７０２ 中西医结合学报 ２００７ 年 １１ 月第 ５ 卷第 ６ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｉｎｔｅｇ ｒａｔｉｖｅ Ｍ ｅｄｉｃｉｎｅ Ｎ ｏｖｅｍｂｅｒ ２００７ Ｖ ｏｌ ５ Ｎ ｏ ６ 中药干预心室重构的一氧化氮途径研究进展 杜军 陈长勋 上海中医药大学药理学教研室 上海 ２０１２０３ 关键词 一氧化氮 心室重构 中药 中图分类号 Ｒ３２９ ４１１ 文献标识码 Ａ 文章编号 １６７２唱１９７７ ２００７ ０６唱０７０２唱０５ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂａｌ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｂｙ ｔｈｅ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ Ｊｕｎ ＤＵ Ｃｈａｎｇ唱ｘｕｎ ＣＨＥＮ Ｔ ｅａｃｈｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕ ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔ ｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍ ｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３ Ｃｈｉｎａ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈｅｒｂａｌ ｄｒｕｇｓ Ｄｕ Ｊ Ｃｈｅｎ ＣＸ Ｊ Ｃｈｉｎ Ｉｎｔｅ ｇ ｒ Ｍｅｄ Ｚｈｏｎ ｇ Ｘ ｉ Ｙ ｉ Ｊｉｅ Ｈ ｅ Ｘ ｕｅ Ｂａｏ ２００７ ５ ５ ７０２唱７０６ Ｒｅｃｅｉｖｅｄ Ｍ ａｒｃｈ １３ ２００７ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １５ ２００７ Ｆｒｅｅ ｆｕｌｌ ｔｅｘｔ ＰＤＦ ｉｓ ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ ｗ ｗ ｗ ｊｃｉｍｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｍ 一氧化氮 ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ＮＯ 作为一种生物信 使 对正常的生理 细胞和组织损伤过程具有调节作 用 ＮＯ 在机体内的生物利用度及合成的改变与多 种疾病的病理生理过程密切相关 尤其是作为心血 管系统的信号分子 对心血管系统病理生理的调控 作用尤为突出 心室重构 ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｖ Ｒ 是指心 室结构改变 包括心肌细胞肥大 间质细胞如成纤维 细胞的增殖及胶原组织增生等 同时心脏的功能也 受到明显影响 ＶＲ 常继发于高血压和心肌梗死 ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ Ｍ Ｉ 随 着 心 肌 肥 厚 以 及 ＶＲ 的发生和发展 心律失常 心衰和猝死的发生率 也随之提高 ＮＯ 具有调节血管张力 抗氧化 抗炎 及抑制血管平滑肌增殖等作用 近年研究发现 ＮＯ 对心肌细胞肥大 纤维化和胶原沉积等过程具有一 定的调节作用 本文就 ＮＯ 调节 Ｖ Ｒ 及中药干预作 用的相关研究作一综述 １ ＮＯ 的合成与分泌 ＮＯ 可经酶途径 由 ＮＯ 合酶 ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎ唱 ｔｈａｓｅ ＮＯＳ 催化 Ｌ唱精氨酸 Ｌ唱ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｌ唱Ａ ｒｇ 而 来 该通路也称为 Ｌ唱Ａ ｒｇ ＮＯ 通路 也可由非酶途 径产生 如硝基血管扩张剂硝酸甘油 硝普钠等与体 内半胱氨酸及还原型谷胱甘肽结合反应 产生不稳 １ 定的 Ｓ唱亚硝基硫醇 自行分解释放 ＮＯ ＮＯ 存 在于身体各组织中 血管内皮细胞 红细胞 血管平 滑肌细胞 中性粒细胞 巨噬细胞 神经突触和肾上 腺等均能合成 ＮＯ ＮＯ 可通过激活细胞内可溶性 腺苷酸环化酶 产生环磷酸鸟苷 