规范肺动脉高压的诊断与治疗先天性心脏病介入治疗 广州军区总医院心血管内科 何建新
目录 肺高血压的定义和分类 肺动脉高压的规范诊断 肺动脉高压的规范治疗
肺动脉高压的定义 肺动脉高压 (pulmonary hypertension, PH) 指由各种原因引起的肺血管结构和 / 或功能改变, 以肺血管阻力进行性升高为特点, 血流动力学符合诊断标准的临床病理生理综合征
PH 与 PAH 的定义 肺高血压 ( 肺循环高压 ) PH pulmonary hypertension PH 定义 CO: 心输出量 PAP: 肺动脉压力 PAWP: 肺毛细血管楔压 mpap mpap 25 mmhg 25 mmhg 肺动脉高压 PAH pulmonary arterial hypertension PAH 定义 ESC/ERS. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis and treatment for pulmonary hypertension. Eur Heart J. mpap 25 mmhg PAWP 15 mmhg 肺血管阻力 >3 Wood Units
PH 的临床分类 2015 ESC 1. 肺动脉高压 (PAH) 特发性肺动脉高压 遗传性肺动脉高压 BMPR2 II ALK1, endoglin( 伴或不伴遗传性出血性毛细血管扩张症 ) 不明基因 药物或毒物诱导的肺动脉高压 相关性肺动脉高压 结缔组织病 HIV 感染 门脉高压 体循环 - 肺循环分流 血吸虫病 慢性溶血性贫血 新生儿持续性肺动脉高压 1 肺静脉闭塞病和 / 或肺毛细血管瘤 2. 左心疾病引起的肺动脉高压 收缩功能不全 舒张功能不全 瓣膜病 ALK-1= activin receptor-like kinase 1 gene ( 活化素受体样激酶 1 基因 ) BMPR2= bone morphogenetic protein receptor 2 ( 骨形成蛋白受体 2) 3. 肺部疾病和 / 或缺氧相关性肺动脉高压 慢性阻塞性肺疾病 间质性肺病 其他限制性和阻塞性混合型肺部疾病 睡眠呼吸障碍 肺泡低通气 慢性高原暴露 发育异常 4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 5. 不明原因或者多重机制引起的肺动脉高压 血液性疾病骨髓增殖性疾病, 脾切除 系统性疾病结节病, 肺郎氏细胞增多症, 淋巴管肌瘤病, 神经纤维瘤, 血管炎 代谢性疾病糖元累积症, 高雪氏病, 甲状腺病 其他 : 肿瘤阻塞, 纤维素性纵膈炎, 血液透析的慢性肾衰
肺动脉高压的诊断标准 定义特点临床分类 肺动脉高压 (PH) 肺动脉平均压 25mmHg 所有类型的肺动脉高压 毛细血管前肺动脉高压肺动脉平均压 25mmHg 动脉型肺动脉高压 肺动脉楔压 15mmHg 心输出量正常或者减少 肺部疾患所致的肺动脉高压 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 原因不明或者多因素所致肺动脉高压 毛细血管后肺动脉高压肺动脉平均压 25mmHg 左心疾病相关性肺动脉高压 被动性 反应性 ( 不成比例 ) 右心导管诊断肺动脉高压的血流动力学标准 肺动脉楔压 >15mmHg 心输出量正常或减少 跨肺压 12mmHg 跨肺压 >12mmHg
目录 肺高血压的定义和分类 肺动脉高压的规范诊断 肺动脉高压的规范治疗
