中药注射剂制备工艺手册
中药注射剂制备平台. 03 中药注射剂生产中的过滤技术... 04 切向流超滤技术.... 04 深层过滤技术..... 09 除菌过滤技术... 12 完整性检测仪..... 15 颇尔中国生命科学卓越中心.... 16 2
中药注射剂制备平台 中药注射剂是以中医药理论为指导, 采用现代科学技术和方法, 从中药 天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的, 可供注入体内, 包括肌内 穴位 静脉注射和静脉滴注使用的灭菌制剂, 以及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液 近年来, 多个品种的中药注射剂发生严重不良事件或存在严重不良反应 国家也加大了对中药注射剂的安全再评估的力度 因此众多的中药注射剂厂家面临着共同的挑战, 既要加大产品本身临床疗效安全性的验证, 同时也需要对生产工艺中质量体系进行更好的规范 颇尔公司作为专业从事过滤 分离和纯化的公司, 可以为客户提供高效经济的涉及中药注射剂的通用制备工艺平台以及个性化优化方案 针对中药注射剂的通用工艺平台涵盖了除菌过滤 深层过滤 切向流超滤 ( 参考下图 ) 等工艺点 基于颇尔公司超过 60 年的分离纯化产品方面的经验, 可以给用户提供一整套高效经济的工艺改进方法 中药注射剂的制备 - 常规工艺流程 浸提粗制澄清精纯制剂除菌 原料 制剂 3
中药注射剂涉及到的过滤技术 细菌 活性炭 悬浮颗粒 原料 澄清 微滤 : 孔径 10~0.1um 蒸馏塔 悬浊液和沉淀 离心 超滤 : 孔径 0.1~0.01um 截留分子量 1000-500000Da 蛋白质 鞣质 淀粉 色素等大分子有机物 澄清 纳滤 : 孔径 0.01~0.001um 截留分子量 100-1000Da 黄酮类 甙类 有机酸等小分子有机物 无机盐 (NaCl KCl) 离心 反渗透 : NaCl 截留率 99.7% 反应釜 提取 水 活性炭或其他催化剂 超滤 气泡过滤器 批量产品 活性炭或其他催化剂 活性炭去除 制剂 活性炭去除微生物负荷控制 气体过滤器 配方罐 反应釜 无菌干燥 制剂分装 储存罐 除菌级液体过滤器 水 微生物负荷控制 切向流超滤技术 切向流超滤技术在中药注射剂的制备工艺中的应用主要体现在以下几点 : 除热原 除大分子 澄清 切向流技术的主要优势如下 : 高通量, 高效率, 可在高温下使用 热源去除效率高, 中药有效成分回收率高 符合相关法规要求, 技术参数及文件齐全 无需添加化学试剂和活性炭粉末, 无污染 ; 设备操作简便, 易于维护 4
颇尔公司能够提供如下不同形式不同用途的 TFF 产品 Omega T 系列膜包 Cadence 单向超滤膜包 Microza 中空纤维柱 Kleenpak TFF 囊式过滤器 Mini II 实验室小型 TFF 系统 CM500 中试 TFF 系统 Cadence 中试单向 TFF 系统定制的生产规模 TFF 系统 颇尔切向流产品在中药注射剂的应用 除热原 中空纤维柱 SIP T 系列膜包 OS010T** 除大分子杂质 中空纤维柱 AHP/ACP/SLP T 系列膜包 OS050T**/ OS030T** 澄清 中空纤维柱 MF/UF 陶瓷膜 5
颇尔中空纤维超滤柱 颇尔公司的 Microza 多聚中空纤维膜的精 二类在中药注射剂应用的中空纤维膜柱 度范围从低分子量的超滤跨越到大尺寸的 微滤, 并有多种尺寸和材质可选择 而且它是唯一经过验证的去除内毒素的产品 膜表面设计使对污染物的吸附大大降低, 保证良好的过滤通量 可高温灭菌, 大部分产品可在线蒸汽灭菌 开放式流道, 内外压操作均可进行 专利双层 PS( 聚砜 ) 膜柱 : 截留分子量 4/6/10KD, 流速高, 强度高, 可耐受反压操作, 保证清洗效果, 延长膜柱寿命 双层 PAN( 聚丙烯腈 ) 超滤膜柱 : 节流分子量为 6/13/50/80KD, 易清洗, 强度高 可反洗, 容易清洁, 设备卫生 所有 Microza 膜都以各自独立的膜柱供应, 不需要额外订购滤壳, 确保系统设计的简洁性 型号分子量 (D) 膜材料 膜管内径 (mm) 长度 (mm) 膜面积 (m 2 ) 初始水流速 (L/h) SIP-0013 6 K 双层 PS 膜 0.8 130 0.017 4 SIP-1013 6 K 双层 PS 膜 0.8 