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第 十 八 章 解 热 镇 痛 抗 炎 药 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs 又 称 为 : 非 甾 体 抗 炎 药 (non-steroidal anti-inflammatory, NSAIDs)

主 要 讲 授 内 容 第 一 节 发 热 疼 痛 及 炎 症 的 产 生 机 制 第 二 节 解 热 镇 痛 抗 炎 药 的 共 同 作 用 机 制 第 三 节 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药

一 发 热 疼 痛 及 炎 症 的 产 生 机 制 解 热 镇 痛 抗 炎 药 (antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) 为 一 类 具 有 解 热 镇 痛 药 理 作 用, 大 多 数 还 有 显 著 抗 炎 抗 风 湿 作 用 的 药 物 又 称 为 非 甾 体 类 抗 炎 药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)

一 发 热 疼 痛 及 炎 症 的 产 生 机 制 1) 发 热 及 体 温 调 节 机 制 发 热 激 活 物 ( 生 物, 物 理 化 学 ) 体 温 ( 发 热 ) 产 内 源 性 致 热 源 细 胞 体 温 调 节 中 枢 内 源 性 致 热 源 (EP) IL-1 IL-6 IL-8 TNF-α IFN PGE Na+/Ca2+ camp,crh,no AVP α-msh Annexin Al 产 热 骨 骼 肌 紧 张 寒 颤 调 定 点 散 热 皮 肤 血 管 收 缩

一 发 热 疼 痛 及 炎 症 的 产 生 机 制 2) 疼 痛 的 产 生 机 制 3) 炎 症 反 应 与 前 列 腺 素

二 解 热 镇 痛 抗 炎 药 的 共 同 作 用 机 制 解 热 镇 痛 抗 炎 药 发 展 史 : 1750 年 : 柳 树 皮 治 疗 发 热 取 得 成 功, 柳 树 皮 苦 味 苷 名 为 水 杨 苷 1838 年 : 从 水 杨 苷 制 成 水 杨 酸 1860 年 : 用 酚 合 成 水 杨 酸 1875 年 : 水 杨 酸 钠 成 功 用 于 治 疗 风 湿 热 1899 年 : 阿 司 匹 林 ( 乙 酰 水 杨 酸 ) 上 市 20 世 纪 : 全 人 工 合 成 时 代 吡 唑 酮 类 乙 酸 类 吲 哚 类 和 丙 酸 类 解 热 镇 痛 药 相 继 问 世 近 年 来 : 选 择 性 环 氧 合 酶 -2 抑 制 剂 (COX-2 抑 制 剂 ) 的 发 展, 将 本 类 药 物 的 研 究 推 向 了 一 个 新 的 高 潮

二 解 热 镇 痛 抗 炎 药 的 共 同 作 用 机 制 解 热 镇 痛 抗 炎 药 发 展 史 : 20 世 纪 : 全 人 工 合 成 时 代 吡 唑 酮 类 乙 酸 类 吲 哚 类 和 丙 酸 类 解 热 镇 痛 药 相 继 问 世 近 年 来 : 选 择 性 环 氧 合 酶 -2 抑 制 剂 (COX-2 抑 制 剂 ) 的 发 展, 将 本 类 药 物 的 研 究 推 向 了 一 个 新 的 高 潮

二 解 热 镇 痛 抗 炎 药 的 共 同 作 用 机 制 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 : 按 化 学 结 构 1 水 杨 酸 类 : 乙 酰 水 杨 酸 2 苯 胺 类 : 对 乙 酰 氨 基 酚 ( 几 无 抗 炎 作 用 ) 3 吡 唑 酮 类 : 保 泰 松 4 其 它 抗 炎 有 机 酸 类 : 消 炎 痛 ( 吲 哚 美 辛 ) 萘 普 生 布 洛 芬 双 氯 芬 酸

二 解 热 镇 痛 抗 炎 药 的 共 同 作 用 机 制 共 同 作 用 机 制 通 过 抑 制 环 氧 合 酶 (cyclo-oxygenase, COX) 的 活 性, 从 而 抑 制 了 体 内 前 列 腺 素 (prostaglandin,pg) 的 生 物 合 成 COX-1 COX-2

二 解 热 镇 痛 抗 炎 药 的 共 同 作 用 机 制 COX 类 型 与 作 用 COX-1 存 在 于 血 管 胃 肾 等 组 织 中 参 与 血 管 舒 缩 血 小 板 聚 集 胃 黏 膜 血 流 胃 黏 COX-2 液 分 泌 及 肾 功 能 等 的 调 节 诱 导 各 种 损 伤 因 子 细 胞 因 子 生 成 蛋 白 酶,PG, 致 炎 介 质 炎 症

二 解 热 镇 痛 抗 炎 药 的 共 同 作 用 机 制 COX-1 和 COX-2 的 特 性 比 较 COX-1 COX-2 结 构 型 诱 导 型 生 成 固 有 的, 存 在 于 诱 导 产 生, 存 在 正 常 组 织 中 于 受 损 伤 的 组 织 中 功 能 稳 定 细 胞 功 能, 具 有 强 的 致 炎 保 护 细 胞 ( 胃 粘 膜 致 痛 血 小 板 外 周 血 管 阻 力 肾 血 流 和 功 能 ) 抑 制 不 良 反 应 治 疗 作 用

