COC 在妇科内分泌中的临床应用 郁琦教授 2017 年 5 月 19 日 1 L.CN.MKT.05.2017.2603
目录 COC 临床特点概述 COC 妇科内分泌的临床应用 COC 安全性
口服避孕药 20 世纪最伟大的发明之一 口服避孕药的问世被誉为 20 世纪最伟大的发明之一 这一新的突破, 标志着现代避孕法的出现, 翻开了女性生殖健康 性别平等和社会地位提高的新篇章 窦后松. 中国计划生育和妇产科, 2009, 1(3):79-80. 3
复方口服避孕药 (COC) 复方口服避孕药是含有低剂量雌激素和孕激素的复合甾体激素制剂 1 雌激素 2 抑制垂体分泌卵泡刺激素 (FSH) 并能稳定子宫内膜, 防止突破性出血, 更好 地控制月经周期 孕激素 2 通过抑制黄体生成素 (LH) 抑制排卵 ; 改变宫颈黏液的性质, 不利于精子穿透 ; 改变子宫内膜的形态和功能, 不适宜受精卵着床 1. 复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组. 中华妇产科杂志, 2015(2):81-91. 2. 李瑛. 实用妇产科杂志, 2014, 30(7):481-483. 4
COC 的避孕应用 1 通过抑制排卵 改变子宫内膜黏液性状 改变 子宫内膜形态及功能 改变输卵管功能等多环 节共同作用达到控制生育的目的 COC 2 具有高效 简便 可逆等优势 正确使用, 避 孕有效率可达 99% 以上 3 适用于健康育龄期妇女的常规避孕, 使用时需 排除禁忌症及风险因素 复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组. 中华妇产科杂志, 2015(2):81-91. 5
COC 的额外获益 提供高效避孕 改善女性痤疮 多毛症 治疗慢性盆腔痛 额外获益 整体降低妇科癌症风险 减少盆腔炎发生 Family Planning: A Global Handbook for Providers, 2011 6
COC 的研发趋势 随着新型孕激素的发现 低雌剂量及给药方案的突破, 能够带来更多获益且安全 的选择正不断应用于临床 降低雌激素剂量合成新的孕激素缩短无激素间期 减少雌激素相关不良事件 1 浮肿, 乳房胀痛, 恶心 脑血管意外, 静脉血栓 (VTE), 心血管疾病 更强活性的孕激素成分 降低孕激素的雄激素作用 更多额外获益 更好的抑制排卵 2 减少激素波动水平 2 减少激素撤退相关症 状的发生 3 1. Rosenberg MJ, et al. Contraception. 1999;60:321-329;26(6): 1338 474. 2. Cochrane Database Syst Rev 2005(3): CD0046955. 3. Contraception 1996; 54(2): 71 7 7
雌激素的变化 降低雌激素剂量 1,2,3, 减少雌激素相关不良事件 4 : 水钠潴留症 状, 体重增加,VTE( 静脉血栓栓塞 ) 等 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 2006 首个 150 微克 100 微克 50 微克 35 微克 20 微克 1.Malta Medical Journal 2006,18(4):14-18; 2.Lancet 2008, 371: 303-14; 3.Contraception 2008;77(3): 171-6 4.Rosenberg MJ, et al. Contraception. 1999;60:321-329;26(6): 1338 474 8
新型孕激素 屈螺酮 01 孕激素机制 卵巢 通过抑制促性腺激素 (FSH,LH) 来抑制卵巢 避孕 屈螺酮 02 抗雄激素机制 阻断皮肤 ( 皮脂腺和毛囊 ) 雄激素受体 不会阻止雄激素与 SHBG 的结合 不会对抗雌激素诱导的肝脏 SHBG 合成 抑制卵巢雄激素的生成 皮肤 减少痤疮 03 抗盐皮质激素机制 肾脏 通过阻断醛固酮受体增加钠和水的排泄 屈螺酮与盐皮质激素受体的亲和力约为醛固酮 5 倍 2, 并高于螺内酯 7 倍 3 抗水钠储溜 SHBG: 性激素结合球蛋白 1. Krattenmacher R. Contraception 2000; 62: 29 38. 2. Wolfgang Oelkers. Molecular and Cellular Endocrinology 217 (2004)255-261 3. Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995; 761:311-35 9