疑诊肺动脉高压 ---- 病史, 症状, 体征 肺动脉高压共同症状 : 呼吸困难 ( 最常见的症状, 其特征是劳力性 ) 其它症状 : 胸痛 晕厥 疲乏 咯血 声嘶 肺动脉高压病因症状 : 先天性心脏病 : 自幼心脏杂音 易感冒 差异性紫绀 蹲踞现象等 结缔组织病 : 皮肤 粘膜等异常 栓塞性疾病 : 静脉血栓的相关表现 呼吸系统疾病 : 职业史 慢性咳 痰 喘病史 左心疾病 : 左心扩大,EF 降低 不能平卧等 肺动脉高压和右心衰竭体征 : 呼吸频率增加 脉搏频速 细小 右心衰竭时可见颈静脉充盈 胸骨左下缘有抬举性搏动 P2 亢进 分裂 左侧第 2 肋间收缩期喷射音及喷射性杂音 肺动脉高压病因体征的检查 : 肺部听诊 睡眠呼吸异常等 先心病和瓣膜病心脏杂音听诊 杵状指 ( 趾 ) 鼻出血等 皮肤 关节 粘膜 骨骼异常改变
首先明确是否存在肺动脉压力升高 -- 既不 要忽视肺动脉高压, 也要避免过度诊断 1, 首选超声心动图直接估测肺动脉收缩压, 必要时需要做右心导管检查明确 2, 电轴右偏 右心扩大 右室壁增厚 肺动脉扩张等 ---- 检查心电图 胸片 肺动脉 CTA 等可明确 3, 病因检查 : 抽血 ( 结缔组织病, 脉管炎,HIV, 贫血...), 肺灌注 / 通气显像, 骨穿, 结节活检... 4, 病情评估 : 心功能,6 分钟步行试验, 血浆 BNP
超声心动图 : 估测肺动脉收缩压, 提供肺动脉高压的佐证, 筛查肺动脉高压病因 测定三尖瓣反流速度, 估测肺动脉收缩压水平 观察右心大小 右室壁厚度, 肺动脉瓣及三尖瓣 开闭情况 超声心动图可除外左心室疾病和先天性或继发性 的瓣膜疾病 仅凭 UCG 不能诊断特发性肺动脉高压 除外肺动脉高压 (unlikely) 三尖瓣反流速度 2.8m/sec, 肺动脉收缩压 36mmHg, 无其他超声心动图参数支持肺动脉高压 可疑肺动脉高压 (possible) 三尖瓣反流速度 2.8m/sec, 肺动脉收缩压 36mmHg, 有其他超声心动图参数支持肺动脉高压 三尖瓣反流速度 2.9-3.4m/sec, 肺动脉收缩压 37-50mmHg, 伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺动脉高压 肺动脉高压可能性较大 (likely) 三尖瓣反流速度 >3.4m/sec, 肺动脉收缩压 >50mmHg, 伴或不伴有其他超声心动图参数支持肺动脉高压
胸部 X 线检查, 心电图 提供肺动脉高压的佐证, 筛查 PH 病因 胸部 X 线检查胸部 X 线检查早期可正常, 后期可见 : 右下肺动脉横径增宽 肺动脉段突出肺门动脉扩张右心房室扩大心胸比率增加 心电图 右心房 室的增大或肥厚肺型 P 波 电轴右偏 右束支阻滞
肺动脉, 肺静脉增强 CT--- 提供肺动脉高压的佐证, 筛查 PH 病因 肺动脉扩张 肺血管形态 右心扩大 肺实质 间质 纵膈
哪些情况需做右心导管? --- 曾经是诊断 肺动脉高压 的金标准 1. 临床疑诊 PH 而无法确诊时, 需要 RHC 检查准确测量肺动脉压力 ; 2. 通过测定肺小动脉嵌压区别毛细血管前 后肺动脉高压 ; 3. 测定肺血流动力学指标 ( 压力 阻力 心排量 血氧饱和度 ), 评估病情程度 ( 所有第一大类 PAH), 以明确诊断, 指导治疗 ; 4. 进行急性肺血管反应性试验 ( 所有 IPAH); 5. 评估左向右分流先心病合并艾森曼格综合征的外科或介入手术指征 ; 6. 通过导管检查或肺动脉造影进一步筛查肺动脉高压病因 ( 特别是临床常规检查容易漏诊的肺动脉高压病因, 如先心病, 血管畸形 ), 了解肺血管病 变情况, 如栓塞 狭窄 ; 7. 监测靶向治疗反应
