行业快评

行业研究 Page 1 证券研究报告 动态报告 / 行业快评 医药保健 行业重大事件快评 超配 ( 维持评级 ) 2017 年 05 月 22 日国内企业积极布局免疫检测点抑制剂, 恒瑞医药有望率先突围 证券分析师 : 江维娜 021-60933157 jiangwn@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码 :S0980515060001 事项 : 2017 年 5 月 17 日, 美国临床肿瘤学会年会 (ASCO) 摘要公布, 其中恒瑞医药 百济神州 君实生物的 PD-1 抑制剂 I 期临床数据重磅亮相 国信医药观点 :1) 恒瑞医药 SHR1210 是目前国内临床进展最快的 PD-1 单抗, 晚期食管癌的 期临床正在招募中 SHR1210 在食道鳞状细胞癌患者的 I 期临床结果略优于 我国是食管癌高发区, 发病率和死亡率均居世界首位, 由于目前尚无在食管癌获批的 PD-1 抑制剂,SHR1210 一旦获批, 有望抢先占据市场 2) 百济神州 BGB-A317 在国际上已有 400 例受试患者, 海外数据有助于在国内的临床进程, 特别是 5 月 11 日 CFDA 发布相关政策 认可境外临床数据,BGB-A317 国内临床进展有望加速 3) 君实生物 JS001 在黑色素瘤和膀胱癌均进入 II 期临床, 黑色素瘤发病率相对较高且历史数据表明黑色素瘤对免疫检测点抑制剂具有较高敏感性,JS001 在这一适应症的开 发值得关注 投资建议 : 关注恒瑞医药 百济神州 君实生物 评论 : 2016 年 PD-1 单抗销量同比上年大幅提升,OPDIVO 和 KEYTRUDA 分别成为全球销量第四大和第六大抗肿瘤单 克隆抗体 近年来兴起的免疫检查点疗法不同于直接靶向肿瘤表面抗原的化疗药物, 而是通过激活 T 细胞 增强了整体的免疫 反应来控制和杀伤肿瘤细胞 自 2014 年第一个 PD-1 抑制剂获批以来, 目前已经有 3 个 PD-1/PD-L1 抑制剂在多个 肿瘤适应症获批 OPDIVO 和 KEYTRUDA 均为 IgG4 抗体 由于对补体蛋白 C1q 和 Fc 受体的低亲和力,IgG4 抗 体较少引发补体激活和 Fc- 介导的毒性, 从而降低了对 T 细胞的细胞毒性及其他副作用 相比于靶向 CTLA-4 的免疫抑制剂 Ipilimuumab,PD-1 抑制剂安全性大大提高 KEYTRUDA 最早于 2014 年 9 月获 FDA 批准, 用于治疗 黑色素瘤和非小细胞肺癌, 2016 年全球销售额为 14.02 亿美元, 同比增长 148%, 成为全球销量第六大抗肿瘤单 克隆抗体 Nivolumab 最早于 2014 年 7 月在日本获批, 同样用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌,2016 年全球销售额为 47.94 亿美元, 同比增长 329%, 成为全球销量第四大抗肿瘤单克隆抗体 Statista 2016 年的一份统计报告预测 2020 年 和 Nivolumab 销售额分别将达 35.60 亿美元和 62.01 亿美元

Page 2 表 1: 已上市 PD-1/PD-L1 抑制剂 靶点药品名称 IgG 类型公司获批适应症和地区 FD A 获批时间 PD-1 PD-1 PD-L1 (OPDIVO) (KEYTRUDA) Atezolizumab (Tecentriq) 人源化 IgG4 人源化 IgG4 人源化 IgG1k BMS Merck Roche/Genentech 资料来源 : FDA EVALUATE 国信证券经济研究所整理 (U: 美国 FDA 获批,E: 欧盟获批 ;J: 日本获批 ) 黑色素瘤 U,E,J 2014 肺癌 U,E,J 2015 肾癌 U,J 2016 霍奇金淋巴瘤 U,E,J 2016 头颈癌 U 2016 