卵泡平均直径 (mm) 雌二醇水平 (pg/ml) 不良反应发生率 (%) 24+4 给药方案的优势 提供更好的卵巢抑制维持体内平稳的激素水平减少无激素间隔期不良反应天数 天 天 开放 干预性研究,n=58 1,2 双盲 随机, 平行组, 对照 服用 21/7 天给药的口服避孕药, 研究,n=104 3 与 21 天给药期比较, 不良反应 1. Sullivan H, et al. Fertil Steril. 1999;72:115 120 2. Mishell DR, Jr. Contraception. 2005;71:304 305 3. Klipping C, et al. Contraception 2008;78:16 25 4. Sulak P, et al. Obstet Gynecol 2000;95:261 6 症状在 7 天的 HFI 中发生更多 4 10
小结 口服避孕药的问世被誉为 20 世纪最伟大的发明之一 COC 高效可逆避孕, 正确使用, 避孕有效率可达 99% 以上 ; 并有改善女性痤疮 多毛症, 降低妇科 癌症风险等许多额外获益 目前 COC 的研发趋势是 : 降低雌激素剂量, 合成新的孕激素, 缩短无激素间期 11
目录 COC 临床特点概述 COC 妇科内分泌的临床应用 COC 安全性
妇科内分泌疾病 妇科内分泌疾病 女性生殖内分泌系统受神经内分泌系统的支配和调节, 对生长发育 代谢 生殖及神经介导等方面起着重要作用 妇科内分泌疾病是指当这一生理机制发生异常或缺陷时, 机体出现的各种女性特有的病变, 如功能失调性子宫出血 多囊卵巢综合征 闭经等 唐良萏. 中华内分泌外科杂志, 2007, 1(2):75-78. 13
目录 COC 临床特点概述 COC 妇科内分泌的临床应用 AUB-O 痤疮 PMDD COC 安全性
AUB-O: 由多种诱因导致的下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴 (HPO 轴 ) 紊乱而引发 月经紊乱 (AUB-O) 是妇科常见 下丘脑 疾病, 如不规则出血 ( 子宫内膜不 规则剥脱 ) 等 这是由于多种诱因导致的下丘脑 - GnRH 垂体 - 卵巢轴 (HPO 轴 ) 紊乱而引发的 腺垂体 外在的刺激, 如压力大 劳累等都 可能成为诱因 LH FSH 卵巢 诱因 子宫内膜 ( 压力大 劳累等 ) 正反馈负反馈 雌激素 孕激素 图片源自 : 妇产科学 ( 第七版 ). 北京 : 人民卫生出版社. P19-20 15
AUB-O 的治疗原则 : 止血 + 调整周期 出血期止血并纠正贫血, 血止后调整周期预防子宫内膜增生和 AUB 复发 2011 中国指南 : 止血方法达到止血目的后, 因病因并未去除, 停药后多数复发调整周期的方法, 需随后 高效合成孕激素内膜萎缩法, 如 短效口服避孕药 (COC) 采取措施控制周期短效口服避孕药 (COC), 防止功血再次发生 放置 LNG-IUS 治疗 大剂量雌激素内膜修复法 后半期孕激素治疗 孕激素子宫内膜脱落法 促排卵治疗 诊刮 1. 异常子宫出血诊断与治疗指南. 中华妇产科杂志.2014;49(11):801-6; 2. 功能失调性子宫出血诊治规范. 国际生殖健康 / 计划生育杂志.2011;30(4):319-321 16
中国共识 : 推荐 COC 用于长期管理 AUB COC 对 AUB 的长期治疗作用 : COC 对各种无结构性改变病因导致的 AUB 均有不同程度的治疗作用 COC 可减少月经量, 周期性使用可规律月经周期 COC 用于 AUB 长期管理的治疗方案 : COC 用于止血治疗, 临床研究发现, 与单纯雌激素或单纯孕激素药物相比, COC 的止血率更高 止血所需时间更短 为调节月经周期, 一般在止血用药撤退性出血后, 周期性使用 COC 3 个周期, 病情反复者可酌情延长至 6 个周期 复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组. 中华妇产科杂志, 2015(2):81-91. 17
COC: 多靶点作用于中枢和外周, 避孕同时建立规律月经周期 减少出血量 下丘脑 GnRH LH FSH 腺垂体 复方口服避孕药 (COC) 其他内分泌器官 其他内分泌器官 卵巢 子宫内膜 雌激素 孕激素 18
COC 控制周期可靠 相比于孕激素,COC 使更多的患者 (88% vs 76%) 停止出血 American College of Obstetricians and Gynecologists.Obstet Gynecol. 2013 Apr;121(4): 891-6 19
COC vs. 单孕激素多靶点发挥作用, 且使用便利, 获益更多 COC 天然孕激素 作用靶点多靶点 : HPO 轴 内分泌环境 子宫内膜 子宫内膜局部作用 作用机理重塑 HPO 轴, 使得 HPO 及月经周期处于药物掌控下, 避孕同时规律月经周期, 减少出血量 补充孕激素, 停药后, 孕激素水平下降, 子宫内膜剥脱 使用方法 1 片 qd, 诊治当天即可用药, 或月经第一天用药 诊治当天用药, 或者黄体期用药 ( 月经周期第 15-25 天 ) 临床获益 有助于预防子宫内膜癌 卵巢癌 盆腔炎性疾病 1 ; 可能有助于预防卵巢囊肿 缺铁性贫血 1 ; 减少痛经 排卵疼痛 多毛 PCOS 症状 子宫内膜异位症的症状 1 预防子宫内膜增生等病变 世界卫生组织计划生育服务提供者手册 20