347 0.2 40 SIP-3013 6 K 双层 PS 膜 0.8 1129 4.7 1000 SIP-3023 6 K 双层 PS 膜 0.8 1129 7.2 1700 SLP-0053 10 K 双层 PS 膜 1.4 130 0.015 5.7 SLP-1053 10 K 双层 PS 膜 1.4 347 0.1 40 SLP-2053 10 K 双层 PS 膜 1.4 552 0.6 150 SLP-3053 10 K 双层 PS 膜 1.4 1129 4.5 1500 ACP-0013 13 K 双层 PAN 膜 0.8 130 0.017 3.4 ACP-1010 13 K 双层 PAN 膜 0.8 347 0.2 34 ACP-1050 13 K 双层 PAN 膜 1.4 347 0.12 19 ACP-2013 13 K 双层 PAN 膜 0.8 552 1 160 ACP-3013 13 K 双层 PAN 膜 0.8 1129 4.7 750 AHP-0013 50 K 双层 PAN 膜 0.8 130 0.017 8.3 AHP-1010 50 K 双层 PAN 膜 0.8 347 0.2 82 AHP-2013 50 K 双层 PAN 膜 0.8 552 1.0 460 AHP-3013 50 K 双层 PAN 膜 0.8 1129 4.7 2250 部分中空纤维柱一览表 6
案例分享 ( 一 ) 针对国内某中药注射剂, 用中空纤维膜柱 6KD SIP 超滤除大分子试验 在不同温度下,3 批物料浓缩 5-5.7 倍的滤速曲线趋势基本一致, 滤速非常平稳 在不同温度下, 3 批物料洗滤 4.7-5.3 倍的滤速曲线趋势基本一致, 滤速非常平稳 数据显示, 中空纤维柱倍物料污染后, 能 在 NaOH 清洗剂下快速恢复水通量 SIP 膜柱 NWP 水通量 恢复率 % 清洗方法 使用前 9.6LMH/psi N/A 0.5 NaOH 室温循环 15min 第一次试验后清洗 9.1LMH/psi 95% 0.5 NaOH 40 循环 5min 第二次试验后清洗 11.1LMH/psi 116% 0.5 NaOH 40 循环 5min 案例分享 ( 二 ) 某客户计划选用 Pall 10KD 超滤膜包对其药注射剂进行大分子除杂质过滤 在 3 个批次的物料测试中, 滤速在不同滤液体积下保持相对稳定 过滤完成后, 使用 0.2M NaOH 溶液在 35-40oC 条件下清洗 30 分钟, 10KD 精度的超滤膜包水通量恢复率均在 92% 以上 7
颇尔 Omega T 系列膜包 订购信息 T 系列膜包是我们在为制药企业多年的设计与优化经验上开发的 它所用的 Omega 聚醚砜 (PES) 膜已经被证明可以提供高流量和高选择性 在中药注射剂的生产工艺中可以用来进行热源和大分子的去除 出众的新型结构材质和改进的膜包设计增强了工艺安全性 稳定性和重复性, 提供了产率 : T 系列膜包的进料和滤出筛网材质为聚丙烯, 对 NaOH 具有更强的抗性 更大的进料口和滤出口, 使压力降更低 T 系列膜包的设计目的可以使工艺时间显著缩短, 并减少膜包的安装使用面积 颇尔其他适合中药注射剂工艺的切向流产品陶瓷膜 高流速 化学耐受性极佳, 良好的耐腐蚀性能 高强度, 元件抗爆压力 >50bar 良好的热稳定性, 可高温灭菌消毒 耐反洗, 能承受高频反向脉冲过程 长寿命, 在多种应用领域得到验证 100% 通过完整性测试 8
深层过滤技术 对含有中药有效成分的悬浊液进行澄清处理是中药注射剂工艺中必不可少的一个环节 用简单快速的方法去除在工艺中产生或使用的比如鞣质 颗粒污染物 活性炭等杂质, 是保证中药注射剂质量的重要手段 颇尔凭借多年在过滤行业积累的经验, 针对中药注射剂过滤体积大 浊度高的特点, 可以提供深层过滤相关的技术和产品, 为客户提供满意的解决方案 颇尔公司的 Seitz 深层过滤的滤板由硅藻土, 珍珠岩和纤维素等混合而成, 分为 P 系列,HP 系列和 BIO 系列 其中的 P 系列滤板广泛应用于生物制药行业, 共提供 10 种截留精度, 材质纯度高, 溶出物含量低, 内毒素释放量低, 带正电荷的组成材质可有效吸附料液中带负电的细胞, 溶解产物, 内毒素及病毒颗粒等物质 P- 系列滤板 制药级 严格的原料和工艺控制 不使用回收材质做原料 生产工艺控制严格 覆盖各种滤板的验证指南 P 系列滤板具体技术和订货信息如下图所示 : 9