膀胱上皮癌 U 2017 黑色素瘤 U,E,J 2014 肺癌 U,E,J 2015 头颈癌 U 2016 霍奇金淋巴瘤 U 2017 肺癌 U 2017 膀胱上皮癌 U 2017 膀胱上皮癌 U 2016 肺癌 U 2016 2016 年销售额 ( 亿美元 ) 47.94 14.02 表 2:PD-1/PD-L1 抑制剂针对不同肿瘤在各临床研究阶段的临床数据 适应症药品名称临床阶段临床数据 黑色素瘤 非小细胞肺癌 小细胞肺癌 头颈癌 II I 6mOS 34% (2 mg/kg) v s. 38% (10 mg/kg), vs 16% :docetaxel (n=540) 1 y ear-os 74% (2wks) v s. 38% (3wks), vs 11% :docetaxel (n=834) 1 y ear-os 73% v s 42% (dacarbazine) (n=418) ORR 32% v s. 11% (dacarbazine) (n=405) ORR 19.4%, mos12.5 M (total), ORR 45.2% (n=72, PD-L1+) (n=495) mos 9.2 M (vs 6.0 M:docetaxel) (n=272) mos12.2 M (v s 9.7 M:docetaxel (n=582) Durv alumab I/II ORR 14% (n=149, total), 23% (PD-L1+) Atezolizumab II ORR 15% (n=144, total), 38% (n=24, PD-L1+) I ORR 25% (n=16) Durv alumab I/II ORR 12% (n=62) I/II I ORR 24.8% (n=117) 肾细胞癌 膀胱癌 卵巢癌 ORR 18% (n=40, niv o), 17% (n=46, combined with chemotherapy ) ORR 25%, mos 25.0 M, (v s. ORR 5%, mos 19Ms in ev erolimus) (n=821) Atezolizumab I ORR 26% (n=310, total), 43% (PD-L1+) I ORR 25% (n=33, total), 38% (PD-L1+) II Av elumab I ORR 10% (n=124) ORR 15% (n=20, total), mos 20.0 M ORR 20% (n=10, 3 mg/kg) I ORR 11.5% (PD-L1+) (n=49) 子宫内膜癌 I ORR 12.5% (PD-L1+) (n=24) 宫颈癌 I ORR 12.5% (PD-L1+) (n=24) 子宫肉瘤 I ORR 0% (n=12) 胃癌 I ORR 31% (n=39) 食道癌 I ORR 30% (PD-L1+) (n=23) DNA 错配修复缺陷结肠 II DNA 错配修复缺陷子宫内膜癌 II ir-orr 67% (n=9) ORR 40% (n=10, MMRd colon), vs 0% (n=18) in MMRw, vs71% (n=7), MMR-non-colon [cholangiocarcinoma, endometrial cancer and pancreatic cancer].) 肝癌 I/II ORR 9% (n=91), 6 month-os 69%. 乳腺癌 Atezolizumab I ORR 12% (n=27)

