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肝功能不全 hepatic insufficiency 病理生理学教研室 刘俊昌 bmuljc@163.com
结构是功能的基础! 肝实质细胞 : 代谢 合成 分泌 转化与解毒 肝细胞 Kupffer 细胞 : 免疫防御
肝功能不全 (hepatic insufficiency) 肝实质细胞和枯否氏细胞 多种致病因素 代谢 分泌 合成 转化解毒与免疫功能受损 黄疸 出血 继发性感染 肾功能障碍 脑病 肝功能衰竭 : 是肝功能不全的晚期阶段, 主要表现为 : 肝性脑病和肝肾综合征
第一节 肝功能不全的表现及发生机制 肝脏是机体的物质代谢中心, 参与各种营养物质的消化吸收 一 物质代谢障碍 : 糖 蛋白质 脂类 ( 一 ) 肝功能衰竭, 为什么多发生低糖血症 ( 低血糖 )? 低血糖 (hypoglycemia): 血糖低于正常值
Hypoglycemia 的发生机制 : 1 肝内糖原储备减少 2 肝细胞内质网葡萄糖 -6- 磷酸酶破坏 3 高胰岛素血症 (hyperinsulinemia) Hyperglycemia( 高血糖 )???
hyperglycemia 门 - 体分流 ( 肝硬化, 门脉高压 ) 肝细胞从门静脉摄糖 血糖浓度 胰高血糖素 > 胰岛素 : 效应随量变
( 二 ) 肝功能衰竭为什么发生低白蛋白血症? 肝脏是蛋白代谢的主要器官,90% 以上血浆蛋白, 白蛋白合成的唯一处所 ( 医用白蛋白?) 低白蛋白血症 (hypoalbuminemia) 白蛋白 (albumin) 减少, 球蛋白 (globulin) 增加, 两者比值 (A/G) 小于 1, 提示有慢性肝实质性损害
( 三 ) 为什么脂肪肝标着肝功能不全? 肝脏功能障碍,VLDL 含量减少, 甘油三酯在肝内蓄积 当肝内脂类含量超过肝重的 5% 时, 称为脂肪肝 (fatty liver)
二 为什么肝功能不全后期患者有出血倾向甚至出血? 凝血因子和纤溶系统的性质与来源? 1 凝血因子合成减少 2 凝血因子消耗增多 3 抗凝血物质增多 4 原发性纤维蛋白溶解 5 血小板量与功能异常
三 免疫功能障碍 初期 : 细菌感染与菌血症 肠源性内毒素血症 (Intestinal endotoxemia) 1 通过肝窦的血流量减少( 肝小叶结构变形扭曲 ) 2 枯否细胞功能受到抑制 3 内毒素从结肠漏出过多 4 内毒素吸收过多
四 生物转化功能障碍 ( 一 ) 药物代谢障碍 : 1 半衰期延长 2 异化药物代谢, 增强毒副作用 3 白蛋白减少, 致使分布 代谢与排泄异常 4 门脉高压, 侧支循环形成, 药物逃避代谢 ( 二 ) 解毒作用减弱 ( 三 ) 激素灭活作用减弱 : 雌激素 醛固酮 ADH 等等如蜘蛛痣 肝掌等
五 黄疸的发病机制 ( 胆汁排泌障碍 ) 胆红素的摄取 运输 酯化 排泄只在肝脏, 肝功能障碍时, 形成高胆红素血症, 表现为黄疸 (janudice), 体征具有持续性及分布特征性. 肝细胞性黄疸 肝脏疾病 梗阻性黄疸
肝细胞性黄疸 是指因肝细胞受损而发生的黄疸, 结合胆红素在肝细胞内 滞留并返流入血 肝外梗阻性黄疸 梗阻性黄疸 肝内梗阻性黄疸
结石或肿瘤阻塞 或压迫胆总管 肝外梗阻性黄疸 肝细胞功能紊乱 和胆小管阻塞 肝内梗阻性黄疸 ( 未结合胆红素 : 来源于血红蛋白中的血红素, 脂溶性, 不能透过毛细血管 ; 结合胆红素 : 由肝脏摄取前者, 结合葡萄糖醛酸形成, 水溶性, 可透过毛细血管 )
六 肝性水肿 1 门脉高压症 是指各种原因引起的门静脉压力超过正常 (1.33~.59kPa) 的临床综合征 2 腹水 正常腹腔内液 50ml 腹腔内液超过 200ml 腹水