依从性 (%) 每日一次给药方式, 患者依从性更好 研究纳入 11896 例 2 型糖尿病患者, 均接受口服降糖药治疗 采用问卷调查的方式, 考察影响患者依从性的因素 每日一次给药方式, 患者依从性更好 70% 60% 50% * 40% ** 30% 每日一次每日二次每日三次 Guillausseau PJ, et al. Diabetes Metab. 2003 Feb;29(1):79-81. 21
月经紊乱的改善程度 (%) 月经紊乱的改善程度 (%) COC vs. 安慰剂月经紊乱改善效果更好 一项随机 双盲 多中心的安慰剂对比研究,N=192 50 40 30 20 10 0 41.2 10.5 P<0.001 研究者评价 46.3 COC 安慰剂 N=192 26.8 15.8 13.4 15.8 9.5 10.3 6.2 2.1 2.1 显著改善好良好无改善恶化无法评估 60 40 20 0 49.5 受试者评价 P<0.001 47.7 23.7 19.8 19.8 14 8.6 5.8 显著改善改善轻微改善无改善 COC 安慰剂 N=192 2.23.5 2.23.5 恶化无法评估 Davis A, et al. Obstet Gynecol 2000;96:913 20 22
月经失血量 (ml) COC 治疗期间 vs. 治疗前月经失血量下降超过 50% 治疗前 COC 治疗期间 (N=164 例,COC 治疗 284 天 ) 300 降低 50.5% 250 200 降低 52.6% 降低 53.6% 257.3 150 157.5 降低 53.7% 139.7 127.4 100 50 74.4 89.4 41.4 64.8 0 全部月经过多者 (N=164) 月经失血量 80-100ml (N=26) 月经失血量 101-200ml (N=102) 月经失血量 >200ml (N=35) Nilsson L, et al. Am J Obstet Gynecol. 1971 Jul 1;110(5):713-20. 23
月经周期时间比率 (%) 月经持续时间 >5 天比率 (%) COC 治疗期间 vs. 治疗前月经周期控制明显改善 一项多中心 开放 非对照的 IV 期临床试验,N=272 月经周期时间比率 N=272 月经持续时间 >5 天比率 N=272 100.0% 80.0% 60.0% P<0.001 92.5% 57.5% 91.5% 基线周期 3 周期 6 P<0.001 8.0% 7.0% 6.0% 5.0% 4.0% 7.4% P<0.001 3.5% 月经持续时间 >5 天 40.0% 37.9% 3.0% 2.0% 20.0% 5.7% 7.7% 1.0% 0.0% 0.0% 0.0% -1.0% 月经周期 27-28 天 月经周期 >28 天 基线周期 3 周期 6 *p: 与基线对比,p<0.001 *p: 与基线对比,p<0.001 Aguiar LF, 等. 中国计划生育学杂志.2000(11):524-6 24
目录 COC 临床特点概述 COC 妇科内分泌的临床应用 AUB-O 痤疮 PMDD COC 安全性
COC 有效改善 PMDD 和痤疮 受试者填写问卷调查显示, 针对 PMDD,32.5% 认为强烈改善 (much better),59.8% 认为改善 (better) 针对痤疮, 26.7% 认为强烈改善 (much better), 56.0% 认为改善 (better) 对 COC 改善 PMDD 的影响因子进行分析, 结果显示 使用的时长 是重要影响因素,P<0.001 痤疮 Kim N, et al. Obstetrics & Gynecology Science, 2015, 58(5):397-400. 26
服用 COC 后患者心理和生理健康状况无影响或有改善比例高, 满意度近 90% 1. G. Bachmann et al. / Contraception 70 (2004) 191 198 2. L. Hernádi et al. / Contraception 80 (2009) 18 24 27
小结 妇科内分泌疾病包括功能失调性子宫出血 闭经等 AUB-O 是由多种诱因导致的下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴 (HPO 轴 ) 紊乱而引发,COC 通过多靶点发挥作 用, 重塑 HPO 轴 此外,COC 还可有效改善痤疮和 PMDD 症状 28
目录 COC 临床特点概述 COC 妇科内分泌的临床应用 COC 安全性