Page 3 I ORR 19% (n=25) (PD-L1+) Merkel 细胞癌 II ORR 56% (n=25), 6 M-PFS 67% 甲状腺癌 I 霍奇金淋巴瘤 ORR 9.1% (n=22), mos not reached, 1 y ear-os 89.9%. I ORR 87%, 24wks-PFS 86%(n=23) I ORR 64% (n=31), 52wks-PFS 46%. 滤泡性淋巴瘤 I ORR 40% (n=10) 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 I ORR 36% (n=11) 蕈样肉芽肿病 I ORR 15% (n=13) 外周 T 细胞淋巴瘤 I ORR 40% (n = 5) 资料来源 : Journal of Biomedical Science (2017) 24:26 国信证券经济研究所整理 (ORR: 客观缓解率 OS 生存率 M: 月 PFS: 无进展生存期 ) 多个 PD-1/PD-L1 在临床进展中, 适应症多集中在黑色素瘤和非小细胞肺癌 截止目前, 超过 15 个 PD-1/PD-L1 抗体在 20 种不同的实体瘤或血液瘤的临床研究, 总受试对象已经超过 2 万例 虽 然目前尚未定义肿瘤细胞的 PD-L1 表达与 PD-1/PD-L1 抗体治疗预后的必然联系, 但是有研究表明黑色素瘤和非小细 胞肺癌的 PD-L1 阳性患者对 PD-1/PD-L1 抗体治疗更加敏感 目前在研的 PD-1/PD-L1 抑制剂差异具体表现在是否引 发 ADCC 副反应 (Avelumab 可以引发 ADCC 而 atezolizumab 经过修饰后可以减少 ADCC 副作用 ) 在研品种超过 15 个, OPDIVO 和 KEYTRUDA 已经在非小细胞肺癌和黑色素瘤占据较大市场份额, 后进入者可能需要在其他适应症布局或者 通过不同免疫抑制剂 放化疗联用提高 ORR 或者 OS 提高竞争力 目前国内 PD-1/PD-L1 比较领先的企业有恒瑞医药 百济神州 君实生物和信达生物 恒瑞医药是目前临床进展最快的公司,SHR1210 在晚期食道鳞状细胞癌 非小细 胞肺癌均已进入 期临床,5 月 18 日信达生物 IBI308 与多西他赛联用二线治疗非小细胞肺癌的 期临床在国家临 床试验登记平台公示, 成为第二家进入临床 期的国内公司 表 3: 国内外在研 PD-1/PD-L1 抑制剂临床研究阶段 靶点药品名称适应症抗体类型公司研究阶段 PD-1 PD-L1 MEDI0680 (AMP-514) B 细胞淋巴瘤 人源化 IgG4 Medimmune Phase I/II REGN2810 晚期皮肤鳞状细胞癌, 人源 IgG4 Regeneron/Sanof i Phase I/II PDR001 肝癌 黑色素瘤 非小细胞肺癌 三阴性乳腺癌 鼻咽 人源化 IgG4 Nov artis Phase I/II 癌 Pidilizumab (CT-011, MDV9300) 急性髓性白血病 弥漫性 B 细胞淋巴瘤 前列腺肿瘤 人源化 IgG1 Mediv ation Phase II 肾细胞癌 多发性骨髓瘤 胰腺癌, TSR042 实体瘤 人源化 IgG4 Tesaro Phase I SHR1210 食道鳞状细胞癌 非小细胞肺癌 肝癌 黑色素瘤 实 人源化 IgG4 恒瑞医药 Phase I/II/ 体瘤 BGB-A317 霍奇金淋巴瘤 膀胱尿路上皮癌 实 人源化 IgG4 百济神州 Phase I/II 体瘤 Js001 黑色素瘤 膀胱尿路上皮癌 神经内分泌肿瘤 三阴性 人源化 IgG4 君实生物 Phase I/II 乳腺癌 IBI308 经典霍奇金淋巴瘤 食管癌 实体瘤 信达生物 Phase I/II BMS-936559 (MDX1105) 实体瘤 Human IgG4 BMS Phase I Durv alumab 非小细胞肺癌 头颈癌 神经胶质细 Human IgG1k Medimmune/AstraZeneca Phase II/ 胞瘤 结肠癌 Av elumab 非小细胞肺癌 结肠癌 鼻咽癌 神经胶质细胞瘤 Human IgG1 Merck Phase I/II KN035 实体瘤 康宁杰瑞 /. 思路迪 Phase I SHR1316 实体瘤 恒瑞医药 Phase I

