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1 # 近五年来针灸治疗原发性痛经的研究进展 余思奕, 张镭潇, 杨明晓, 杨洁, 胡幼平 ( 成都中医药大学针灸推拿学院, 成都 ) 摘要 : 原发性痛经是妇科常见病, 其发病率较高, 对女性的生活 工作具有一定的负面影响 本文回顾了近 5 年针刺和灸法治疗原发性痛经的临床和机制研究进展, 发现针灸治疗痛经疗效显著, 但目前临床诊疗标准 研究方法和作用机制仍存在一些亟待解决的问题 今后应优化并规范针刺原发性痛经临床和机制研究方案 关键词 : 针刺 ; 灸法 ; 原发性痛经 ; 综述中图分类号 :R Progress on the research of acupuncture for primary dysmenorrhea in the nearly five years YU Siyi, ZHANG Leixiao, YANG Mingxiao, YANG Jie, HU Youping (Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, ChengDu ) Abstract: Primary dysmenorrhea is a common disorder in women with a high incidence, which has negatively impacted the normal work and life. This paper review the clinical and mechanisms of acupuncture and moxibustion treatment of primary dysmenorrhea studying advance in recent five years. Then found that the effect of acupuncture and moxibustion treatment for dysmenorrhea is significant, but at present, there are some problem about clinical diagnosis standard, research methods and mechanism research, which should be solved. In future, clinical and mechanisms research project on primary dysmenorrheal should be optimized and regulated. Keywords: acupuncture; moxibustion; primary dysmenorrhea; review 0 引言 原发性痛经 (primary dysmenorrheal, PD) 又称功能性痛经, 是指在经期或经行前后出现周期性小腹疼痛, 或痛引腰骶, 甚者剧痛昏厥, 常见于生殖器官无明显器质性病变的青春期少 [1] 女和未育的年轻妇女 有关原发性痛经的发病率, 国内外报道不一, 相差悬殊, 低者 36.06%, 高者 90%, 其中重度为 15% [2], 有家族痛经史 高压力或焦虑情绪者更易发生痛经 [3] [4], 痛经导致旷工 旷课的现象很普遍, 并且严重影响了患者的生活质量 目前西医治疗 PD 尚无令人满意的方法, 针灸作为一种有效的减轻疼痛的方法 [5], 以疗效显著 操作简便 无毒副作用而被广泛运用 现将近 5 年针刺和灸法治疗 PD 的临床和机制研究进展综述如下 ** 1 针灸临床研究 1.1 针刺临床研究 35 刺法是指采用不同针具或非针具, 刺激人体的一定部位 ( 腧穴 ), 并运用各种手法以调 [6] 整阴阳 防治疾病的方法 循证医学系统评价显示针刺治疗原发性痛经效果确切 古今文献数据挖掘结果显示, 针灸治疗痛经临床最常用腧穴依次为三阴交 关元 中极 气海 肾俞 太冲等 [7] 基金项目 : 教育部博士点基金 (No ); 四川省科技厅支撑计划项目 (No.2012SZ0170) 作者简介 : 余思奕,(1989-), 女, 硕士研究生, 主要研究方向 : 循证医学与针灸临床疗效评价 通信联系人 : 胡幼平,(1955-), 男, 教授, 主要研究方法 : 循证医学及针灸临床疗效评价 [email protected] - 1 -

2 1.1.1 体针 [8] C.Bing 等选取双侧的三阴交 地机 血海 合谷, 得气后留针 1 小时, 留针期间每隔 3 分钟行针以加强针感 连续治疗 3 个月经周期, 治疗总有效率 96.2%, 高于西药组和安慰剂组 [9] 李成宏等观察青龙摆尾法针刺四关穴为主治疗 PD 的临床疗效, 取合谷 太冲, 得气后, 提针至皮下, 倾斜针身约 45, 针尖指向病所, 刺入约 25mm 后再次行针, 得气后拇 食两指持针, 不进不退, 一左一右慢慢拨动针柄, 针感以过肘 膝向上走动为佳, 总有效率 100% [10] [11] 徐红等人取腹部穴为主穴, 袁云霞取中极 关元 足三里 ( 双 ) 三阴交( 双 ), [12] 赵志兰取关元 中极 子宫 地机 三阴交治疗 PD 患者, 同样取得不错的疗效 ; 陈妙铃 [13] 等人发现针刺以素髎为主穴, 可缩短针刺的起效时间 在临床上,PD 患者并不是单一的 [14] 一类症型, 因此辩证选穴也是提高疗效的主要方法 特殊针法 [15] 腹针陈佚民运用腹针治疗痛经 60 例, 根据腹针标准处方取穴 : 主穴 ( 君 臣 ): 气海 关元, 辅穴 ( 佐 使 ): 下风湿点 ( 气海旁开 2.5 寸, 双穴 ), 各证型临床辨证配穴 使用 薄氏 腹针垂直进针, 轻缓刺入相应深度 轻捻转 不提插, 留针 30 分钟 5 个疗程后观察疗效, 治愈率达 70%, 有效率达 100% [16] 眼针胡玉莲等观察眼针治疗 PD 的临床疗效, 治疗组 60 例采用眼针治疗, 对照组 50 例口服布洛芬缓释胶囊治疗 结果治疗组痊愈率高于对照组, 而复发率低于对照组 [17] 耳针刘杰采用耳针中等刺激子宫 卵巢 盆腔等穴治疗女兵痛经 70 例, 总有效率达 97.1% [18] 水针罗琳选取三阴交穴位注射罗通定 维生素 B 12 治疗青年未婚女性痛经 66 例 结果痊愈 58 例, 好转 8 例 [19] 时间针法王庆波等根据养子时刻注穴法的开穴方法, 依时选定 时穴 为病穴, 根据 经前泻实, 经后补虚 ; 开穴易泻, 闭穴即补 的原则, 采用点 按 揉 推四种基本点穴手法, 适当配合汤剂口服 对照组采用中药汤剂及月月舒冲剂对症治疗 结果治疗组总有效率 (93.75%) 高于对照组 (76.25%) [20] 浮针黄海涛等将 68 例痛经患者随机分为浮针组和普通针刺组各 34 例 浮针组在小腿内侧中段治疗, 普通针刺组取十七椎 次髎 地机 三阴交治疗 结果浮针组和普通组的总有效率分别为 94.1% 和 82.4%, 且浮针组在改善病情严重程度, 疼痛起效时间, 均优于普通针刺组 [21] 埋线针法任淑芳以天枢 关元 血海 三阴交 肾俞为主穴, 各证型辩证配穴, 采用穴位埋线治疗痛经 80 例, 有效率达 98.7% 针灸配合其他中医疗法 75 [22] 除此之外, 针刺配合其他中医疗法治疗 PD 患者也能取得很好的疗效, 如针药结合 [23] 针罐结合 [24] 针推结合 [25] [26] 针刺配合超短波等 1.2 灸法临床研究 灸法是通过燃烧艾叶等产生的温热效应等刺激机体穴位而产生治疗作用的中医疗法, 具 - 2 -

