应激 (stress) 北京大学医学部病理生理学教研室 刘利梅 1
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学业 临近考试时, 我就泻肚子了 在考试前, 我感到烦躁, 脾气变坏 在考试前, 我常做关于考试的梦 当听到开始考试的铃声响了, 我的心马上紧张地急跳起来 在考试中, 我的手会变得冰凉 考试中, 我想上厕所的次数比平时多些 考试时, 即使不热, 我也会浑身出汗 在进行重要的考试时, 我的头就会痛起来 3
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求职 5
求职 6
工作 I m stressed and I want to break something! 7
1. 脸上长痘 2. 反复口腔溃疡 3. 嘴唇起泡 4. 咽痛发干 5. 便秘 6. 8
生活环境 9
社会事件 2013 年, 美国波士顿马拉松爆炸案 2014 年, 马航失联事件 10
Stress 60% 40% 11
第一节 概述 Introduction 12
19 世纪末 Claud Bernard 20 世纪 20~30 年代 Cannon 13
20 世纪 30~40 年代 Selye 20 世纪 60 年代 14
20 世纪 70 年代 15
一 概念 指机体在受到内外环境因素及社会 心理因素刺激时所出现的全身性的非特异性适应性反应, 称为应激 (Stress) 或应激反应 16
烧伤手术感染缺氧强光噪音 一定强度 非特异性适应性反应 焦虑 恐惧 增加 心率 重分布 特异性反应 血液 组织坏死 炎症反应 酸中毒 与刺激因素性质无直接关系 17
1 泛化性及非特异性 : 不同的刺激可以引起相同的反应 2 非均衡性 : 1) 相同的刺激在不同的个体未必都导致类似的反应 2) 同样的刺激作用于同一个体在不同的时间未必都引起相似的反应 18
3 效应的双重性 良性应激 (Eustress): 导致机体适应力和免疫力增强的应激 劣性应激 (Distress): 导致机体生理功能紊乱 损伤甚至疾病的应激 19
生命所必需 应激的生物学意义 适度有利 过度有害 20
二 应激原 (Stressor) 强度足够引起应激反应的任何刺激 特点 一定强度限制性 个体 时空差异性 作用双重性 21
数量 : 过多不利, 缺乏引起无聊 厌烦 程度 : 应激原的强度越大对人的影响也越重 持续时间 : 应激原对个体的作用时间越长, 个体越难以维持内环境的平衡 个人感知 : 个人对应激原的看法和认识 以往的经历 : 应对成功的应激原对个体影响 会减小 22
外环境因素 (external factors) 高温, 严寒, 低氧, 创伤等 内环境因素 (internal factors) 器官功能紊乱, 心律失常, 低血糖等 心理社会环境因素 (psychosocial factors) 职业竞争, 沮丧, 恐惧, 激怒, 惊喜等 23
个人本身内环境是否安定 应激因素的剌激强度及频度 24
第二节 应激反应的基本表现 Manifestations of stress response 25
一神经 - 内分泌反应 二细胞水平的应激反应 三机体的功能代谢反应 26
一 神经 - 内分泌反应 (Neuroendocrine responses in stress) 27
( 一 ) 蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统 LC/NE 边缘系统 : 情绪 认知 行为蓝斑 : 位于脑桥与中脑交界处后侧的核团, 含约 20,000 个去甲肾上腺素能神经元 4~6 倍 10~45 倍 28
情绪反应 下丘脑 CRH 垂体 ACTH 社会心理应激躯体刺激脑桥蓝斑肾上腺髓质 GC 儿茶酚胺 CRH: 促肾上腺皮质释放激素 ACTH: 促肾上腺皮质激素 GC: 肾上腺糖皮质激素 29
应激原 蓝斑兴奋 交感神经系统兴奋 肾上腺素去甲肾上腺素 急性应激反应 Fight-or-Flight Response 30
基本效应 中枢效应 1 兴奋 警觉 紧张 焦虑 2 应激启动 HPA 轴的关键 外周效应 儿茶酚胺浓度升高 31
代偿意义 心功能增强 血液重分布 支气管扩张 心输出量增加 保证心 脑 骨骼肌的供血供氧量 32
代偿意义 糖原 脂肪分解 促进多种激素的 分泌 能量供应 生长激素 促红细胞生成素 33
心肌耗氧量 外周血管持续收缩 分解代谢 应激性心功能异常 应激性高血压, 组织缺血 能量过度消耗 血小板数目 粘附聚集 诱发 DIC 34
LC/NE 系统作用小结 交感 - 肾上腺髓质系统 防御作用 心率 血压心输出量 血液重分布胃肠 肾等血管收缩 ; 心 脑血管扩张 消极作用 心血管应激性损伤 胃肠 肾缺血性损伤 糖原 脂肪分解影响激素分泌 : 胰岛素胰高血糖素 能量消耗过度应激性高血糖 35