Page 4 资料来源 :Clinialtrials 药智网 国信证券经济研究所整理 表 4: 部分国内外在研 PD-1/PD-L1 抑制剂联合用药临床研究阶段 药品名称 联用药物 联用药物类型 适应症 临床阶段 BMS-986016 or/and 易普利姆玛 免疫检查点抑制剂 实体瘤 / 晚期肾细胞瘤 Phase I/II 多西他赛化疗非小细胞肺癌 Phase - 放疗肾细胞癌 Phase II Ipilimumab 放疗 + 免疫检查点抑制剂小细胞肺癌 Phase I/II 顺铂 + 西妥珠单抗放疗 + 化疗头颈鳞状细胞癌 Phase I Atezolizumab 放疗 +PD-L1 抑制剂肾细胞癌 / 膀胱上皮癌 Phase II 易普利姆玛 抗 CTLA4 免疫检测点抑制剂 肾细胞瘤 Phase II Epacadostat IDO 抑制剂黑色素瘤 Phase 多西他赛化疗药非小细胞肺癌 Phase - 放疗三阴性乳腺癌 Phase II 顺铂放疗 + 化疗头颈癌 Phase II Atezolizumab 放疗非小细胞肺癌 Phase I Atezolizumab 多西他赛化疗非小细胞肺癌 Phase Atezolizumab Epacadostat IDO 抑制剂非小细胞肺癌 膀胱上皮癌 PhaseI SHR1210 阿帕替尼 and/or FOLFOX4 化疗 非小细胞肺癌 肝癌 PhaseII JS001 阿西替尼 肾癌 黑色素瘤 Phase I JS001 - 放疗三阴性乳腺癌 Phase I BGB-A317 BGB-290 PARP 抑制剂 实体瘤 Phase I BGB-A317 BGB-3111 酪氨酸激酶 (BTK) 特异性抑制剂 淋巴瘤 Phase I IBI308 多西他赛化疗药非小细胞肺癌 Phase 资料来源 :Clinialtrials 药智网 国信证券经济研究所整理 恒瑞医药 SHR1210 有望成为最快获批国产 PD-1 抑制剂, 看好食道鳞状细胞癌适应症 根据 ASCO2017 年披露的 SHR1210 在实体瘤临床 I 期结果表明, 临床客观缓解率 (ORR) 为 31%, 疾病控制率为 46.5% 治疗的 29 例食道鳞状细胞癌患者中 10 例部分缓解 (ORR=34.4%), 8 例胃癌患者中 3 例部分缓解 (ORR=37.5%), 其他适应症因为样本量过小, 统计 ORR 没有意义 在晚期食道癌 ( 包括食道鳞状细胞癌和食道腺癌 ) 的 1 期临床结果显示, 对于 PD-L1 阳性晚期食道癌患者的 ORR 为 30%(95%CI: 15-53), 疾病稳定率 9% 恒瑞医药 SHR1210 在食道鳞状细胞癌患者 ORR 略优于, 由于之前临床 结果表明 PD-1 抑制剂在 PD-1 阳性病人的效果好于非阳性病人, 恒瑞医药在食道鳞状细胞癌评估中患者是 PD-1 阳性的可能性较大 目前公司 SHR1210 在晚期食管癌的 期临床, 晚期肺癌的 II 期临床正在招募中,SHR1210 是 国内 PD-1 抑制剂临床阶段最快的一个 根据其在食道鳞状细胞癌 I 期临床的结果及目前临床进展到 期, 食道鳞 状细胞癌适应症获批进程可能最快 我国是食管癌高发区, 发病率和死亡率均居世界首位, 根据 Cancer Statistics in China,2015 的数据, 我国食管癌的发病率为 22/10 万, 年平均死亡率为 17/10 万 由于目前尚无在食管癌获批的 PD-1 抑制剂,SHR1210 一旦获批, 有望抢先占据市场 2016 年 10 月,Incyte 暂停为 SHR-1210 的 I 期研究招募新的受试者, 但项目研究依然在推进中 公司想通过进一步评估其安全性和有效性后再决定是否继续开发 SHR-1210, 未来走势具有不确定性 虽然 Incyte 