肺血管反应性试验 急性肺血管反应性试验建议 2013Nice 会议 只对特发性肺动脉高压患者进行急性肺血管反应性试验 ; 其他类型肺动脉高压阳性反应者罕见, 因此不建议进行此性试验 急性肺血管反应性药物试验方法 伊洛前列素 ( 万他维 ) 雾化吸入万他维 20 μg, 持续 15 分钟, 吸药之后再观察 15 分钟, 记录吸药前后肺动脉平均压 体动脉压力和心排出量的变化 其它药物 : 吸氧,NO, 腺苷等 ( 不推荐 ) 1.ESC;ERS;ISHLT,Galiè N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 2493 2537 2. Hoeper, MM,J Am Coll Cardiol 2013;62:D42 50
肺血管反应性试验 试验终止指征 : 用药剂量达到目标剂量 ; 出现低血压 严重心动过缓 头晕 胸闷 四肢麻木等不良反应 急性血管反应性试验阳性标准 : 患者平均肺动脉压力下降到 40 毫米汞柱之内 ; 平均肺动脉压力下降幅度超过 10 毫米汞柱 ; 心排血量不变或者增加 注 : 必须同时满足此三项标准阳性 : 提示该患者肺循环内小肺动脉处于痉挛状态, 钙 离子拮抗剂治疗有效
右心导管术不规范情况 1. 错误认为只要做了右心导管检查, 测定了肺动脉压力, 就明确了肺动脉高压的诊断, 不重视肺动脉高压的病因筛查 ; 2. 不做急性肺血管反应性试验 ; 3. 应用不被推荐的药物进行急性肺血管反应性试验 ; 4. 右心导管检查不规范, 提供的血氧饱和度 压力 肺血管阻力 心排量等数据不准确, 不全面
部分 IPAH 预后堪比恶性肿瘤, 因此临床医生不能草率诊断 IPAH, 否则, 一方面漏诊了原发病并失去宝贵的治疗时机, 另一方面将给患者及家属带来巨大心理压力 Advanced lung cancer 1 WHO Class IV IPAH 2 Advanced colorectal cancer 1 Advanced breast cancer 1 WHO class III IPAH 2 WHO class I-II IPAH 2 Ischaemic cardiomyopathy 3 6 months 2.6 years 4.9 years 0 1 2 3 4 5 6 Survival (years) 1. Kato I, et al. Cancer 2001; 92:2211-9. 2. D'Alonzo GE, et al. Ann Intern Med 1991; 115:343-9. 3. Felker GM, et al. N Engl J Med 2000; 342:1077-84. 7
几种容易漏诊的肺动脉高压病因 不常见类型房缺 ( 如上腔型 ) 结缔组织病 合并重度肺动脉高压的动脉 慢性阻塞性肺疾病导管未闭 外围型栓塞性肺动脉高压 部分肺静脉异位引流 肺动脉炎 左心疾病伴肺动脉高压
电轴右偏, 右室肥厚 双肺血少, 肺动脉段轻凸, 右心增大 患者男,18 岁, 胸闷 10 年, 外院超声心动图 : 右心扩大, 肺动脉高 压, 左心不大, 未发现先心病, 估测肺动脉收缩压 74mmHg
左肺动脉 降主动脉 外院肺动脉 CT 造影报告未见异常 外院诊断 : 特发性肺动脉高压 左肺动脉 降主动脉
差异性紫绀, 杵状趾 股动脉血气分析 :ph7.36,po 2 60.6mmHg,PCO 2 43.1mmH,SaO 2 90.4% 桡动脉血气分析 :ph7.38,po 2 88.4mmHg,PCO 2 38.6mmH,SaO 2 96.6%
取血部位 血氧饱和度 (%) 压力 (mmhg) 用 用药前 用药后 用药前 药后 上腔 89.3 静脉 84.3 下腔静脉 79.9 上部 76.5 右中部 77.2 房下部 78.7 77.5 11/12/11 右室 肺动脉 流入道 78.3 中部 76.4 流出道 77.8 主 82.2 右 左 79.9 股动脉 88.9 肺静脉最大血氧含量 77.5 81.5 127/10/1 7 122/74/9 4 右心导管经未闭动脉导管进入降主动脉 最后诊断 : 先心病, 动脉导管未闭, 肺动脉高压 ( 重度 )