P 系列模板基本上可以覆盖到颇尔深层过滤的所有产品上面, 从实验室规模的 SupraCap50 到可以大规模生产的 Stax 系列 而其中的膜堆 Supradisc I & II 和 Supradisc 200 可分别与不锈钢的滤壳整合一起较多的应用在中药注射剂工艺中 通量 2000 L 1000 L 50 L 中大规模产品 -SupraDisc I II & 200 间隔分离开的膜层 减少了膜层之间的接触从而降低了有效过滤面积受损的风险 每层滤板均具有独立的支撑结构 降低了滤板受反向压差过大时膜层受损的风险 提高了滤板的完整性 内外层隔离板与中央通路内部连通 整体包装完整, 使用方法简易, 类似于支流滤芯过滤器 市售的深层过滤器产品中结构强度最高 最大程度提高了膜堆的完整性 10
颇尔活性炭深层过滤器 在中药注射剂的制备工艺中, 添加活性炭粉末用来脱色 去味 除热源已经是一种非常普及的工艺 但是大量使用活性炭粉末存在明显的缺点, 就是要涉及操作大量炭粉, 清洗生产设备以及从工艺各环节清除炭粉需要耗费大量时间等 而颇尔 Seitz AKS 固定式活性炭过滤介质通过将活性炭整合到纤维素纤维基质中, 可以解决这些问题 同时固定式活性炭过滤介质下游位置还附了滤纸, 可以防止任何炭颗粒泄露到下游滤出液体中 此外,Seitz AKS 固定式活性炭过滤介质的吸附效率远远高于同等量的大包装活性炭, 可进一步缩短工艺时间, 并提高产品得率 深层过滤滤壳的订货信息 11
除菌过滤技术 除菌过滤在中药注射剂的工艺应用上可以分为气体除菌过滤和液体除菌过滤两大部分 生物注射剂生产中气体除菌过滤器的选型气体除菌主要应用在各种储罐及配料罐上 目前主要的过滤膜材质为 PTFE ( 聚四氟乙烯 ) 颇尔公司的 PFR 系列为双层 0.2 µm 滤膜, 其过滤气体的精度最高可达到 0.003µm 该过滤器用于从空气和蒸气中甚至在湿润或者潮湿的气体中完全去除细菌 病毒和其他颗粒 颇尔公司的 HTPFR 系列滤芯是专为高温应用和发酵桶富氧空气设计的高流速空气过滤器 这款滤芯采用了高效双层内在疏水性 (0.2 µm) 聚四氟乙烯 (PTFE) 膜 抗氧化的硬件及阻燃的支持和排水层让产品使用温度高达 100, 短时温度高达 120 HTPFR 订购信息 * 5 英寸的 HTPFR 也已经发布 12
中药注射剂生产中液体过滤器的选型 Supor EKV 缓冲液除菌过滤的首选 Ultipleat 超级打褶 充分的除菌过滤验证 双层 PES 膜材, 上层 0.65µm 高度不 对称 PES 膜 下层 0.2µm 对称 PES 膜 107/cm 2 缺陷性假单胞菌挑战, 100% 截留 水通量 12L/min/100mbar 广泛的 ph 兼容性 Supor EX ECV 高通量高流速除菌过滤 Supor EKV 的升级版 独特的高密度非对称双层聚醚砜 单只 10 英寸滤芯可用面积达到 1.04m 2, 实现生产中的高速过滤 水通量 17L/min/100mbar 超级打褶的过滤器结构和核小孔设 计 非常适合大批量生物流体过滤 Fluorodyne II DFL 终产品除菌过滤的传统选择 Supor UEAV 生物负载控制及常规缓冲液过滤 过滤精度 0.2µm, 双层 PVDF 膜材 107/cm 2 缺陷性假单胞菌挑战, 100% 截留 安全性高 最低吸附 经过充分验证 MachV 不对称结构, Ultipleat 超级打褶, 小核设计 0.2µm 不对称 PES 膜材 经验证对缺陷家胞杆菌的去除 >7LRV 水通量 20L/min/100mbar 广泛的 ph 兼容 可进行完整性测试 有验证文件 13
>200L 到 >1000L <500 L >200L 到 >1000L <500 L 颇尔过滤器设计三大特点及优势 MachV 不对称膜结构 Ultipleat 超级打褶小核设计 订购信息 过滤器类型生物负载控制除菌级 目前有的囊式过滤器 拦截能力 0.2 µm 0.2 µm 产品系列 Supor Fluorodyne II Supor Supor EX 膜材代码 EAV DFL EKV ECV SBF1 Junior MCY style Junior SLK style KA1 KA2 KA3 KA4 NP5L N*6 N*7 N*8 过滤器类型生物负载控制除菌级 目前有的常规滤芯 拦截能力 0.2 µm 0.2 µm 产品系列 Supor Fluorodyne II Supor Supor EX 膜材代码 EAV DFL EKV ECV Junior MCY Junior SLK AB05 AB1 AB2 AB3 AB4 备注 : 具体产品选型和订购信息请直接联系颇尔公司当地销售 14