公司暂停 SHR1210 患者招募, 但 SHR1210 在国内的开发并未受影响 百济神州 BGB-A317 国内临床进展受益于海外数据 BGB-A317 与 PARP1/2 抑制剂 BGB-290 联用,38 例患者 16 例肿瘤减少 BGB-A317 通过生物工程技术特异性去除了和 Fc gamma 受体 I 的结合能力从而降低药物免疫源性和毒副作用 目前 BGB-A317 已经在全球 400 例病人 上受试证明了其有效的抗肿瘤性和安全性 在 2016 年 ASCO 公布的 BGB-A317 在实体瘤 I 期临床临床结果看,39 例病人中有 3 例部分应答 ( 其中两个仍为不确定 ),13 例疾病稳定 在 2016 年第 31 届 SITC 会议中, 截止 2016 年 9 月 30 日,99 个可评估病人中, 有 15 例已经确定的部分应答患者和 23 个疾病稳定患者 部分应答患者中包括

Page 5 3 例肾细胞癌 (3/9) 3 例膀胱上皮癌 (3/6) 2 例胃癌 (2/4) 2 例 Merkel 细胞癌 (2/2) 1 例鼻咽癌 (1/4) 1 例阴茎鳞状细胞癌 (1/1) 1 例十二指肠癌 (1/1), 1 例结直肠癌 (1/13) 和 1 例胰腺癌 (1/2) 海外累计的安全有 效性数据为 BGB-A317 在国内临床进展提供了很好的支持作用 5 月 11 日 CFDA 发布几份关于鼓励药品医疗器械 相关政策的征求意见稿中认可境外临床数据, 待政策落地后公司将大大受益于海外临床累计数据, 临床审批进程将会加快 目前 BGB-A317 在霍奇金淋巴瘤的 II 期临床正在招募中 君实生物 JS001 在黑色素瘤适应症进展值得关注 JS001 的临床 I 期临床在复发性晚期癌症和实体瘤上均有评估计 在复发性晚期癌症评估中,ORR=40% 在实体 瘤评估中,ORR=22% 22 例黑色素瘤患者中有 1 例完全应答,3 例部分应答 (ORR=18%),ORR 低于 (Ipilimumab 敏感性黑色素瘤 ORR=33%;Ipilimumab 耐药性黑色素瘤 ORR=21%) 和 Nivolumab( 未经治黑色素 瘤 ORR=50%; 经治黑色素瘤 ORR=32%), 这可能与样本量较小不能完全反应药物效果有关 目前 JS001 在黑色 素瘤和膀胱癌的 II 期临床正在招募中, 由于黑色素瘤发病率高, 临床进程可能会快一些, 值得关注 表 5:ASCO2017 披露的恒瑞医药 百济神州 君实生物的 PD-1 抑制剂 I 期临床数据 药品名称靶点公司适应症注射计量临床结果 SHR1210 PD-1 恒瑞医药实体瘤 BGB-A317 PD-1 百济神州实体瘤 60mg/200mg/ 400mg,Q2W BGB-A317+PARP 抑制剂 BGB-290 JS001 PD-1 君实生物晚期或复发性肿瘤 1mg/kg, Q2W JS001 PD-1 君实生物实体瘤 1mg/kg,Q2W 资料来源 : ASCO2017 Abstract 国信证券经济研究所整理 客观缓解率 (ORR) 为 31%, 疾病控制率为 46.5% 58 个病例中, 没有完全缓解病例,18 个部分缓解病例, 包括 10 例食道鳞状细胞癌 ( 10/29) 3 例胃癌 (3/8) 1 例肺癌 (1/3) 1 例鼻咽癌 (1/3) 1 例肝细胞癌 (1/3) 1 例结直肠癌 (1/3) 1 例膀胱癌 (1/1) 38 例患者 16 例肿瘤减少 1 例卵巢癌完全缓解 7 例部分缓解 ( 包括 5 例卵巢癌 1 例子宫癌 1 例胰腺癌 ),6 例疾病稳定期超过 6 个月 19 例患者中,15 例患者有可评估的缓解情况, ORR 为 40%,DCR 为 73.33%(11/15) 1 例霍奇金淋巴瘤完全缓解 5 例部分缓解 (3 例霍奇金淋巴瘤部分缓解 1 例软组织肉瘤部分缓解 1 例弥漫性大 B 细胞淋巴瘤部分缓解 ) 和 5 例疾病稳定 (3 例非小细胞肺癌和 2 例头颈癌 ) ORR 为 22%,DCR 为 53% 36 例患者 (22 例黑色素瘤 9 例尿路上皮细胞癌 5 例肾细胞癌 ) 32 例患者可评价,1 例黑色素瘤完全缓解,3 例黑色素瘤部分缓解,2 例肾细胞癌部分缓解,1 例尿路上皮细胞癌部分缓解, 另外 10 例患者疾病稳定