患者, 女性,23 岁 主因活动后气短 乏力 1 年半 超声心动图 : 右心扩大, 估测肺动脉收缩压 87mmHg, 未见左心疾病及先心病表现, 外院诊断特发肺动脉高压
肺灌注肺通气 核素肺通气灌注显像 : 双肺野内放射性分布不 均匀, 两肺均有部分肺段放射性缺损或稀疏 肺通气显像双肺野内放射性分布欠均匀, 但未见呈肺段性放射性减低缺损区, 通气 / 灌注不匹配, 诊断肺栓塞 肺动脉造影 : 主肺动脉及左 右肺动脉明显扩张, 外周灌注不良, 各分支肺动脉普遍纤细, 部分分支未显影, 以双下肺各分支为著 诊断 : 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 右心导管检查 : 肺动脉 :68/42/49mmHg, 肺动脉楔压 9mmHg 最后诊断 : 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 ( 外围型 )
女性,27 岁, 刚结婚半年, 胸闷 声音嘶哑 3 个月, 先疑诊声带问题, 继而查出肺动脉高压 一家医院疑诊先心病, 房缺 另一家医院检查 UCG 否定房缺, 没有详细筛查, 即进行右心导管检查为轻度肺动脉高压, 诊断特发性肺动脉高压 家属和患者被告知不能怀孕, 存活不长, 而且需要服用昂贵的靶向治疗药物, 两家人崩溃
外院不规范右心导管检查 数据不齐全 怀疑特发性肺高压, 未作急性肺血管反应性试验
右心房 室扩大, 左心室偏小, 左心 EF 66%, 估测肺动脉压力收 缩压 46mmHg, 右上肺静脉疑似回 流入右心房, 不除外肺静脉异位 引流, 建议 CT 检查 肺动脉增强 CT, 诊断上腔型房缺, 右上肺静脉异位引流 患者可以手术治疗, 皆大欢喜
提高诊断意识充分利用心脏超声等 疑诊肺动脉高压 多学科合作, 加强鉴别诊断, 减少 误诊和漏诊 确诊肺动脉 高压 规范筛查多学科合作 筛查肺动脉高压病因 重视病因治疗 根据病因分诊 避免过度诊断 必要时右心导 具备多学科知识, 管术 积累临床经验 肺动脉高压绝大部分能找到病因, 真正的特发性肺动脉高压是罕见的 ACCF/AHA. J Am Coll Cardiol. 2009 ;53(17):1573-619 ( 美国 Reveal 研究 IPAH 患病率为 6/ 百万 1 ) 治疗
目录 肺高血压的定义和分类 肺动脉高压的规范诊断 肺动脉高压的规范治疗
PH 分类和治疗之间的关联 分类 动脉性肺动脉高压特发性可遗传性药物和毒物相关性 PAH 左心疾病相关的肺动脉高压 舒张和收缩功能不全瓣膜疾病 与肺部疾病或缺氧相关的肺动脉高压 慢性血栓栓塞性肺动脉高压 原因不明或多因素所致肺动脉高压 治疗 应及早治疗, 尽早获益 前列环素类 内皮素受体拮抗剂 5 型 -- 磷酸二酯酶抑制剂 ACEI, ß 受体阻滞剂瓣膜置换 其它 改善通气, 长期氧疗 肺动脉血栓内膜剥脱术内科治疗与肺动脉高压相同 无建议
一般措施和支持疗法
钙通道阻滞剂 只有急性肺血管反应性试验阳性的患者才能获益 基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类, 如硝苯地平或氨氯地平 ; 基础心率较快的患者选择地尔硫䓬 推荐使用短效药物, 小剂量开始, 逐渐递增剂量, 争取数周内增加到最大耐受剂量 : 硝苯地平剂量每日 120-240mg, 地尔硫卓 240-720mg, 氨氯地平 20mg 应用 1 年还应再次行急性肺血管反应性试验重新评价