( 二 ) 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统 HPA 基本组成 : 下丘脑的室旁核 腺垂体 和肾上腺皮质 室旁核 : 中枢位点 36
( 二 ) 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统 HPA Pain, fear Infection Hemorrage Hypoglycemia Central nervous system Hypothalamus CRH (ng) GC (mg) Adrenal gland Anterior pituitary ACTH (mg) CRH: 促肾上腺皮质释放激素 ACTH: 促肾上腺皮质激素 GC: glucocorticoid, 糖皮质激素 37
基本效应 中枢效应 焦虑 抑郁和食欲不振等 外周效应 1 GC 分泌量增多, 对抗有害刺激, 发挥对机体广泛的保护作用 2 GC 持续过量对机体产生不利影响 38
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 Edward Calvin Kendall (1886-1972) Tadeus Reichst ein (1897-1996) Philip Showalter Hench (1896-1965) for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex, their structure and biological effects 发现了肾上腺皮质激素的结构和生理作用 1930 年, 一位名叫哈托曼的人患了阿狄森病, 若不采取必要的措施, 必将衰竭死亡 医生用牛犊的肾上腺皮质提取液挽救了这位患者的生命 人们给这种提取液中的有效成分取名为皮质激素 肯德尔看到这篇报道后, 马上着手进行分离提纯皮质激素的试验, 他们一共用了近 3 万公斤的副肾 39
GC 的有利作用 对机体有广泛的 保护作用 促进蛋白质分解及糖异生保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用维持循环系统对儿茶酚胺的反应性稳定细胞膜及溶酶体膜抑制炎性介质与细胞因子的生成与释放, 具有 强大的抗炎作用 40
GC 的不利影响 抑制生长激素释放 使靶细胞对胰岛素样生长因子耐受 生长发育 抑制促性腺素释放激素与黄体生成释放 性功能 抑制促甲状腺激素的分泌, 抑制 T4 向 T3 转化血脂 血糖 胰岛素抵抗 41
HPA 系统作用小结 防御作用 心血管敏感性 消极作用 心血管应激性损伤 HPA 系统 分解代谢增强 负氮平衡 稳定溶酶体膜 抗炎 抗过敏 抑制免疫功能 抑制激素分泌 42
( 三 ) 其他内分泌反应 胰高血糖素和胰岛素 胰高血糖素, 胰岛素 血糖 调节水盐代谢的激素 肾素, 血管紧张素 Ⅱ, 醛固酮 及 ADH 维持血容量及 BP 43
二细胞水平的应激反应 (Cellular responses in stress) HSP Stressors Cell AP Enzymes Cytokines 44
( 一 ) 热休克蛋白 (Heat shock protein, HSP) 应激反应时细胞新合成或合成 增加的一类高度保守的蛋白质, 在 细胞内发挥功能, 属非分泌型蛋白 45
热休克蛋白是一个具有多个成员的大家族 名称分子量定位可能的功能 HSP110 110000 胞浆 / 核热耐受 HSP90 家族 90000 HSP90 胞浆糖皮质激素受体, 维持蛋白质的无活性状态, 帮助其转运 Grp94 内质网帮助分泌蛋白质的折叠 HSP70 家族 70000 HSC70( 结构性 HSP) 胞浆帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78(Bip) 内质网帮助新生蛋白质的成熟 Grp75 线粒体帮助新生蛋白质的移位 HSP60 60000 线粒体帮助新生蛋白质折叠 低分子量 HSP 20000~30000 胞浆 / 核细胞骨架肌动蛋白的调节者 HSP10 10000 线粒体 HSP60 的辅助因子 泛素 (Ubiquitin) 8000 胞浆 / 核辅助蛋白的非溶酶体降解 46
组成和功能 结构性 HSP 细胞的结构蛋白, 正常时即存在于细胞内, 帮助新生的蛋白质进行正确的折叠 移位 降解 ; 称为 Molecular chaperone 47
组成和功能 诱生性 HSP 由各种应激原诱导生成, 参与受损蛋白质的修 复或移除, 保护细胞免受严重损伤, 加速修复 ; 提高细胞对应激原的耐受性 48