二 解 热 镇 痛 抗 炎 药 的 共 同 作 用 机 制 环 氧 化 酶 2 与 恶 性 肿 瘤 的 相 关 性 近 年 来, 研 究 发 现 环 氧 化 酶 2(COX-2) 参 与 了 多 种 肿 瘤 的 发 生 发 展, 在 结 直 肠 癌 乳 腺 癌 胃 癌 胰 腺 癌 前 列 腺 癌 肺 癌 等 多 种 人 类 恶 性 肿 瘤 中 COX-2 的 表 达 明 显 增 高, 而 抑 制 COX-2 表 达 可 能 有 助 于 肿 瘤 的 预 防 的 治 疗, 表 明 COX-2 在 肿 瘤 的 发 生 发 展 过 程 中 发 挥 了 重 要 作 用, 研 究 COX-2 与 恶 性 肿 瘤 的 关 系 具 有 重 要 的 临 床 意 义

二 解 热 镇 痛 抗 炎 药 的 共 同 作 用 机 制 COX-2 参 与 肿 瘤 形 成 的 机 制 1) 促 进 肿 瘤 细 胞 增 殖 和 抑 制 凋 亡 COX-2 的 过 度 表 达 可 促 进 肿 瘤 细 胞 过 度 增 殖, 抑 制 其 凋 亡, 使 细 胞 增 殖 和 凋 亡 之 间 的 平 衡 失 调, 从 而 导 致 肿 瘤 恶 恶 性 肿 瘤 行 为 的 发 生 2) 促 进 肿 瘤 新 生 血 管 生 成 Wu 等 研 究 发 现,COX-2 血 管 内 皮 生 长 因 子 在 癌 症 组 织 中 的 表 达 明 显 高 于 癌 旁 周 围 正 常 粘 膜 组 织, 提 示 COX-2 可 能 通 过 上 调 血 管 内 皮 生 长 因 子 的 表 达 而 参 与 肿 瘤 新 生 血 管 的 生 成 3) 促 进 肿 瘤 浸 润 和 转 移 COX-2 的 表 达 与 肿 瘤 大 小 浸 润 深 度 淋 巴 结 转 移 脉 管 浸 润 肿 瘤 分 期 及 复 发 密 切 相 关, 是 肿 瘤 发 生 发 展 及 预 后 的 重 要 参 考 指 标 4) 抑 制 机 体 的 免 疫 力 恶 性 肿 瘤 往 往 具 有 免 疫 耐 受 逃 避 宿 主 免 疫 监 视 的 能 力 COX-2 的 主 要 产 物 PGE2 可 抑 制 自 然 杀 伤 细 胞 淋 巴 因 子 激 活 杀 伤 细 胞 及 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 的 活 化, 抑 制 白 细 胞 介 素 2 的 产 生, 使 机 体 的 免 疫 监 视 功 能 下 降 ;

解 热 镇 痛 抗 炎 药 (NSAIDs) 的 共 同 作 用 解 热 作 用 镇 痛 作 用 抗 炎 抗 风 湿 作 用

1 发 热 机 制 发 热 机 制 ( PG 基 础 ): 致 热 源 中 枢 PGE2 体 温 调 节 中 枢 使 体 温 调 节 点 (>37 0 C) 产 热 散 热 体 温

解 热 机 制 解 热 镇 痛 药 抑 制 中 枢 环 氧 酶, 减 少 PG 合 成 与 释 放, 使 体 温 调 节 点 恢 复 正 常 解 热 镇 痛 药 抑 制 COX

2 疼 痛 和 镇 痛 机 制 疼 痛 机 制 : 组 织 损 伤 或 炎 症 时, 局 部 释 放 炎 症 介 质 PG 缓 激 肽 组 胺 痛 觉 感 受 器 增 敏 放 大 疼 痛 刺 激 痛 觉 感 受 器 引 起 疼 痛 镇 痛 机 制 : 解 热 镇 痛 药 抑 制 局 部 PG 的 合 成 产 生 镇 痛 作 用

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 NSAIDs 的 分 类 美 国 FDA 最 新 分 类 (2005 年 4 月 ) 所 有 NSAIDs 仅 分 为 两 类 : 选 择 性 COX2 抑 制 非 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 (3 种 ) 塞 来 昔 布 罗 非 昔 布 伐 地 昔 布 美 洛 昔 康 非 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 阿 司 匹 林 吲 哚 美 辛 双 氯 芬 酸 布 洛 芬 等 http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/default.htm#cox2

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 非 选 择 性 的 环 氧 合 酶 抑 制 药 水 杨 酸 类 苯 胺 类 吡 唑 酮 类 吲 哚 乙 酸 类 邻 氨 基 苯 甲 酸 类 芳 基 烷 酸 类 COOH O O C CH 3 水 杨 酸 类 阿 司 匹 林 (aspirin)

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 水 杨 酸 类 阿 司 匹 林 (aspirin) 又 称 乙 酰 水 杨 酸 (acety1 salicylic acid) [ 体 内 过 程 ] 代 谢 : 水 杨 酸 主 要 在 肝 脏 代 谢, 自 肾 排 泄 ; Aspirin 1g t 1/2 = 2-3 h ( 恒 比 消 除 ) Aspirin 1g t 1/2 =15-30 h ( 恒 量 消 除 ) 易 中 毒 大 剂 量 治 疗 风 湿 类 风 湿 时 应 根 据 患 者 的 反 应 及 血 药 浓 度 监 测 确 定 给 药 的 剂 量 及 间 隔 时 间 排 泄 : 尿 液 ph 值 对 水 杨 酸 盐 排 泄 影 响 很 大, 水 杨 酸 为 弱 酸 性, 尿 液 碱 化 时 药 物 解 离 多, 肾 小 管 重 吸 收 少 如 药 物 过 量 中 毒 时, 可 用 NaHCO3 碱 化 尿 液, 使 排 泄 加 速, 降 低 血 药 浓 度