依前列醇 i.v. (Flolan) 1995 美国 2001 欧洲 获得批准的 PAH 治疗方法 波生坦 (Tracleer) 2001 美国 2002 欧洲 1995 2000 伊洛前列素吸入剂 (Ventavis) 2004 美国 2003 欧洲 伊洛前列素 i.v. (Ilomedin) 仅在新西兰获得批准 曲前列尼尔 i.v. 或 s.c. (Remodulin) 2002 美国 2005 欧洲 西地那非 (Revatio) 2005 2005 * 其他欧洲国家正在审批 这些疗法的审批情况各国各异, 某些适应症可能在您的国家还没有获得批准 请在处方前参考您们本国的完整产品说明书 贝前列素 (Careload ) 2007 安立生坦 (Letairis 美国 ; Volibris 欧洲 / 加拿大 ) 2007 美国 2008 欧洲 依前列醇 i.v. (Veletri 美国和欧洲 ; Caripul 加拿大和意大利 ; 依前列醇 ACT 日本 ) 2012 美国, 瑞士 * & 加拿大 2013 日本 2009 曲前列尼尔吸入剂 (Tyvaso) 他达拉非 (Adcirca) 2010 2017 2013 Macitentan (Opsumit) 曲前列尼尔口服制剂 (Orenitram) 美国 Riociguat (Adempas)
内皮素途径前列环素途径血管腔内皮细胞一氧化氮途径花生四烯酸前内皮素原内皮素原 L- 精氨酸 L- 瓜氨酸内皮素受体 A 前列环素 ( 前列腺素 I 2 ) 内皮素 -1 一氧化氮内皮素受体拮抗剂 camp 内皮素受体 B 外源性一氧化氮 cgmp 血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖 5 型磷酸二酯酶血管舒张和抗增殖平滑肌细胞 5 型磷酸二酯酶抑制剂靶向药物治疗的作用途径 Humbert. NEJM 2004 前列腺素 I 2 前列环素衍生物
国内可以买到的靶向药物 前列环素类似物 : 伊洛前列素 ( 万他维 ); 贝前列素 ( 凯那, 德纳 ); 曲前列尼尔 ( 瑞莫杜林 ) 内皮素受体拮抗剂 : 波生坦 ; 安立生坦 5 型磷酸二酯酶抑制剂 : 西地那非 ; 伐地那非 ; 他达拉非
万他维 (2006 年 4 月在中国上市 ) 规格 :20ug/ 支 ( 口含器中剂量 5ug) 剂型 : 雾化吸入 ( 静脉用进口原液 ) 肺选择性的吸入剂 : 配套的雾化器 肝脏氧化代谢肾脏排泄血浆半衰期 20~30min 作用时间 1~2h 治疗肺动脉高压 即刻改善临床症状并维持 改善运动能力 可以改善患者生活质量和生存率 万他维耐受性好, 适合于长期治疗
贝前列素 具有口服活性的前列环素类似物 空腹吸收迅速,30 分钟后达峰浓度 单用贝前列素治疗肺动脉高压的短期疗效肯定, 但长期疗效不确定 最常见的副作用是头痛 颜面潮红 下颌疼痛及腹泻 主要用于联合治疗 : 贝前列素 + 西地那非, 或波生坦 [1]Ikeda D, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;45(4):286-9
内皮素受体拮抗剂 波生坦 : IPAH,CTD-PAH, CHD-PAH, 儿童 PAH 62.5mg bid,4 周后 125mg bid 国人肝功能异常发生率 5% 左右, 国外报道发生率为 10%, 但需停药者仅为 3.2% 胎儿致畸作用 : 严禁孕妇应用 安立生坦 : IPAH CTD-PAH HIV 感染相关性 PAH 5mg qd -10mg qd, 肝功能异常发生率 0.8-3% [1]Ikeda D, et al. J Cardiovasc Pharmacol.2005;45(4):286-9