第二节肝性脑病 (Hepatic encephalopathy) 是继发于严重肝病 ( 肝细胞损伤 ) 的神经精神综合征
轻微性格 行为改变
意识错乱 睡眠障碍 行为失常
扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis) 扑翼样震颤在肝性脑病时可见, 但非唯一性 为基底节病变 + 小脑性共济失调所致 表现 : 此种震颤粗大, 节律稍慢, 通常呈对称性, 累及上肢及下肢, 肌张力高低可变 检查 : 当病人平伸手指及腕关节时, 腕关节突然屈曲, 然后又迅速伸直, 加上震颤多动, 类似鸟的翅膀在扇动, 故称扑翼样震颤
昏睡 严重精神错乱
肝性昏迷 (hepatic coma) 神志完全丧失 不能唤醒 进入昏迷阶段
一 病因和分类 病因学 1 生物性因素 2 理化性因素 3 遗传因素 4 免疫因素 5 营养性因素 严重肝脏疾患 门 - 体分流 肝脏不能处理毒性代谢产物 毒性产物绕过肝脏
分类 内源性 肝性脑病 肝性脑病 外源性 肝性脑病
内源性肝性脑病 由急性严重肝细胞坏死引起, 毒性 物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循 环 1988 上海毛蚶事件 :1 月到五月,310746 人发病, 直接死亡 31 人 发病特点 : 发病急骤, 来势凶猛 ; 病人症状明显,90% 以上有黄疸 ; 市区青壮年 ;80% 以上患者有毛蚶食用史
外源性肝性脑病 多由慢性肝脏疾患引起, 毒性物质通过 分流绕过肝脏, 未经解毒即进入体循环 急性肝炎慢性化 乙型肝炎 长期酗酒
二 发病机制 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 γ- 氨基丁酸学说
( 一 ) 氨中毒学说 1. 血氨水平升高的原因 (1) 氨清除不足 肝受损 代谢障碍 ATP 肝内酶系统 血氨增高 鸟氨酸循环
(2) 氨的产生过多 ( 肠道 肾脏 骨骼肌 ) 75% 的氨来源于肠道 氧化酶蛋白质氨基酸氨 尿素 尿素酶 氨 ( 尿素之肠肝循环 )
肠道常见原因 上消化道出血 血液蛋白质分解 + 生猛海鲜 氨产生增加
肠道病变 肠粘膜淤血 水肿 食物消化 吸收和排空 氨的生成增多
肾脏产氨 肝肾综合征 氮质血症 产氨增多 胃肠道的尿素
肌肉产氨增多 肌肉收缩加剧 腺苷酸分解 产氨增多
2. 氨对脑组织的毒性作用 Glucose (1) 干扰脑组织的能量代谢 Pyruvate 1 AcetylCoA Oxaloacetat Succinate Citrate a- 酮戊二酸脱氢酶活性降低 α-ketoglutatrate 2 Glutamate 3 Glutamine 1Reduction of pyruvate oxygenating 2Deminished NADH 3Increase of ATP consuming
(2) 改变脑内神经递质间的平衡 1 兴奋性递质乙酰胆碱减少 乙酰辅酶 A + 乙酰胆碱 胆碱
2 兴奋性递质谷氨酸增多 高浓度氨 星形细胞摄 取谷氨酸 脑细胞外 谷氨酸
3 抑制性递质谷氨酰胺增多 谷氨酸 + 谷氨酰胺 氨
4 抑制性递质 γ- 氨基丁酸增多 谷氨酸 脱羧酶 + γ- 氨基丁酸 氨 转氨酶 - 琥珀酸
(3) 多氨的神经细胞膜毒性作用 干扰神经细胞膜上 Na + K + -ATP 酶的活性 与 K + 竞争, 影响 K + 在神经细胞膜内外的正常 分布