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 不 良 反 应 1) 胃 肠 道 反 应 2) 凝 血 障 碍 3) 水 杨 酸 反 应 4) 过 敏 反 应 5) 瑞 氏 综 合 征 6) 对 肾 脏 的 影 响

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 1 胃 肠 道 反 应 发 生 率 高, 表 现 为 恶 心 呕 吐 上 腹 不 适 ; 较 大 剂 量 或 长 期 服 用 易 诱 发 胃 炎 胃 溃 疡 及 胃 出 血 可 能 的 机 制 1 对 胃 粘 膜 的 直 接 刺 激 作 用 2 浓 度 高 时 兴 奋 延 髓 催 吐 化 学 感 受 区 (CTZ) 引 起 呕 吐 3 抑 制 了 PG( 如 PGE 2 ) 对 胃 粘 膜 的 保 护 作 用

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 3 水 杨 酸 反 应 用 量 过 大 时 可 引 起 头 痛, 恶 心 呕 吐 视 听 功 能 减 退 等 反 应, 称 为 水 杨 酸 反 应 严 重 时 可 因 过 度 换 气 及 酸 碱 失 衡 引 起 精 神 错 乱 及 昏 迷 治 疗 : 促 进 排 泄 : 静 滴 碳 酸 氢 钠 碱 化 尿 液 可 加 速 其 排 泄 对 症 支 持 治 疗

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 4 过 敏 反 应 荨 麻 疹, 血 管 神 经 性 水 肿, 过 敏 性 休 克 ( 少 数 ) 某 些 可 诱 发 阿 司 匹 林 哮 喘 发 生 机 理 : 抑 制 环 氧 酶 PG 合 成 受 阻 经 脂 氧 酶 的 代 谢 产 物 白 三 烯 相 对 增 多 诱 发 哮 喘 哮 喘 鼻 息 肉 及 慢 性 荨 麻 疹 患 者 禁 用

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 5 瑞 氏 综 合 征 (Reye s syndrome) 病 毒 感 染 伴 发 热 的 儿 童 或 青 年 服 用 该 药 后, 偶 可 发 生 严 重 的 肝 衰 合 并 脑 病 的 表 现 表 现 为 惊 厥 谵 妄 及 昏 迷 等 反 应 死 亡 率 较 高 少 见 但 预 后 恶 劣 故 儿 童 感 染 病 毒 性 疾 病 ( 流 感 水 痘 麻 疹 流 行 性 腮 腺 炎 等 ) 慎 用

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 6 对 肾 脏 的 影 响 对 正 常 人 群 影 响 较 小 对 特 殊 人 群 ( 老 年 及 心 肝 肾 功 能 损 害 者 ) 易 导 致 水 肿 多 尿 等 肾 小 管 受 损 表 现 发 生 机 制 : 抑 制 PGs 合 成, 取 消 前 列 腺 素 的 代 偿 机 制, 病 人 原 本 体 内 存 在 阴 性 肾 脏 损 害 和 肾 小 球 灌 注 不 足

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 苯 胺 类 对 乙 酰 氨 基 酚 (acetaminophen), 又 名 扑 热 息 痛 (paracetamol) 作 用 特 点 具 有 解 热 镇 痛 作 用, 几 无 消 炎 抗 风 湿 作 用 本 品 为 非 处 方 药, 是 很 多 感 冒 药 的 配 伍 成 分, 常 用 剂 量 较 安 全, 但 若 剂 量 过 大 或 伴 肝 功 能 不 良 患 者 应 用 可 致 肝 损 伤, 甚 至 急 性 中 毒 性 肝 坏 死 吡 唑 酮 类 保 泰 松 (phenylbutazone) 作 用 特 点 消 炎 抗 风 湿 作 用 强, 解 热 镇 痛 弱, 不 良 反 应 多, 已 少 用

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 吲 哚 乙 酸 类 吲 哚 美 辛 (indomethacin, 消 炎 痛 ) 作 用 特 点 : 本 品 1963 年 用 于 临 床, 最 强 的 PG 合 成 酶 抑 制 药 之 一, 具 有 较 强 的 解 热 镇 痛 消 炎 抗 风 湿 作 用 因 不 良 反 应 多, 故 仅 用 于 其 他 药 物 不 能 耐 受 或 疗 效 不 显 著 病 例 对 风 湿 类 风 湿 关 节 炎 与 保 泰 松 相 似, 对 关 节 强 直 性 脊 椎 炎 骨 关 节 炎 也 有 效 ; 对 癌 性 发 热 及 其 他 不 易 控 制 的 发 热 能 见 效, 胃 肠 道 反 应 中 枢 神 经 系 统 不 良 反 应 多 见, 且 严 重 邻 氨 基 苯 甲 酸 类 甲 酚 那 酸 氯 酚 那 酸 双 氯 芬 酸 (diclofenac) 作 用 特 点 : 多 用 于 风 湿 性 及 类 风 湿 性 关 节 炎, 具 有 抗 炎 解 热 及 镇 痛 作 用 副 作 用 : 嗜 睡 眩 晕 头 痛 恶 心 腹 泻 等 症 双 氯 芬 酸 作 用 最 强, 副 作 用 较 少

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 芳 基 烷 酸 类 布 洛 芬 (ibuprofen) 作 用 特 点 : 具 有 较 好 抗 炎 解 热 镇 痛 作 用, 因 其 胃 肠 道 反 应 较 轻, 易 于 耐 受 而 较 常 用 布 洛 芬 缓 解 胶 囊 ---- 芬 必 得, 常 用 于 镇 痛 萘 普 生 (naproxen) 酮 洛 芬 (ketoprofen) 芬 必 得 (Fenbid) 与 布 洛 芬 同 类 药, 其 作 用 用 途 均 相 似

