第十七章肝功能不全 (Hepatic insufficiency) 北京大学医学部病理生理教研室 徐海
肝脏的正常功能 1 代谢 : 物质代谢 2 合成 : 白蛋白 凝血因子 3 分泌与排泄 : 胆汁 4 解毒 : 药物 毒物及代谢废物 5 免疫功能 : 枯否细胞
肝功能不全 (hepatic insufficiency) 肝实质细胞和枯否细胞损伤 代谢 分泌 合成 解毒与免疫功能 黄疸 出血 继发性感染 肾功能障碍 脑病
肝功能衰竭 (hepatic failure) 是指肝功能不全的晚期阶段, 临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭 ( 肝肾综合征 )
第一节 肝功能不全的表现及发生机制 (Manifestation and pathogenesis of hepatic insufficiency)
肝脏病常用实验室检查 1 蛋白质代谢功能检查 血清总蛋白和白蛋白 球蛋白比值血浆凝血因子测定血氨测定
2 胆红素代谢检查 血清结合胆红素与总胆红素定量 3 血清酶检查 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)
4 肝纤维化常用标志物检测 单胺氧化酶 (MAO) 测定 5 病毒性肝炎常用标志物检测
一 物质代谢障碍 (Dysfunction of substance metabolism) ( 一 ) 糖代谢 (Carbohydrate metabolism)
低血糖 (hypoglycemia) 肝内糖原储备减少 肝细胞内质网葡萄 糖 -6- 磷酸酶破坏 高胰岛素血症 (hyperglycemia)
高血糖 (hyperglycemia) 门 - 体分流 肝细胞从门 静脉摄糖 血糖浓度
( 二 ) 蛋白质代谢 (Protein metabolism) 低白蛋白血症 (hypoalbuminemia)
白蛋白 (albumin) 减少, 球蛋白 (globulin) 增加, 两者比值 (A/G) 小于 1, 提示有慢性肝实质性损害
( 三 ) 脂质代谢 (Lipid metabolism) 当肝内脂类含量超过肝重的 5% 时, 称为脂肪肝 (fatty liver) 5-10%: 轻度脂肪肝 10-25%: 中度脂肪肝 25-50%: 重度脂肪肝
二 凝血与纤维蛋白溶解障碍 (Dysfunction of coagulation and fibrinolysis) 出血倾向
肝细胞受损 弥散性血管内凝血 肝脏降解能力降低 抗纤溶酶减少 血小板数量减少与功能异常 凝血因子合成 凝血因子消耗 抗凝血物质增多 纤溶酶活性增高 出血倾向
三 免疫功能障碍 (Dysfunction of immunity) 肠源性内毒素血症 (Intestinal endotoxemia)
肝结构改变胆汁酸淤积结肠壁水肿肠黏膜受损 血液未接触 Kupffer s cells Kupffer s cells 功能抑制 内毒素漏出增多 内毒素吸收增多 内毒素血症
四 生物转化功能障碍 (Dysfunction of biotransformation) ( 一 ) 药物代谢障碍 (Dysfunction of drug metabolism)
1. 酶诱导作用 (effect of enzyme induction) 某些药物可使肝内药物 Ⅰ 相反应的药酶合成增加, 从而对其它药物的代谢能力增加, 称为酶的诱导
2. 酶抑制作用 (effect of enzyme inhibition) 某些药物通过抑制药酶, 使另一药物的代谢延迟, 药物的作用加强或延长, 称为酶的抑制
毒性较低 的化合物 Ⅰ 相反应 毒性较强 的产物 Ⅱ相 反应无毒的产物
( 二 ) 毒物的解毒障碍 (Dysfunction of noxious substances detoxification) ( 三 ) 激素的灭活减弱 (Diminished clearance of hormone)
五 胆汁分泌和排泄障碍 (Dysfunction of excretion and secretion of bile)
未结合胆红素 摄取 结合 ( 血浆 ) ( 肝脏 ) 结合胆红素排泄肠道 高胆红素血症 (hyperbilirubinemia) 黄疸 (jaundice)
六 门脉高压症 (Portal hypertension) 是指各种原因引起的 门静脉压力超过正常 (1.33 ~1.59kPa) 的临床综合征
七 肝性腹水 (Hepatic ascites) 正常腹腔内液 50ml 腹腔内液超过 200ml 腹水