羟化为苯丙氨酸酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素先肾上腺素 脱羧1. 什么是假性神经递质? 在后( 二 ) 假性神经递质学说 苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 2. 与正常神经递质的比较 形似质异, 取代正常递质, 但结合后的效应非常弱
True neurotransmitters HO CHOHCH 2 NH 2 HO CH 2 CH 2 NH 2 HO HO Norepinephrine Dopamine False neurotransmitters CHOHCH 2 NH 2 CHOHCH 2 NH 2 HO Phenylethanolamine Octopamine
脱羧为先 羟化在后(肠道)3 假性神经递质的生成 苯丙氨酸 苯乙胺 苯乙醇胺 酪氨酸 酪胺 羟苯乙醇胺 底物相同, 酶作用, 但反应部位和反应次序本质不同
4. 假性神经递质与肝性脑病 脑干网状结构与觉醒
外周感受器的 神经冲动 脑干网状结构 维持大脑 皮层兴奋 上行激动系统
共济失调上行激动系统功能失常意识障碍 错乱假性神经递质增多 取代正常神经递质
( 三 ) 血浆氨基酸失衡学说 1. 血浆氨基酸失衡的表现 血浆芳香族氨基酸 (AAA) 升高 ( 苯丙氨酸 酪氨酸 色 氨酸 ) 支链氨基酸 (BCAA) 减少 ( 缬氨酸 亮氨酸 异亮氨酸 )
2. 血浆氨基酸失衡的发生机制 首先 血浆胰高 血糖素 肝功能障碍 血浆胰岛素
然后 胰高血糖素 增强组织蛋 白分解代谢 芳香族氨基酸 释放入血
同时 血浆胰岛素增高 组织摄取和利用 支链氨基酸 最终导致支链氨基酸和芳香族氨基酸比例失衡!!
3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病 脑内酪氨酸 苯丙氨酸增多 酪氨酸多巴多巴胺 羟苯乙醇胺 苯丙氨酸 位置 : 中枢 苯乙醇胺
( 四 ) γ- 氨基丁酸学说 谷氨酸 谷氨酸脱羧酶 γ- 氨基丁酸 (GABA) 大脑皮层浅层和小脑皮层 浦氏细胞层含量较高
肝功能衰竭 肠源性 GABA 中枢神经系统 血中 GABA
三 肝性脑病的诱发因素 ( 一 ) 胃肠道出血 曲张的食管 下端静脉破裂 血液中蛋白分解 氨产生增加
( 二 ) 酸碱平衡紊乱 H + NH 3 NH + 4 口服乳果糖 OH - ( 三 ) 镇静药 麻醉药使用不当 药物蓄积 抑制中枢
( 四 ) 腹腔放液 毒性物质 吸收增多 腹腔内压 电解质丢失
( 五 ) 感染 感染 组织蛋白 分解 氨产生增多 内源性 氮负荷
( 六 ) 氮质血症和外源性氮负荷增加 ) 肝性脑病 肾功能不全 肠腔内尿素 血尿素浓度
四 防治的病理生理基础 ( 一 ) 去除诱因 严格限制蛋白质摄入量 防止食道下端静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅
( 二 ) 降低血氨 乳果糖 乳酸和醋酸 氨的吸收 肠道 ph
( 三 ) 促进正常神经递质功能恢复 左旋多巴 血脑屏障 中枢神 经系统 正常神经递质 ( 四 ) 纠正氨基酸失衡
第三节肝肾综合征 肝肾综合征 (hepatorenal syndrome) 是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功 能性肾功能衰竭及重症肝炎所伴随的急性肾 小管坏死 属于多器官功能衰竭
一 肝肾综合征的类型 ( 一 ) 肝性功能性肾衰竭 患者肾脏无器质性病变, 但肾血流量明显减少, 肾小 球滤过率降低, 而肾小管功能正常 ( 二 ) 肝性器质性肾衰竭 器质性肾衰竭的主要病理变化是肾小管坏死 主要与肠源性内毒素血症和大出血有关