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 选 择 性 的 环 氧 合 酶 抑 制 药 昔 康 类 吡 罗 昔 康 美 洛 昔 康 氯 诺 昔 康 选 择 性 的 COX-2 抑 制 药

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 NSAIDs 通 过 抑 制 环 氧 合 酶 (COX) 产 生 药 理 作 用,COX 催 化 花 生 四 烯 酸 合 成 前 列 腺 素 前 列 腺 素 参 与 内 稳 态 作 用 多 个 环 节 两 种 COX 同 功 酶 :COX-l 是 结 构 酶,COX-2 是 机 体 内 出 现 炎 症 介 质 后 诱 导 产 生 的 重 要 区 别 在 于 第 523 位 氨 基 酸,COX-2 为 分 子 量 较 小 的 缬 氨 酸, 使 高 选 择 性 的 COX-2 抑 制 剂 可 与 该 酶 的 分 支 侧 通 道 结 合 人 们 据 此 研 制 出 可 与 COX-2 酶 活 性 位 点 结 合 而 不 与 COX-1 柱 状 结 合 部 位 结 合 的 药 物 高 选 择 COX-2 抑 制 剂 不 宜 长 期 使 用, 但 可 用 于 手 术 后 疼 痛 的 治 疗 除 了 镇 痛 作 用, 它 们 还 能 抑 制 细 胞 活 素 的 产 生, 可 能 改 善 术 后 和 创 伤 后 的 转 归 COX-2 特 异 性 抑 制 剂 包 括 celecoxib ( 西 乐 葆 ),refecoxib ( 罗 非 昔 布 ), meloxicam ( 美 洛 昔 康 ),lornoxicam ( 氯 诺 昔 康 ) 与 传 统 NSAIDS 止 痛 消 炎 作 用 相 似 的 情 况 下, 可 使 严 重 胃 肠 毒 性 反 应 的 危 险 性 降 低 54%, 消 化 道 出 血 的 危 险 性 降 低 62% 无 胃 肠 外 的 剂 型

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 塞 来 昔 布 与 美 洛 昔 康 的 比 较 药 物 名 称 适 用 症 1) 用 于 缓 解 骨 关 节 炎 的 症 状 和 体 征 2) 用 于 缓 解 成 人 类 风 湿 关 节 炎 的 症 状 和 体 征 塞 来 昔 布 ( 西 乐 葆 ) 美 洛 昔 康 ( 莫 比 可 ) 3) 急 性 疼 痛 4) 作 为 常 规 疗 法 ( 如 : 内 镜 监 测, 手 术 ) 的 一 项 辅 助 治 疗, 塞 来 昔 布 胶 囊 可 减 少 家 族 性 腺 瘤 息 肉 (FAP) 病 人 的 腺 瘤 性 结 直 肠 息 肉 的 数 目 适 用 于 类 风 湿 性 关 节 炎 和 疼 痛 性 骨 关 节 炎 ( 关 节 病 退 行 性 骨 关 节 病 ) 的 症 状 治 疗

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 塞 来 昔 布 与 美 洛 昔 康 的 比 较 药 物 名 称 药 理 作 用 作 用 机 理 : 塞 来 昔 布 塞 来 昔 布 胶 囊 的 作 用 机 理 是 通 过 抑 制 环 氧 化 酶 -2(COX-2) 来 抑 制 前 列 腺 素 生 成 且 在 人 体 治 疗 浓 度 下, 本 品 对 同 工 酶 环 氧 化 酶 -1(COX-1) 没 有 抑 制 作 用 在 动 物 结 肠 肿 瘤 模 型 中 塞 来 昔 布 减 缓 了 肿 瘤 的 发 生 和 进 展 作 用 机 理 : 美 洛 昔 康 本 药 具 有 更 大 的 安 全 范 围, 可 能 与 其 对 COX-2 及 COX-1 抑 制 作 用 中 对 前 者 有 较 高 的 选 择 性 有 关 本 药 对 COX-2 的 高 选 择 性 抑 制 作 用 已 在 多 种 体 外 细 胞 系 中 证 实, 例 如 豚 鼠 巨 噬 细 胞 小 牛 主 动 脉 内 皮 细 胞 ( 测 试 COX-1 活 性 作 用 ) 小 鼠 巨 噬 细 胞 ( 测 试 COX-2 活 性 作 用 )

三 常 用 的 解 热 镇 痛 抗 炎 药 塞 来 昔 布 与 美 洛 昔 康 的 比 较 药 物 名 称 塞 来 昔 布 美 洛 昔 康 注 意 事 项 GI 风 险 : 包 括 胃 肠 道 出 血 溃 疡 和 穿 孔, 其 风 险 可 能 是 致 命 的 这 些 事 件 可 以 发 生 在 用 药 期 的 任 何 时 间, 并 且 可 以 没 有 警 示 症 状 老 年 患 者 发 生 严 重 GI 风 险 更 大 CV 风 险 : 本 品 可 能 使 严 重 血 栓 心 肌 梗 塞 和 中 风 风 险 增 加, 其 风 险 可 能 是 致 命 的 所 有 NSAIDS 可 能 都 具 有 相 似 的 风 险 这 种 风 险 可 能 随 药 物 使 用 时 间 的 延 长 而 增 加, 有 CV 疾 病 或 风 险 因 素 的 患 者, 风 险 更 大 GI 风 险 : 与 使 用 其 他 NSAIDS 一 样,GI 出 血 / 穿 孔 / 溃 疡 可 在 本 品 治 疗 的 任 何 时 期 出 现, 个 别 情 况 下 是 致 命 的, 可 伴 或 不 伴 先 兆 症 状, 患 者 可 有 或 无 GI 病 史 ; 老 年 GI 事 件 更 为 严 重 ; CV 风 险 : 使 用 非 类 固 醇 抗 炎 药 可 导 致 钠 钾 水 钠 潴 留 及 影 响 利 尿 剂 的 促 钠 作 用, 加 重 心 衰 高 血 压 症 状 ;

思 考 题 1 简 述 非 甾 体 抗 炎 药 的 抗 炎 机 制? 2 比 较 阿 司 匹 林 和 吗 啡 在 镇 痛 方 面 的 区 别?