Cirrhosis Portal hypertension Albumin synthesis Hormone clearance Lymph production Capillary filtration Pressure Capillary oncotic pressure Aldosterone Antidiuretic hormone Ascites
第二节肝性脑病 (Hepatic encephalopathy)
肝性脑病 是继发于严重肝病的 神经精神综合征
临床表现由轻到重 : 昏迷 昏睡 性格行为轻微改变 精神错乱行为异常
患者, 女性, 43 岁, 已婚 因 行为异常 语乱吵闹 12 小时 于 2004 年 9 月 27 日入院 患者入院前 1 日无明显诱因下出现行为异常,, 着装怪异 ; 言语零乱, 吵闹 哭泣 喊叫 至某市级医院就诊, 诊断不详, 予安定类药物口服后无明显改善 家族史 : 其兄有精神分裂症史 既往史 : 患者 5 月前行乳癌根治术, 以后化疗 6 次 3 周前末次化疗后患者曾述恶心 呕吐 乏力等不适较前几次明显严重
生化检查多项指标异常 : ALT45u / l (<41u / l), AST1287u / l ( < 40u / l), 总胆红素 211. 6umol/ l (5. 1-19umol / l), 总蛋白 51g/ l (66-87g/ l), 白蛋白 33g/ l (34-48g/ l), 血糖 0. 8mmol/ l (3. 9-6. 1mmol/l), 3 日后因急性肝功能衰竭抢救无效死亡
一 病因和分类 (Etiology and classification) ( 一 ) 病因 (Etiology)
严重肝脏疾患 肝脏不能处理 毒性代谢产物 门 - 体分流 毒性产物 绕过肝脏
( 二 ) 分类 (Classification) 肝性脑病 内源性 肝性脑病 外源性 肝性脑病
内源性肝性脑病 由急性严重肝细胞坏死 引起, 毒性物质在通过肝脏 时未经解毒即进入体循环
外源性肝性脑病 多由慢性肝脏疾患引起, 毒性物质通过分流绕过肝脏, 未经解毒即进入体循环
二 发病机制 (Mechanism) 病理学检查显示 : 肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变 患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致 数种假说试图揭示其奥秘
( 一 ) 氨中毒学说 (Theory of ammonia intoxication) 1. 血氨水平升高的原因 (causes of blood ammonia increasing)
正常人血氨的来源与去路 尿素 尿素 NH 3 鸟 AA 循环 NH 3 腺苷酸 氨基酸 氧化酶 NH 3 H + OH - NH + 4 粪
(1) 氨清除不足 肝受损代谢障碍 ATP 肝内酶系统 鸟氨酸循环
(2) 氨的产生过多 75% 的氨来源于肠道 氧化酶蛋白质氨基酸氨 尿素 尿素酶 氨
肠道产氨增多 上消化道出血 血液蛋白质分解 氨产生增加
肠粘膜淤血 水肿 食物消化 吸收和排空 氨的生成增多
肝肾综合征 氮质血症 产氨增多 胃肠道的尿素
肌肉产氨增多 肌肉收缩加剧 腺苷酸分解 产氨增多
2. 氨对脑组织的毒性作用 (intoxication effect of ammonia on brain tissue) (1) 干扰脑组织的能量代谢
Glucose Pyruvate 1 AcetylCoA Oxaloacetat Succinate Citrate α-ketoglutatrate 2 Glutamate 3 Glutamine 1Reduction of pyruvate oxygenating 2Deminished NADH 3Increase of ATP consuming
(2) 使脑内神经递质发生改变 1 兴奋性递质乙酰胆碱减少 乙酰辅酶 A + 乙酰胆碱 胆碱
2 兴奋性递质谷氨酸增多 高浓度氨 星形细胞摄 取谷氨酸 脑细胞外 谷氨酸
细胞外谷氨酸增多可激活 突触后谷氨酸离子型受体, 特 别是 NMDA 型受体,NMDA 受 体介导脑细胞损伤 (N- 甲基 -D- 天冬氨酸受体 )
突触前 Na + Ca Glutamate 2+ 突触后
细胞内 Na + 增多 Na + K + -ATP 酶 ATP 消耗
细胞内 Ca 2+ 增多 线粒体氧化 磷酸化 ATP 生成减少
3 抑制性递质谷氨酰胺增多 谷氨酸 + 谷氨酰胺 氨
4 抑制性递质 γ- 氨基丁酸增多 谷氨酸 γ- 氨基丁酸 氨 琥珀酸