诱导与调节的机制 DNA 正常 应激 HSF HSF HSF HSF HSE HSP HSP HSP 合成 Pr HSP 基因 增强机体对多种应激原的耐受能力 细胞内大量增加的非稳定蛋白或变异蛋白以及新生和转移蛋白前体 HSF: 热休克转录因子 HSE: 热休克元件 49
( 二 ) 急性期反应蛋白 (Acute phrase protein, AP) 应激时由于感染 炎症或组织损伤等原因, 在急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高, 称为 AP 50
Acute phase response 许多疾病, 尤其是传染性疾病 外伤性疾病 炎症和免疫性疾病时, 在短时间内 ( 数小时至数天 ), 机体发生的以防御反应为主的非特异性反应 负急性期反应蛋白 少数蛋白在急性期反应时减少, 如白蛋白 前白蛋白 运铁蛋白等, 称为负急性期反应蛋白 51
AP 的构成 50%: 铜蓝蛋白, 补体 C3, 补体 C4 <5 倍 : 纤维蛋白原, 纤溶酶原激活物抑制物 -1 1- 蛋白酶抑制剂, 1- 抗糜蛋白酶结合珠蛋白 5-100 倍 : 甘露糖结合蛋白, 脂多糖结合蛋白 >1000 倍 :C 反应蛋白, 血清淀粉样 A 蛋白 52
53 53
AP 的来源 主要由肝细胞合成 少量在单核吞噬细胞 成纤维细胞产生 54
AP 的功能 抑制蛋白酶, 避免组织的过度损伤清除异物和坏死组织抗感染 抗损伤结合与运输功能 55
三机体的功能代谢反应 (Functional and metabolic responses in stress) 56
When you are stressed, you eat more ice cream, chocolate, and sweets. YOU KNOW WHY? 57
1 代谢变化 特点 : 分解增加合成减少代谢率明显升高 58
应激原 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质 糖皮质激素 交感 - 肾上腺髓质 儿茶酚胺 促蛋白分解 促糖异生 胰岛素 胰高血糖素 生长激素 葡萄糖利用 糖原分解 脂肪分解 负氮平衡 应激性高血糖应激性糖尿 血浆脂肪酸及酮体 应激时糖 脂肪及蛋白质代谢变化 59
2 中枢神经系统 应激反应的调控中心 去甲肾上腺素 HPA 兴奋 适度 过度 适度 过度或不足 紧张, 专注程度升高 焦虑 害怕 愤怒维持良好的认知学习能力和良好的情绪 抑郁 厌食 自杀倾向 60
士兵负重行军 20 km ( 应激实验 ) A 组 : 事先告知行军距离为 20 km, 每走 5 km 就将已走的公里数告诉士兵 ; B 组 : 行军前及途中均不告诉任何关于行军距离的信息 ; C 组 : 事先告知行军距离为 15 km, 走到 5 km 和 10 km 时告诉已走的公里数, 当走到 14 km 时, 突然告诉士兵还要走 6 km 糖皮质激素的水平 B > C > A 61
心理 精神障碍 ( 心理性反应异常 ) 认知能力 : 识记 情绪过度 ( 感受 ): 抑郁 厌食 自杀 社会行为不和谐 : 冷漠 敌意 攻击 精神创伤性应激障碍 (psychotraumatic stress disorder, PTSD): 一种强烈伤害性刺激后出现的心理精神障碍 62
3 免疫系统 急性应激 过强过久或慢性应激 外周吞噬细胞, 补体, C 反应蛋白 GC 和儿茶酚胺抑制免疫功能, 诱发自身免疫病 63
良性应激劣性应激 : 免疫功能的抑制和紊乱 (1) 自身免疫病 : 系统性红斑性狼疮 哮喘 类风湿 (2) 免疫抑制病 : 感冒 结核 肿瘤 64
4 心血管系统 应激原 交感 - 肾上腺髓质系统兴奋 心脏收缩功能加强 心率加快 血流速度加快 周围小血管收缩外周阻力增高 心 脑 骨骼肌血管扩张 心输出量增加 血压上升 血流重分布 65
基本变化 HR, 心肌收缩力, 心输出量,BP 机制交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 儿茶酚胺释放 代偿意义维持循环血量和 BP, 保证心, 脑等重要器官的血液供应 66
5 消化系统 胃肠道系统的功能变化 血管收缩血流量减少食欲下降或厌食 黏膜糜烂 溃疡 出血以及胃肠运动改变 67
食欲 缺血性损伤 腹泻 / 便秘 食欲 消化功能 68
6 血液系统 急性应激 外周血象改变 WBC Plt 数目, 血液凝固性 黏度, 血沉 有利 : 抗感染 抗损伤 抗出血 不利 : 促进血栓 DIC 发生 慢性应激 贫血 69
7 泌尿生殖系统 交感 - 肾上腺髓质兴奋 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活 ADH 肾血管收缩肾小球滤过率 重吸收水 70 少尿