第 三 十 一 章 肾 上 腺 皮 质 激 素 adrenocortical hormones

主 要 讲 授 内 容 第 一 节 肾 上 腺 的 内 分 泌 第 二 节 糖 皮 质 激 素 第 三 节 盐 皮 质 激 素 第 四 节 促 皮 质 激 素

激 素 人 体 内 的 激 素 激 素 是 由 内 分 泌 腺 体 及 具 有 内 分 泌 机 能 的 细 胞 或 组 织 所 分 泌 的 物 质 ( 甲 状 腺 肾 上 腺 卵 巢 睾 丸 胰 腺 等 ), 是 动 物 机 体 内 部 自 然 生 成 和 存 在 的 激 素 与 神 经 系 统 等 一 起, 共 同 调 控 着 机 体 的 功 能 活 动 和 代 谢 等 如 果 激 素 分 泌 异 常, 就 会 出 现 相 应 的 机 能 亢 奋 或 减 退, 引 发 相 应 的 病 症 以 前 使 用 的 激 素 类 药 物 多 从 有 关 的 腺 体 组 织 提 取, 现 多 为 人 工 合 成

内 分 泌 器 官 官 垂 体 下 丘 脑 内 分 泌 器

肾 上 腺 皮 质 激 素 肾 上 腺 皮 质 激 素 是 肾 上 腺 皮 质 所 分 泌 的 激 素 的 总 称 肾 上 腺 位 于 肾 脏 的 上 方, 左 右 各 一, 肾 上 腺 分 为 两 部 分 : 外 周 部 分 为 皮 质, 占 大 部 分 ; 中 心 部 分 为 髓 质, 占 小 部 分

一 肾 上 腺 的 分 泌 肾 上 腺 髓 质 --- 肾 上 腺 素 球 状 带 --- 盐 皮 质 激 素 皮 质 束 状 带 --- 糖 皮 质 激 素 网 状 带 --- 性 激 素 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 药 物

肾 上 腺 的 结 构

一 肾 上 腺 的 分 泌 1 肾 上 腺 皮 质 激 素 分 类 (adrenocortical hormones)--- 甾 体 类 化 合 物 盐 皮 质 激 素 --- 球 状 带 分 泌 ( 醛 固 酮 ; 去 氧 皮 质 酮 等 ) 糖 皮 质 激 素 --- 束 状 带 分 泌 ( 氢 化 可 的 松 ; 可 的 松 等 ) 性 激 素 --- 网 状 带 分 泌 ( 雄 激 素 ; 少 量 雌 激 素 ) 肾 上 腺 皮 质 外 内

一 肾 上 腺 的 分 泌 2 糖 皮 质 激 素 类 为 肾 上 腺 皮 质 的 束 状 带 细 胞 合 成 分 泌 (1) 在 生 理 水 平 对 糖 代 谢 的 作 用 强, 对 钠 钾 等 矿 物 质 代 谢 的 作 用 较 弱 (2) 在 药 理 治 疗 剂 量 下, 表 现 出 良 好 的 抗 炎 抗 过 敏 抗 毒 素 抗 休 克 等 作 用

一 肾 上 腺 的 分 泌 3 盐 皮 质 素 类 为 肾 上 腺 皮 质 的 球 状 带 细 胞 分 泌 在 生 理 水 平 对 矿 物 质 代 谢, 特 别 是 对 钠 潴 留 和 钾 排 泄 的 作 用 很 强 在 药 理 治 疗 剂 量 下, 仅 用 作 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 的 替 代 疗 法, 在 临 床 上 实 用 价 值 不 大 氮 皮 质 素 类 : 由 肾 上 腺 皮 质 的 网 状 带 分 泌, 包 括 雄 激 素 和 雌 激 素

一 肾 上 腺 的 分 泌 4 肾 上 腺 皮 质 分 泌 的 反 馈 调 节 反 馈 调 节 通 路 正 反 馈 调 节 1 CRH,ADH 促 进 垂 体 前 叶 分 泌 ACTH; 2 ACTH, 肾 素 - 血 管 紧 张 素 系 统 促 进 肾 上 腺 分 泌 糖 盐 皮 质 激 素 ; 3 肾 上 腺 皮 质 激 素 发 挥 外 周 作 用 负 反 馈 调 节 1 长 负 反 馈 : 糖 皮 质 激 素 抑 制 下 丘 脑 分 泌 CRH 垂 体 前 叶 分 泌 ACTH 2 短 负 反 馈 :ACTH 可 抑 制 自 身 与 CRH 的 释 放

一 肾 上 腺 的 分 泌 5 肾 上 腺 髓 质 分 泌 的 反 馈 调 节

二 糖 皮 质 激 素 ( 一 ) 糖 皮 质 激 素 的 化 学 结 构 虽 然 从 动 物 的 肾 上 腺 可 提 取 天 然 的 激 素, 但 现 在 所 用 的 糖 皮 质 激 素, 均 是 人 工 合 成 肾 上 腺 皮 质 激 素 的 结 构 为 甾 核 1) 临 床 上 应 用 的 糖 皮 质 素 : 氢 化 可 的 松 泼 尼 松 氢 化 泼 尼 松 甲 基 泼 尼 松 倍 他 米 松 地 塞 米 松 去 炎 松 甲 基 氢 化 泼 尼 松 氟 地 塞 米 松 等 2) 糖 皮 质 激 素 类 药 物 的 作 用 与 其 化 学 结 构 密 切 相 关 C3 上 的 酮 基 C17 上 的 二 碳 侧 链 C4 与 C5 间 的 双 键, 是 保 持 活 性 所 必 需 的 基 团 肾 上 腺 皮 质 激 素 基 本 结 构