完整性检测仪 Palltronic Flowstar IV 完整性检测仪是颇尔公司凭借丰富的经验和专业的技术知识, 成功研制的目前业内最高品质的测试仪 它可以进行前进流 泡点 水侵入的完整性试, 同时它也支持对系统进行检漏和压力衰减测试 目前完整性检测仪可以提供三种版本 Flowstar IV 具有以下优点 : 独特的测试原理, 使得完整性测试速度更快, 结果更精确 满足工业化的设计, 所有接口符合 IP54, 适合恶劣环境 直观用户界面, 易掌握 ; 操作简单方便, 又安全 资质文件完备 15
颇尔中国生命科学卓越中心 颇尔生命科学卓越中心成立于 2013 年, 与上海分公司办公楼成为一个整体, 占地 8600 平方米 中心内设施先进 装备齐全, 能进行流程展示 测试和验证, 可满足生物制药 医疗 食品饮料等众多行业对流体过滤 分离 纯化方面的产品及服务需求 颇尔公司为全球客户提供过滤工艺验证服务已愈三十多年 为国内外企及国企出口产品提供验证咨询及验证服务联络已有十年以上经验 从 2008 年开始, 颇尔正式在国内为客户提供本地全套验证服务 先后与国家药监局认证中心 药审中心 培训中心以及多家地方药监局进行技术交流和检查员培训, 并以行业代表及专家的身份参与新版 GMP 的讨论和指南的编修 截至目前为止, 我们已经为 70 多家国内客户提交了验证报告, 总共包括 100 多个产品,400 多项实验 每一个客户反馈及部分客户回访的结果统计表明, 我们提供的验证服务, 客户满意率达到 100% 颇尔中国生命科学卓越中心的专业优势 中国首家能够提供完整的过滤验证服务的机构 所有验证服务符合美国 欧洲 中国等地严格的法律法规要求 通过 Lloyd s( 劳氏美国公司 ) 的 ISO9001 质量管理体系验证, 具完善的全球高水平质量管理 高素质专业团队, 经过颇尔全球全面专业的培训 验证实验室的设备完全参照颇尔全球技术总部验证实验室的标准配置 严格的标准化操作规范和流程, 遵循颇尔全球技术总部验证试验规范 全球授权共享数据库, 确保技术人员在全球范围内保持快捷有效的沟通交流 与国内外制药工业和法规管理机构密切联系, 我们的目标是帮助客户一次性通过过滤工艺验证的法规批准 丰富的验证经验, 颇尔公司拥有三十多年的过滤工艺验证服务经验, 我们国内提供的验证服务, 客户满意率达到 100% 16
中国首家能提供完整的过滤验证服务的机构 验证服务 工艺特定的过滤器验证 过滤器兼容性评估 细菌生存性 / 冲洗试验 细菌或噬菌体截留研究 工艺分离微生物挑战 溶出物研究 析出物 / 迁移物分析 内毒素和颗粒测试 培训 专家设计和主导的课程 在客户本地或颇尔公司专门场所举主题包括 : 无菌过滤 过滤器完整性测试 层析填料装填和处理 切向流过滤优化 一次性系统及验证 技术支持与咨询 审查前工艺回顾 新工艺开发 工艺优选 设备选型 新产品开发 研究合作 故障处理 ( 短寿命过滤器或层析污染 污染物分析 过滤器完整性测试等 ) 仪器服务 仪器确认服务 维修服务 预防性维护 校准服务 仪器培训课程 技术支持服务 服务合同 配件 文件 仪器升级 17
颇尔中国生命科学 上海地址 : 上海市张江高科技园区上科路 88 号 (201210) 电话 :(021)5191 5656 传真 :(021)5191 5984 北京地址 : 北京市经济技术开发区宏达南路 12 号 (100176) 电话 :(010)8722 5588 传真 :(010)6780 2238 广州地址 : 广州市滨江中路 308 号海运大厦 16 层 K 座 (510220) 电话 :(020)8410 2211 传真 :(020)8410 2033 长春地址 : 长春市亚泰大街 6789 号万晟商务花园 2 号楼 1207 室 (130021) 电话 :(0431)8860 2233 传真 :(0431)8860 2233 成都电话 :(028)8620 3737 传真 :(028)8620 3717 石家庄电话 :(0311)8399 5931 传真 :(0311)8399 5931