下丘脑 : 促肾上腺皮质激素释放激素 促性腺激素释放激素分泌 垂体 : 糖皮质激素 黄体生成素 卵巢 : 糖皮质激素 雌激素 黄体酮 月经紊乱或闭经, 哺乳期乳汁分泌 71
第三节 应激损伤与应激相关疾病 Stress-related injuries and diseases 72
应激性疾病 : 应激起主要致病作用 应激相关疾病 : 以应激作为条件或诱因, 在应 激状态下加重或加速发生发展的疾病 73
( 一 ) 全身适应综合征 (General adaptation syndrome, GAS) 应激原持续作用于机体, 应激表现 为动态的连续过程, 并最终导致内环境 紊乱和疾病, 称为全身适应综合征 74
警觉期 Alarm stage Characteristic 反应出现迅速, 持续时间短以交感 肾上腺髓质兴奋为主 Significance 机体处于 临战状态 保护防御机制的快速动员期 抵抗期 Resistance stage 交感 肾上腺髓质反应逐渐减弱, 肾上腺皮质激素分泌逐渐增多 机体的防御储备能力逐渐被消耗 衰竭期 Exhaustion stage 再度出现警告反应期的症状 ; 皮质激素分泌持续增高 ; 出现明显的内环境紊乱 机体抵抗能力耗竭 75
( 二 ) 应激性溃疡 (Stress ulcer) 指患者在遭受各类重伤及大手术 重病或其它应激情况下, 出现胃 十二指肠粘膜的急性病变 表现为粘膜糜烂 浅表溃疡 渗血等, 少数溃疡可发生穿孔 76
特点 : 一般无溃疡病史急性溃疡多发性 / 浅表性愈合快 77
少数溃疡可较深或穿孔, 当溃疡发展侵蚀大血管时可引起大出血 重症患者合并应激性溃疡大出血, 死亡率可达 50% 以上 78
H + 反向弥散 HCO 3- - 粘液层 H + 胃腔 H + H + H + H + H + 粘膜上皮 H + H + H + H + 粘膜血流 H + H + 79
机制 : 胃 十二指肠粘膜缺血 胃腔内 H + 向粘膜内的反向弥散 最基本条件 必要条件 应激 H + 反向弥散 HCO 3- - 粘液层粘膜缺血 H + H + 胃腔 H + H + H + 溃疡 H + H + H + H + H + H + H + 粘膜再生能力差粘膜 H + 积聚 H + 血流量减少 80
机制 : 糖皮质激素分泌增多 酸中毒 胆汁返流 81
( 三 ) 应激与心血管疾病 (Stress and cardiovascular diseases) 原发性高血压 冠心病 心律失常 82
原发性高血压发生发展的机制 : 交感 - 肾上腺髓质系统兴奋 GC 持续增高使胆固醇升高 GC 使平滑肌细胞对升压因素更敏感高血压遗传易感性的激活 83
致死性心律失常发生的机制 : 儿茶酚胺兴奋 受体 心室纤颤的阈值 儿茶酚胺兴奋 受体使冠脉收缩痉挛 心肌电活动异常 交感激活 血液粘度 血栓形成 心肌缺血 84
( 四 ) 应激与内分泌功能障碍 (Disorders of endocrinicfunction with stress) 生长激素 急性应激 : 生长激素 慢性应激 :CRH 生长抑素生长激素 甲状腺素急性应激 : 甲状腺素 慢性应激 : 生长抑素 TSH 甲状腺素抑制 T4 转化为 T3 性激素 85
( 五 ) 应激相关心理 精神障碍 影响因素 生活事件和生活处境社会文化特点个体人格特点 教育程度 智力水平 生活态度 信念及当时的躯体功能状况等 86
常在强烈的精神刺激之后数分钟至数小时起病 大多历时短暂, 可在几天至一周内恢复, 预后良好 一般在一个月内未缓解者, 不做此诊断 87
创伤后应激障碍 (post-traumatic stress disorder) 应激原往往具有异常惊恐或灾难性质 : 如残酷的战争 地震 凶杀等, 常引起个体极度恐惧 害怕 无助之感 人格特征 个人经历 社会支持 躯体心理素质等是影响病程迁延的因素 发病多数在遭受创伤后数日至半年内出现 88
汶川志愿者的煎熬 惠夫, 在川服务 2 周, 症状 : 乱发脾气, 破坏性增强 记者访问 : 心情很复杂, 很烦躁, 很想打人, 很容易激动 整天呆在家中, 只睡几小时, 写博客, 回忆细节泣不成声 对妻子的关心很反感 89 http://news.sohu.com/20080528/n257120014.shtml
第四节 防治的病理生理基础 Pathophysiological basis of prevention and treatment of stress-related diseases 90
尽快消除或撤离主要致病应激原避免给病人新的应激刺激恰当的心理治疗 护理及时识别 治疗应激性损伤 91
谢 谢 办公室 : 生理楼 102 电子信箱 :hmucn@163.com 92