二 糖 皮 质 激 素 ( 二 ) 糖 皮 质 激 素 的 生 理 功 能 在 生 理 情 况 下 所 分 泌 的 糖 皮 质 激 素 主 要 影 响 正 常 物 质 代 谢 过 程, 是 维 持 其 自 身 稳 定 的 重 要 物 质 ; 超 生 理 剂 量 时, 影 响 物 质 的 代 谢, 还 可 产 生 抗 炎 免 疫 抑 制 等 药 理 作 用 1) 糖 代 谢 正 常 量 : 对 抗 胰 岛 素, 使 血 糖 升 高, 维 持 血 糖 的 正 常 水 平 和 肝 脏 与 肌 肉 的 糖 原 含 量 过 量 时 : 糖 皮 质 激 素 可 引 起 血 糖 明 显 升 高, 有 加 重 或 诱 发 糖 尿 病 的 倾 向 2) 蛋 白 质 代 谢 -- 促 进 蛋 白 质 分 解, 使 氨 基 酸 在 肝 中 转 变 为 糖 原 ; 加 速 肌 肉 皮 肤 骨 淋 巴 腺 胸 腺 等 肝 外 组 织 的 蛋 白 质 分 解, 抑 制 其 合 成 -- 过 量 的 糖 皮 质 激 素 可 使 儿 童 生 长 减 慢, 肌 肉 萎 缩 无 力 皮 肤 变 薄, 骨 质 疏 松 淋 巴 组 织 萎 缩 与 伤 口 愈 合 不 良 等

二 糖 皮 质 激 素 ( 二 ) 糖 皮 质 激 素 的 生 理 功 能 3) 脂 肪 代 谢 糖 皮 质 激 素 能 加 速 脂 肪 组 织 中 脂 肪 的 分 解, 抑 制 其 合 成 分 泌 过 多 时, 可 使 四 肢 皮 下 脂 肪 减 少, 还 使 脂 肪 重 新 分 布 在 面 颈 上 胸 部 背 腹 及 臀 部, 形 成 向 心 性 肥 胖 4) 水 盐 代 谢 -- 较 弱 的 盐 皮 质 激 素 作 用, 起 到 保 钠 排 钾 作 用 -- 抑 制 VitD 作 用, 减 少 钙 吸 收, 促 进 钙 磷 排 泄, 长 期 应 用 可 导 致 低 血 钙 和 骨 质 疏 松 5) 核 酸 代 谢 诱 导 特 殊 mrna 合 成 --- 转 录 一 种 抑 制 细 胞 膜 转 运 功 能 的 蛋 白 质 --- 抑 制 细 胞 对 葡 萄 糖 氨 基 酸 等 物 质 的 摄 取

二 糖 皮 质 激 素 ( 三 ) 糖 皮 质 激 素 的 药 理 作 用 1) 允 许 作 用 (permissive action) 糖 皮 质 激 素 对 有 些 组 织 细 胞 无 直 接 效 应, 但 可 给 其 他 激 素 作 用 的 发 挥 创 造 有 利 条 件 ; 如 : 增 强 儿 茶 酚 胺 的 血 管 收 缩 作 用 ; 增 强 胰 高 血 糖 素 的 升 血 糖 作 用

二 糖 皮 质 激 素 ( 三 ) 糖 皮 质 激 素 的 药 理 作 用 2) 抗 炎 作 用 对 抗 各 种 原 因 所 致 炎 症 ( 物 理 化 学 生 物 免 疫 等 ) 炎 症 初 期 红 肿 热 痛 症 状 减 轻 ; 炎 症 后 期 延 缓 肉 芽 组 织 生 成, 防 止 瘢 痕 形 成 同 时 可 降 低 机 体 的 防 御 功 能, 导 致 感 染 扩 散 阻 碍 创 口 愈 合 (1) 抑 制 粒 细 胞 进 入 炎 症 区 域 糖 皮 质 素 能 使 动 物 血 液 中 的 粒 细 胞 从 循 环 血 液 进 入 炎 症 部 位 的 粒 细 胞 减 少 抑 制 粒 细 胞 在 炎 症 部 位 积 聚, 是 糖 皮 质 激 素 对 炎 症 的 最 重 要 的 抑 制 作 用 粒 细 胞 游 走 至 炎 症 区 域 是 炎 症 反 应 的 第 一 步 (2) 稳 定 溶 酶 体 膜 能 稳 定 溶 酶 体 膜, 防 止 溶 酶 体 内 各 种 酸 性 水 解 酶 和 蛋 白 酶 类 的 释 放, 阻 止 血 浆 和 组 织 蛋 白 分 解 产 物 ( 如 5- 羟 色 胺 缓 激 肽 等 ) 的 产 生 和 释 放, 从 而 减 少 这 些 致 炎 物 质 对 细 胞 的 刺 激, 抑 制 炎 症 的 病 理 过 程