5 型磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 :20mg tid 伐地那非 :5mg bid 他达拉非 :20mg-40mg qd 我国目前尚未批准该类药物治疗肺动脉高压的适应征 短期疗效肯定, 缺乏长期疗效的证据 副作用 : 头痛, 脸红, 恶心等
肺动脉高压的治疗策略 避免怀孕 (Ⅰ-C) 流感和肺炎球菌免疫 (Ⅰ-C) 有监管的康复 (Ⅱa-B) 心理社会支持 (Ⅱa-C) 避免过度体力活动 (Ⅲ-C) 肺血管反应性阳性 一般措施和支持治疗 肺动脉高压专科中心 右心导管, 急性血管反应试验 (Ⅰ-C, IPAH) (Ⅱb- C,APAH) 肺血管反应性阴性 利尿剂 (Ⅰ-C) 吸氧 (Ⅰ-C) 口服抗凝剂 :IPAH, 可遗传的 PAH 及由食欲抑制剂引起的 PAH(Ⅱa- C),APAH(Ⅱb-C) 地高辛 (Ⅱb-C)
WHO-FC Ⅰ-Ⅱ CCB (Ⅰ-C ) 肺血管反应性持续阳性 WHO-FC Ⅰ-Ⅱ 是 继续 CCB 治疗 肺动脉高压的治疗策略 否 肺血管反应性阳性 推荐级别 Ⅰ-A Ⅰ-B Ⅱa-C Ⅱb-B 他达那非 肺血管反应性阴性 WHO-FC Ⅱ 安立生坦, 波生坦, 西地那非 最初的治疗 WHO-FC Ⅲ 安立生坦, 波生坦 西地那非, 静脉依前列醇, 吸入伊洛前列素 他达那非, 吸入或皮下曲前列素 吸入伊洛前列素, 静脉曲前列素 贝前列素 临床效果不佳 WHO-FC Ⅳ 依前列醇 i.v. 安立生坦, 波生坦, 西地那非, 他达那非, 吸入或静脉伊洛前列素, 皮下 静脉或吸入曲前列素, 初始联合治疗
肺动脉高压的治疗策略 临床效果不佳 BAS(IC) 和 / 或肺移植 (I-C) 前列环素类 临床效果不佳 联合治疗 (Ⅱa-B) ERA + + + 5-PDEI IPAH= 特发性肺动脉高压 APAH= 相关性肺动脉高压 ;BAS= 球囊房间隔造口术 ; CCB= 钙通道阻滞剂 ;ERA= 内皮素受体拮抗剂 ; IPAH= 特发性肺动脉高压 ;PDEI=5 型磷酸二酯酶抑制剂 ;WHO-FC= 世界卫生组织功能分级 本治疗策略只适用于动脉型肺动脉高压患者, 不能应用于其他临床类型的肺动脉高压患者
靶向药物治疗可有效提高 PAH 患者的生存率 Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005, 26: 858-863.
评价 PAH 疾病严重程度 稳定性和预后的参数 预后较好预后因子预后较差 无右室衰竭的临床证据有 慢临床恶化 (TTCW) 快 无晕厥有 I, II 级 WHO 心功能分级 IV 级 更长 (> 500 米 )* 6 分钟步行距离更短 (< 300 米 ) 峰值氧耗量 > 15 ml/min/kg 正常或接近正常 无心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度 > 2.0 cm 右房压 < 8 mmhg 且 CI 2.5 L/min/m 2 心肺运动试验 血浆 BNP/NT-proBNP 水平 超声心动图发现 血流动力学参数 峰值氧耗量 < 12 ml/min/kg 很高且正在升高 心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度 < 1.5 cm 右房压 > 15 mmhg 或 CI 2.0 L/min/m 2
其他治疗 1, 球囊房间隔造口术 (BAS) 2, 肺动脉血栓内膜剥脱术 3, 肺移植术新的机制及药物 1, 受体酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼索拉菲尼 2,Rho 激酶抑制剂法舒地尔 3, 血管活性肠肽阿肽地尔 4, 针对炎症反应的药物利妥昔单抗他克莫司 5, 内皮祖细胞
祝大会圆满成功! 谢谢大家! 2017/11/04