ｃｙｃｌｉｃ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃｇｍ Ｐ 而发挥其生理效应 ＮＯ 可调控心肌的多种生理功能 如兴奋唱收缩 耦联 心肌舒张功能 Ｆｒａｎｋ唱Ｓｔａｒｌｉｎｇ 反应 心率 β 肾上腺素能收缩反应等 这些功能受细胞内酶源 ＮＯ 自身含量 活性氧簇 ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ ＲＯＳ 神经元介质和其他刺激因素等影响 并受 ｃｇｍ Ｐ 依赖或非依赖信号转导途径激活的影响 ２ ＮＯ 调控 ＶＲ ＮＯ 对 ＶＲ 过程中涉及的病理生理因素具有一 定的调节作用 其作用机制复杂 可以从多个环节和 多个靶点来发挥作用 ２ １ 调控肾素唱血管紧张素唱醛固酮系统 血管紧 张素 Ⅱ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ⅱ Ａｎｇ Ⅱ 和醛固酮等可促进 心肌 纤 维 化 等 进 程 导 致 心 肌 重 构 ＮＯ 可 抑 制 Ａｎｇ Ⅱ 诱导的心肌细胞肥大和原癌基因 ｃ唱ｆｏｓ 表达 ２ ｃ唱ｆｏｓ 表达是心肌细胞肥厚的早期标记物 ＮＯ 的 基金项目 国家自然科学基金资助项目 Ｎｏ ３０５７２３７９ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ Ｐｒｏｆ Ｃｈａｎｇ唱ｘｕｎ ＣＨＥＮ Ｔ ｅｌ ０２１唱５１３２２３９８ Ｅ唱ｍａｉｌ ｃｘｃｈｅｎ６ １２６ ｃｏｍ
中西医结合学报 ２００７ 年 １１ 月第 ５ 卷第 ６ 期 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｉｎｔｅｇ ｒａｔｉｖｅ Ｍ ｅｄｉｃｉｎｅ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００７ Ｖｏｌ ５ Ｎｏ ６ 合成减少可增加血浆醛固酮浓度 ｐｌａｓｍａ ａｌｄｏｓｔｅ唱 ｒｏｎｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ＰＡＣ 和肾上腺醛固酮合成酶 ３ ｍｒｎ Ａ 的表达 促发心肌炎症和纤维化 内皮型 ＮＯ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｅｎｏ 可减轻低剂量 Ａｎｇ Ⅱ 的加压反射 保护其诱导的靶器官损害 一 旦 ＮＯ 的生物活性下降 则会促进 Ａｎｇ Ⅱ 的损伤 导 致肾脏和心脏血管的纤维化 心脏间质的纤维化以 及肾小管间质性损伤和肾小球损伤 而且肾脏损伤 引起的 肾素逃逸 会增加 Ａｎｇ Ⅱ 的含量 导致恶性 ４ 循环 ５ Ｂｏｖｅ 等 发现 ＮＯ 可以调节心脏 Ａｎｇ Ⅱ ２ 型 受体 ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａ Ｔ ２ Ｒ 的表 达 改善 Ｍ Ｉ 后的心肌重构 ＮＯ 阻滞引起的 Ａ Ｔ １ Ｒ 密度和 ＰＡＣ 升高不依赖于血压和系统性肾素唱血管 紧张素唱醛固酮系统 因此 ＮＯ 阻滞引起的高血压 和心肌纤维化是由于肾上腺 Ａ Ｔ １ Ｒ 升高导致 ＰＡＣ 上升所致 ＮＯ 合成的慢性抑制可使心肌 Ａ Ｔ ２ Ｒ 上调 导致心血管系统早期炎症性变化和后 期的 ７ ＶＲ 利 用 一 氧 化 氮 合 酶 ｎｉｔｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ＮＯＳ 抑制剂 ＮＧ唱硝基唱Ｌ唱精氨酸甲酯抑制 ＮＯ 活性 造成血管和心肌重构模型 发现这些组织中血管紧 张素转换酶 ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ唱ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ＡＣＥ 活性显著升高并检测到 ＡＣＥ ＡＣＥ 抑制剂可显著 ８ 改善此变化 ２ ２ 调控肾上腺素能神经系统 交感神经系统的 兴奋在 ＶＲ 过程中具有重要意义 可导致心肌细胞 肥大和间质纤维化 最终形成 Ｖ Ｒ 目前 大多实验 均采用肾上腺素受体激动剂来复制 Ｖ Ｒ 模型 其中 以异丙肾上腺素 ｉｓｏｐｒｅｎａｌｉｎｅ ＩＳＯ 的使用最为广 泛 ＩＳＯ 能使胶原增生 增加胶原蛋白 Ａｎｇ Ⅱ 和心 肌细胞总蛋白含量 使心肌体积及其蛋白合成明显 增加 心房及心室肌环磷酸腺苷 ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｃａｍ Ｐ 增加 致牛磺酸转运障碍 并通过增强心肌细胞钙瞬变 降低心肌细胞核 Ｃａ２ 摄取能力 上调核 ｒｙａｎｏｄｉｎｅ 受体数目 下调钙释放 通道 １ ４ ５唱三磷酸受体 ＩＰ３Ｒ 数目 可导致心肌 ９ 肥厚纤维化和 ＶＲ 的发生 ６ ｅｎｏ 可抑制 β 肾上腺素能神经刺激引起的收 缩效 应 小 鼠内皮型 ＮＯＳ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｅｎｏｓ 过度表达可抑制 ＩＳＯ 缓慢注射引 起的心肌肥厚 上调 ｅｎｏｓ 含量 ＮＯＳ 活性 ｃｇｍ Ｐ 和基质金属蛋白酶 ２ 水平 并且可以减轻 ＩＳＯ 引起 的心肌细胞尺寸增大 心脏质量和心脏与体质量比 值的 增 加 以 及 心 钠 素 ａｔｒｉａｌ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ＡＮ Ｐ ｍｒｎ Ａ 表达的上调 这些都提示 ｅｎｏ 可能作 ７０３ 为负调控因子抑制 β 肾上腺素能神经刺激引起的肥 １０ 厚效应 去甲肾上腺素 ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ＮＥ 也可刺激 心肌细胞 Ａ Ｎ Ｐ 表达增加 增强 Ｇ０ Ｇ１ 和 Ｇ２ Ｍ 期 ＤＮＡ 合成 同时上调转化生长因子 β１ 蛋白表达 还 可抑制心肌细胞 ＮＯ 生成和诱导心肌细胞肥大反 应 这些作用是通过肾上腺素受体和对百日咳毒素 不敏感的 Ｇ 蛋白介导发生 外源性 ＮＯ 可防止 ＮＥ 诱导的心肌细胞肥大反应 ２ ３ 调控氧化还原系统 氧化应激可导致心肌细 胞器损伤和细胞凋亡 且多由 ＲＯＳ 等通过介导平滑 肌细胞增殖 清除 ＮＯ 的保护作用而引起高血压和 心肌肥厚 ｅｎｏ 可通过改变还原型烟酰胺腺嘌呤 二核苷酸脱氢酶 ｒｅｄｕｃｅｄ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｄｅｎｉｎｅ ｄｉ唱 ｎｕｃｌｅｏｔｉｅｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｎ ＡＤ Ｈ唱Ｄ Ｈ 和 细 胞 色 素 Ｃ 氧化酶 ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｃ ｏｘｉｄａｓｅ ＣｃＯ 的活性以 及 Ｎ ＡＤ Ｈ唱Ｄ Ｈ ｍｒｎ Ａ 和 ＣｃＯ ｍｒｎ Ａ 的表达来调 控线粒体呼吸功能 降低缺血后心脏的氧耗量 而缺 血心肌再灌注的高氧合作用正是诱发缺血后 Ｖ Ｒ 的 １１ 关键因素 １２ Ｓｍｉｔｈ 等 利用转基因技术观察 ｅｎｏｓ 对 Ｍ Ｉ 后左心室重构的保护作用发现 ｅｎｏｓ 转基因后心 脏组织 ＮＯ 和 ｃｇｍ Ｐ 水平显著提高 胶原沉积显著 减少 Ｔ Ｕ Ｎ ＥＬ 阳性凋亡细胞亦减少 ＮＯ 的心脏 保护作用与 ＮＡＤ Ｈ Ｎ ＡＤＰＨ 氧化酶及过氧化物等 活性下降密切相关 该研究提示 ＮＯ 可通过对氧化 应激调控信号通路的抑制发挥抗 Ｍ Ｉ 后心肌重构及 细胞凋亡作用 ２ ４ 其他生物活性因子 ＮＯ 可下调心肌细胞肌 型 ＬＩＭ 蛋白 ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ唱ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｓｃｌｅ ＬＩＭ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍ ＬＰ 的表达 而 Ｍ ＬＰ 对心肌细胞的肥大 和肌小节的聚集是必须的 心肌细胞 ＮＯ 含量的增 加可导致 Ｍ ＬＰ 下降 调控心肌肥大过程中的肥厚 性增长 Ｍ ＬＰ 的过度表达能增加细胞的尺寸和肌 小节的聚集 ＮＯ 前体物质 Ｓ唱亚硝基唱乙酰青霉胺也 可减少 Ｍ Ｌ Ｐ ｍｒｎ Ａ 和蛋白含量 阻止因内皮素 １ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ唱１ ＥＴ唱１ 刺激引起的心肌细胞蛋白质 １３ 合成 细胞尺寸增大和肌小节聚集 ３ 中药调控 ＮＯ 以抗 ＶＲ Ｖ Ｒ 不是一种独立的中医病证 它往往与一些 疾病的部分症状和阶段性表现有关 涉及 心悸 怔忡 水肿 喘证 痰饮 心水 心痹 等 范畴 基本病机为本虚标实 本虚以气虚 阳虚为 主 标实以瘀血 水饮 痰湿居多 临床表现多为虚实 夹杂 中药对 Ｖ Ｒ 的调控作用主要体现在对其诱发