Page 6 相关研究报告 : 医药行业 2016 年报 &2017 年一季度报分析 2017-05-09 行业重大事件快评: 中药注射剂超预期, 整体影响尚待观察 2017-04-16 行业观察随笔: 如何敲开处方外流的大门? 2017-03-22 医药行业专题研究: 麻醉和精神类药物专题研究报告 2017-03-08 行业重大事件快评: 新版医保目录落地, 潜力品种有望加快放量增长 2017-02-24 国信证券投资评级 类别级别定义 股票投资评级 行业投资评级 买入增持中性卖出超配中性低配 预计 6 个月内, 股价表现优于市场指数 20% 以上预计 6 个月内, 股价表现优于市场指数 10%-20% 之间预计 6 个月内, 股价表现介于市场指数 ±10% 之间预计 6 个月内, 股价表现弱于市场指数 10% 以上预计 6 个月内, 行业指数表现优于市场指数 10% 以上预计 6 个月内, 行业指数表现介于市场指数 ±10% 之间预计 6 个月内, 行业指数表现弱于市场指数 10% 以上 分析师承诺 作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道, 分析逻辑基于本人的职业理解, 通过合理判断并得出结论, 力求客观 公 正, 结论不受任何第三方的授意 影响, 特此声明 风险提示 本报告版权归国信证券股份有限公司 ( 以下简称 我公司 ) 所有, 仅供我公司客户使用 未经书面许可任何机构和个人 不得以任何形式使用 复制或传播 任何有关本报告的摘要或节选都不代表本报告正式完整的观点, 一切须以我公司向客户发布的本报告完整版本为准 本报告基于已公开的资料或信息撰写, 但我公司不保证该资料及信息的完整性 准确 性 本报告所载的信息 资料 建议及推测仅反映我公司于本报告公开发布当日的判断, 在不同时期, 我公司可能撰写 并发布与本报告所载资料 建议及推测不一致的报告 我公司或关联机构可能会持有本报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易, 还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务 我公司不保证本报告所含信息及资料处于最 新状态 ; 我公司将随时补充 更新和修订有关信息及资料, 但不保证及时公开发布 本报告仅供参考之用, 不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请 在任何情况下, 本报告中的信息和意见均不 构成对任何个人的投资建议 任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效 投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险, 我公司及雇员对投资者使 用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任 证券投资咨询业务的说明 本公司具备中国证监会核准的证券投资咨询业务资格 证券投资咨询业务是指取得监管部门颁发的相关资格的机构及其 咨询人员为证券投资者或客户提供证券投资的相关信息 分析 预测或建议, 并直接或间接收取服务费用的活动 证券研究报告是证券投资咨询业务的一种基本形式, 指证券公司 证券投资咨询机构对证券及证券相关产品的价值 市 场走势或者相关影响因素进行分析, 形成证券估值 投资评级等投资分析意见, 制作证券研究报告, 并向客户发布的行 为