二 糖 皮 质 激 素 (3) 收 缩 血 管 糖 皮 质 激 素 能 使 血 管 收 缩, 抑 制 炎 性 血 管 扩 张, 从 而 减 少 胶 体 电 解 质 和 细 胞 渗 出, 使 炎 症 部 位 的 渗 出 液 和 细 胞 浸 润 减 少 (4) 增 加 细 胞 基 质 对 黏 多 糖 酸 酶 的 抵 抗 力 能 增 加 间 叶 组 织 结 缔 组 织 和 关 节 滑 膜 细 胞 的 黏 多 糖 基 质 的 抵 抗 力, 使 之 不 易 为 黏 多 糖 酸 酶 所 水 解, 从 而 保 护 细 胞 的 基 质, 使 细 胞 保 持 水 分, 减 少 细 胞 间 质 水 肿 (5) 抑 制 炎 性 细 胞 的 吞 噬 功 能 糖 皮 质 激 素 能 抑 制 网 状 内 皮 系 统 的 活 性, 降 低 单 核 细 胞 和 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 作 用, 导 致 外 周 单 核 细 胞 和 循 环 中 吞 噬 细 胞 数 目 减 少, 结 果 是 进 一 步 减 少 到 达 炎 症 部 位 的 细 胞, 抑 制 炎 症 的 发 展 (6) 抑 制 结 缔 组 织 增 生 糖 皮 质 激 素 能 抑 制 成 纤 维 细 胞 的 增 生 和 纤 维 合 成, 影 响 瘢 痕 组 织 的 形 成 和 创 伤 的 愈 合 此 作 用 可 能 是 糖 皮 质 激 素 抑 制 了 DNA 合 成

二 糖 皮 质 激 素 3) 免 疫 抑 制 作 用 与 抗 过 敏 作 用 1 免 疫 抑 制 作 用 机 制 : 诱 导 淋 巴 细 胞 DNA 降 解 ; 对 淋 巴 细 胞 物 质 代 谢 的 影 响 : 抑 制 DNA RNA 蛋 白 质 的 合 成 ; 减 少 LC 中 RNA 聚 合 酶 活 力 和 ATP 的 生 成 诱 导 淋 巴 细 胞 凋 亡 (T B 淋 巴 细 胞 ); 抑 制 核 转 录 因 子 NF-KB 活 性 ( 减 少 炎 性 细 胞 因 子 的 生 成 ); NF-KB 过 度 激 活 可 导 致 多 种 炎 性 细 胞 因 子 生 成, 与 移 植 排 斥 反 应 炎 症 等 疾 病 密 切 相 关 2 抗 过 敏 作 用 机 制 抑 制 抗 原 - 抗 体 反 应 引 起 肥 大 细 胞 脱 颗 粒 释 放 组 胺 5- 羟 色 胺 过 敏 性 慢 反 应 物 质 缓 激 肽 等

二 糖 皮 质 激 素 4) 抗 毒 抗 休 克 作 用 作 用 机 制 : 扩 张 痉 挛 收 缩 的 血 管, 心 肌 收 缩 力 增 加, 心 输 出 量 增 加 ; 抑 制 炎 性 因 子 产 生, 降 低 血 管 对 缩 血 管 物 质 敏 感 性 扩 管, 改 善 微 循 环 ; 稳 定 溶 酶 体 膜, 减 少 心 肌 抑 制 因 子 MDF 的 形 成 ; MDF 可 使 心 肌 收 缩 力 下 降, 心 输 出 量 减 少, 内 脏 血 管 收 缩 提 高 机 体 对 细 菌 内 毒 素 的 耐 受 力

二 糖 皮 质 激 素 5) 其 他 作 用 退 热 作 用 抑 制 体 温 中 枢 对 致 热 原 的 反 应 稳 定 溶 酶 体 膜 减 少 内 源 性 致 热 原 的 释 放 血 液 与 造 血 系 统 红 细 胞 血 红 蛋 白 增 加 ; 血 小 板 增 多, 提 高 纤 维 蛋 白 原 浓 度, 缩 短 凝 血 时 间 ; 提 高 中 性 白 细 胞 数 量, 但 其 功 能 下 降 ; LC 嗜 酸 性 粒 细 胞 数 量 减 少 中 枢 神 经 系 统 减 少 脑 中 γ 氨 基 丁 酸 的 浓 度, 提 高 中 枢 兴 奋 性 ; 消 化 系 统 胃 酸 胃 蛋 白 酶 分 泌 增 多, 提 高 食 欲, 促 进 消 化 大 剂 量 可 诱 发 或 加 重 溃 疡 骨 骼 骨 质 脱 钙, 骨 质 疏 松

二 糖 皮 质 激 素 ( 四 ) 体 内 过 程 口 服 注 射 均 可 吸 收 短 效 制 剂 口 服 1-2 小 时 起 效, 作 用 持 续 8-12 小 时 90% 以 上 与 血 浆 蛋 白 结 合 77% 与 皮 质 激 素 转 运 蛋 白 (CBG) 结 合 15% 与 白 蛋 白 结 合 影 响 CBG 合 成 的 因 素 :1 雌 激 素 促 进 CBG 在 肝 中 合 成 妊 娠 雌 激 素 治 疗 时 CBG 增 高, 游 离 氢 化 可 的 松 减 少 ; 2 肝 肾 疾 病 时 CBG 合 成 减 少, 游 离 型 皮 质 激 素 增 多 主 要 在 肝 中 代 谢, 与 葡 萄 糖 醛 酸 或 硫 酸 结 合, 与 未 结 合 部 分 一 起 由 尿 排 出 可 的 松 与 泼 尼 松 须 在 肝 内 分 别 转 化 为 氢 化 可 的 松 与 泼 尼 松 龙 而 生 效 严 重 肝 功 能 不 全 者 须 给 予 氢 化 可 的 松 与 泼 尼 松 龙 与 肝 药 酶 诱 导 剂 合 用 需 加 大 皮 质 激 素 剂 量