( 二 ) 假性神经递质学说 (Theory of false neurotransmitter) 1. 假性神经递质的产生 (synthesis of false neurotransmitter)
假性神经递质的产生 酪胺苯乙胺 羟苯乙醇胺苯乙醇胺 酪胺 MAO 分解苯乙胺 Blood 酪胺苯乙胺 酪氨酸苯丙氨酸 细菌 酪胺苯乙胺
True neurotransmitters HO CHOHCH 2 NH 2 HO CH 2 CH 2 NH 2 HO HO Norepinephrine Dopamine False neurotransmitters CHOHCH 2 NH 2 CHOHCH 2 NH 2 HO Phenylethanolamine Octopamine
2. 假性神经递质与肝性脑病 (false neurotransmitter and hepatic encephalopathy)
脑干网状结构与觉醒
外周感受器的 神经冲动 脑干网状结构 维持大脑 皮层兴奋 上行激动系统
假性神经递质增多 取代正常神经递质 上行激动系统功能失常
( 三 ) 血浆氨基酸失衡学说 (Theory of plasma amino acid imbalance) 1. 血浆氨基酸失衡的表现 (manifestation of plasma amino acid imbalance) 血浆芳香族氨基酸 (AAA) 升高 支链氨基酸 (BCAA) 减少
2. 血浆氨基酸失衡的发生机制 (pathogenesis of plasma amino acid imbalance) 血浆胰高血糖素肝功能障碍 血浆胰岛素
胰高血糖素 增强组织蛋 白分解代谢 芳香族氨基酸 释放入血
血浆胰岛素增高 组织摄取和利用 支链氨基酸
3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病 (plasma amino acid imbalance and hepatic encephalopathy)
( 四 ) γ- 氨基丁酸学说 (Theory of γ-amino butyric acid ) 谷氨酸 谷氨酸脱羧酶 γ- 氨基丁酸 (GABA) 大脑皮层浅层和小脑皮 层浦氏细胞层含量较高
肝功能衰竭 肠源性 GABA 中枢神经系统 血中 GABA
三 肝性脑病的诱发因素 (Precipitating factors of hepatic encephalopathy) ( 一 ) 胃肠道出血 (Gastrointestinal bleeding)
曲张的食管 下端静脉破裂 血液中蛋白分解 氨产生增加
( 二 ) 酸碱平衡紊乱 (Acid-base disturbance) H + NH 3 NH + 4 OH -
血液 肾小管上皮细胞 管腔 H + NH 3 NH 4 + 酸中毒时
血液 肾小管上皮细胞 管腔 NH 3 OH - 碱中毒时
四 防治的病理生理基础 (Pathophysiological base of prevention and treatment) ( 一 ) 去除诱因 (Eliminating of precipitating factors)
严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅
( 二 ) 降低血氨 (Decreasing plasma ammonia) 乳果糖 乳酸和醋酸 氨的吸收 肠道 ph
肠道 ph 血液 H + + NH 3 NH 3 NH 4 + 经肠道排出
( 三 ) 促进正常神经递质功能恢复 (Promoting recovery of normal neurotransmitter function) 左旋多巴 血脑屏障 中枢神 经系统 正常神经递质
( 四 ) 氨基酸治疗 (Treatment with amino acid) 矫正血浆氨基酸失衡
第三节肝肾综合征 (Hepatorenal syndrome)
肝肾综合征 (hepatorenal syndrome) 是指肝硬化患者在失代偿期 所发生的功能性肾功能衰竭及重 症肝炎所伴随的急性肾小管坏死
一 肝肾综合征的类型 (Classification of hepatorenal syndrome)
( 一 ) 肝性功能性肾衰竭 (Hepatic functional renal failure) 患者肾脏无器质性病变, 但肾血流量明显减少, 肾小球滤过率降低, 而肾小管功能正常
( 二 ) 肝性器质性肾衰竭 (Hepatic parenchymal renal failure) 器质性肾衰竭的主要病理 变化是肾小管坏死 主要与肠 源性内毒素血症和大出血有关