相关获益风险概览 * 高效避孕 已证实的获益潜在获益可能存在的风险已证实的风险 月经出血减少 痛经减轻 降低宫外孕风险 降低卵巢癌风险 降低子宫内膜癌风险 改善痤疮症状 # 降低盆腔炎性疾病风险 降低结直肠癌风险 降低全部癌症风险 增加乳腺癌风险 增加宫颈癌风险 增加 VTE ATE 风险常见不良反应 o 恶心 o 乳房涨痛 o 头痛少见不良反应 o 痤疮 o 性欲降低 o 眩晕 o 体液潴留 o 宫颈异位增加 o 黄褐斑 o 情绪改变和抑郁 o 眼睛影响, 包括对隐形眼睛耐受性降低 o 霉菌性阴道病 o 呕吐和其他胃肠道症状 ( 如胀气 ) o 体重改变 o 不规则出血 COCs 不影响将来的的生育 妊娠结局 ( 包括致畸性 ) 长期明显的体重变化 # Depending on the composition, some COCs may be better than others in improving the symptoms of acne; *For full details of undesirable effects please refer to product label 30
累积妊娠率 (%) 停用 OC 后妊娠率与未服药者相似 欧洲口服避孕药主动监测研究 (EURAS-OC) 在因计划受孕而停用 OC 的女性中 : 1 个周期妊娠率 :21.1% 3 个周期妊娠率 :45.7% 1 年妊娠率 :79.4% 2 年妊娠率 :88.3% 停用周期 Cronin M et al. Obstet Gynecol. 2009 Sep;114(3):616-22. 31
COC 对体重的长期影响 很多女性认为 COC 增加体重, 1 事实上研究并不支持这个结论 2,3 对于体重增加的顾虑会导致 女性拒绝使用 COCs 是早期停药的原因 4 研究显示使用 COC 并不是体重增加的因素 5 在女性中, 体重增加与 COC 使用时间并没有关系 1. Vogt & Schaefer. Eur J Contracept Reprod Health Care 2011;16(3):183 93; 2. Gallo et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD003987; 3. Beksinska et al. Expert Rev Obstet Gynecol. 2011;6(1):45-56; 4. Rosenberg & Waugh. Am J Obstet Gynecol 1998;179(3 Pt 1):577 82; 5. Lindh et al. Hum Reprod 2011;26(7):1917 24 32
VTE 风险 : COC 使用者低于妊娠期女性 每万妇女年 VTE 的发生率 没有使用含 EE COCs 的未怀孕女性 ( 4 例每万女性年 ) 使用含低剂量 EE 的 COCs 的女性 (7-10 例每万女性年 ) 孕妇 (20-30 例每万女性年 ) 1. 1Dinger et al. Contraception 2007;75(5):344 54 2. Dinger et al. Contraception. 2014;89(4):253-63; 3. Heit et al. Ann Intern Med. 2005;143(10):697-706 33
COC 与心血管的关系 : 甄别危险因素, 风险可控 我们只要识别出不适合 COC 的女性, 就能让 COC 更好地为适合的女性服务 控制风险的关键 识别 高危女性 吸烟 ( 尤其是年龄 VTE 家族史及 肥胖 (BMI > 30 同时伴有其它 >35 岁 ) 个人史 时应慎用 ) VTE 危险因素 复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组. 中华妇产科杂志.2015;50(2):81-90 34
小结 服用 COC 不影响生育能力, 停用后妊娠率与未服药者 相似 很多女性认为 COC 增加体重, 事实上研究并不支持这 个结论, 研究显示使用 COC 并不是体重增加的因素 VTE 为罕见不良事件, 发生风险低于妊娠期妇女 VTE 风险, 识别风险因素很重要 35
总结 COC 的临床特点 高效可逆避孕, 正确使用, 避孕有效率可达 99% 以上 有改善女性痤疮 多毛症, 降低妇科癌症风险, 减少盆腔炎发生, 治疗慢性盆腔痛等 许多额外获益 COC 的研发趋势 : 降低雌激素剂量, 合成新的孕激素, 缩短无激素间期 COC 在妇科内分泌的临床应用 AUB-O: 由多种诱因导致的下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴 (HPO 轴 ) 紊乱而引发,COC 通过多 靶点发挥作用, 重塑 HPO 轴 此外,COC 还可有效改善痤疮和 PMDD 症状 COC 的安全性 服用 COC 不影响生育能力, 停用后妊娠率与未服药者相似 很多女性认为 COC 增加体重, 事实上研究并不支持这个结论, 研究显示使用 COC 并不 是体重增加的因素 VTE 为罕见不良事件, 发生风险低于妊娠期妇女 VTE 风险, 识别风险因素很重要 36