuer PJ. Classification of chronic viral hepatitis: a need for reassessment. J Hepatol 1991;13:372-374. 15. Iacobellis A, Mangia A, Leandro G, Clemente R, Festa V, Attino V, et al. External validation of biochemical indices for non invasive evaluation of liver fibrosis inhcvchronic hepatitis. Am J Gastroenterol 2005;100:868-887. 16. McHutchison JG, Manns M, Patel E, Poynard T, Lindsay KL, Trepo C, et al. Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype 1 infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;123:1061-1069. 17. Hoofnagle JH, Seef LB. Peginterferon and ribavirin for chronic hepatitis C. N Engl J Med 2006;355:2444-2451. 18. Liang TJ. Shortened therapy for hepatitis C virus genotype 2 or 3: is less more? N Engl J Med 2007;357:176-178. 19. Dalgard O, Bjoro K, Ring-Larsen H, Bjornsson E, Holberg-Petersen M, Skovlund E, et al. Pegylated interferon alfa and ribavirin for 14 versus 24 weeks in patients with hepatitis C virus genotype 2 or 3 and rapid virological response. HEPATOLOGY 2008;47:35-42. 20. Shiffman ML, Suter F, Bacon BR, Nelson DR, Harley H, Sola R, et al. Peginterferon plus ribavirin for 16 or 24 weeks in patients with HCV genotype 2/3 infection and advanced fibrosis/cirrhosis. Gastroenterology 2007;32:728. 21. Way CT, Greenson JK, Fontana RJ, Kalbfleisch JD, Marreo JA, Conjeevaram HS, et al. A simple non-invasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. HEPATOLOGY 2003;38:518-526. 22. Walsh MJ, Jonsson JR, Richardson MM, Lipka GM, Purdie DM, Clouston AD, et al. Non-response to antiviral therapy is associated with obesity and increased hepatic expression of suppressor of cytokine signalling 3 (SOCS-3) in patients with chronic hepatitis C, viral genotype 1. Gut 2006;55:529-535. 23. Mangia A, Koleva D, De Compadri P, Garattini L. Cost minimization analysis of peginterferon alfa-2b ribavirin, 12 weeks versus 24 weeks. JME 2008;11:151-163.