二 糖 皮 质 激 素

二 糖 皮 质 激 素 ( 五 ) 临 床 应 用 替 代 疗 法 : 急 慢 性 肾 上 腺 皮 质 机 能 减 退 症 ( 肾 上 腺 危 象 ) 脑 垂 体 前 叶 机 能 减 退 症 肾 上 腺 次 全 切 除 严 重 感 染 或 炎 症 ( 合 用 足 量 抗 生 素 ) 严 重 急 性 感 染, 伴 毒 血 症 ; 防 止 某 些 炎 症 后 遗 症 自 身 免 疫 性 疾 病 及 过 敏 性 疾 病 风 湿 类 风 湿 性 疾 病 其 他 自 身 免 疫 性 疾 病 枯 草 热 血 清 热 血 管 神 经 性 水 肿 过 敏 性 鼻 炎 支 气 管 哮 喘 过 敏 性 休 克 等 过 敏 性 疾 病

二 糖 皮 质 激 素 抗 休 克 治 疗 : 感 染 中 毒 性 休 克 ( 合 用 足 量 抗 生 素 ), 及 早 短 时 大 剂 量 突 击 治 疗 ; 过 敏 性 休 克 为 次 选 药, 可 与 首 选 药 肾 上 腺 素 合 用 ; 心 源 性 休 克, 须 结 合 病 因 治 疗 ; 低 血 容 量 性 休 克, 补 液 补 电 解 质 等 效 果 不 佳 时, 合 用 超 大 剂 量 皮 质 激 素 血 液 病 : 急 淋 再 障 粒 细 胞 减 少 症 血 小 板 减 少 症 和 过 敏 性 紫 癜 等 局 部 应 用 : 皮 肤 病 : 皮 炎 湿 疹, 肛 门 瘙 痒 等 眼 部 疾 病 : 结 膜 炎 角 膜 炎 虹 膜 炎

二 糖 皮 质 激 素 ( 六 ) 不 良 反 应 长 期 大 量 应 用 引 起 的 不 良 反 应 类 肾 上 腺 皮 质 功 能 亢 进 综 合 症 ; 诱 发 或 加 重 感 染 ; 消 化 系 统 并 发 症 ; 心 血 管 系 统 并 发 症 ; 骨 质 疏 松, 肌 肉 萎 缩, 伤 口 愈 合 延 迟 ; 精 神 失 常 其 他 : 负 氮 平 衡 ; 骨 质 疏 松 ; 食 欲 增 加 ; 低 血 钾 ; 高 血 糖 倾 向 ; 消 化 性 溃 疡 ; 欣 快 ( 有 时 出 现 抑 制 及 情 绪 不 稳 定 )

二 糖 皮 质 激 素 停 药 反 应 医 源 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 不 全 或 萎 缩 ( 缓 慢 减 量, 减 低 维 持 量 或 隔 日 给 药, 停 药 后 应 激 情 况 下 补 充 给 药 ) 反 跳 现 象 : 原 病 复 发 或 加 重 ( 加 大 剂 量 给 药, 控 制 症 状 后 逐 渐 减 量 停 药 )

二 糖 皮 质 激 素 ( 七 ) 禁 忌 症 严 重 精 神 病 和 癫 痫 ; 活 动 性 消 化 性 溃 疡 ; 骨 折 创 伤 修 复 期 ; 肾 上 腺 皮 质 功 能 亢 进 ; 严 重 高 血 压, 糖 尿 病, 孕 妇 ; 抗 菌 药 不 能 控 制 的 感 染 等

二 糖 皮 质 激 素 ( 八 ) 用 法 与 疗 程 大 剂 量 突 击 疗 法 严 重 中 毒 性 感 染 休 克 一 般 剂 量 长 期 疗 法 免 疫 性 疾 病 恶 性 淋 巴 瘤 急 淋 等 小 剂 量 替 代 疗 法 垂 体 前 叶 肾 上 腺 皮 质 功 能 缺 失 隔 日 疗 法

三 盐 皮 质 激 素 盐 皮 质 激 素 分 为 : 醛 固 酮 (aldosterone) 去 氧 皮 质 酮 (desoxycortone) 生 理 作 用 : 促 进 Na+,Cl- 重 新 收 和 K+ H+ 分 泌 适 应 症 : 用 于 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 不 良 反 应 : 长 期 或 大 量 应 用 会 引 起 水 钠 潴 留 高 血 压 心 脏 扩 大 和 低 血 钾 症

四 促 皮 质 素 (ACTH) 在 下 丘 脑 CRH 作 用 下, 由 腺 垂 体 嗜 碱 细 胞 分 泌 ; ACTH 缺 乏, 将 引 起 肾 上 腺 皮 质 萎 缩 分 泌 功 能 减 退 ; 可 控 制 自 身 释 放 口 服 失 效, 只 能 注 射 应 用 临 床 用 于 诊 断 肾 上 腺 皮 质 功 能 水 平 易 致 过 敏

五 皮 质 激 素 抑 制 药 米 托 坦 选 择 性 使 肾 上 腺 皮 质 束 状 带 及 网 状 带 细 胞 萎 缩 坏 死, 不 影 响 球 状 带 美 替 拉 酮 抑 制 11β 羟 化 反 应, 干 扰 11- 去 氧 皮 质 酮 转 化 为 皮 质 酮 及 11- 去 氧 氢 化 可 的 松 转 化 为 氢 化 可 的 松

思 考 题 1 简 述 糖 皮 质 激 素 的 临 床 用 途 和 不 良 反 应? 2 简 述 糖 皮 质 激 素 的 抗 炎 特 点 及 临 床 应 用 注 意 事 项?