3 有温经散寒 扶阳固脱 祛瘀散结 防病保健等作用 基于文献研究的数据挖掘结果显示 [27], 灸法治疗痛经最常用腧穴依次为关元 三阴交 神阙 中极 气海 八髎等 艾条灸 [28] 汤萍以神阙为主穴, 配以阴交 气海 石门 关元 中极 子宫 中脘 三阴交和太冲, 取清艾条一根点燃, 先灸神阙至皮肤潮红以患者不能忍受为度, 然后灸配穴至皮肤潮 [29] 红 5 个疗程后评定疗效, 本组 34 例, 治愈 12 例, 显效 18 例, 好转 4 例 张瑾等选用药艾条, 同时在腹部中极和腰部八髎穴施灸, 也取得了不错的疗效 [30] 孙静宜等遵循徐凤 针灸大全 所载 子午流注逐日按时定穴诀, 使用徐氏的子午流注法纳甲法取穴, 采用温和灸, 施灸 30min 结果 32 例中, 治愈 3 例, 有效 23 例, 无效 6 例 隔物灸 [31] 朱英等将备用药物 ( 辩证选用白芍 当归 吴茱萸 肉桂 小茴香 赤芍 炮姜 桃仁等 ) 填平于神阙穴中, 上置鲜姜片和大艾柱点燃施灸, 至规定壮数 连续 3 个月经周期, 总有效率为 92.2% [32] 徐凤荣将蒲黄 五灵脂 乌药 延胡索 川芎 红花等药物用黄酒调为药饼, 置于神阙 三阴交穴处, 再将艾条点燃后施灸 每穴灸 10-20min, 总有效率 97.5% [33] 张欣等以关元 肾俞 中极 地机为主穴, 隔姜施灸, 轻度 5 壮, 中度 8 壮, 重度 10 壮, 结果疗效满意 温针灸 100 [34] 王元松取关元 三阴交 地机为主穴, 配穴辩证选用水道 带脉 太冲等, 施温针灸, 每穴灸 3 壮, 于经前 3-5 天开始治疗, 每天 1 次, 直至月经来潮 ; 对照组服用中药温经汤加减治疗, 连续治疗 3 个月经周期, 治疗组总有效率为 91.7%, 对照组为 75.5% [35] 戴明等取关元 气海穴, 得气后, 施温针灸, 轻度疼痛灸 2 壮, 中度灸 4 壮, 重度灸 6 壮, 疗效满意 其它灸法 [36] 宋宁运用壮医药线点灸治疗原发性痛经 85 例, 取三阴交等常规腧穴, 配合壮医特定穴脐周 4 穴 ( 神阙旁开 1.5 寸, 上下左右共 4 穴 ) 梅花穴( 疼痛处取之 ); 同时配以耳穴刺激 于经前 5 天开始治疗, 每天根据疼痛情况点灸 1-2 次, 每穴 1-3 壮至月经期结束 连续 3 个月经周期, 治愈 59 例, 有效 25 例 [37] 姜梅采用 热敏点 灸治疗原发性痛经 60 例, 在患者腰骶部以次髎穴为中心, 八髎穴区域内, 先回旋灸温热局部气血, 继以雀啄灸加强敏化, 再施以温和灸, 寻找热敏点, 在此点实施艾条悬灸, 直至透热 扩热或感传现象消失 10 分钟内止痛 43 例,10-30 分钟内 12 例,30-60 分钟内 5 例, 疗效显著 [38] 李振联等以中极 神阙 次髎 三阴交为主穴, 随症加减配穴, 采用萸桂温经方中药穴位贴敷治疗寒凝血瘀型痛经 200 例, 疗效满意 2 针灸作用机理研究 115 原发性痛经的发病机制复杂,Harel Z [39] 认为前列腺素 (PG) 和白细胞介素 (IL) 增高是 PD 的主要发病机制,PG 会引起子宫平滑肌收缩 痉挛, 导致子宫血流量降低, 肌肉缺 - 3 -

4 120 [40] 血, 引起痛经 姬波也提出 PG 的形成是引起 PD 的根本原因, 而加压素 (AVP) 催产素 (OT) 雌二醇(E 2 ) 孕酮(P) 可通过促进 PG 的合成和分泌, 促进 PD 的形成, 内皮素 (ET) 一氧化氮 (NO) 和 β- 内啡肽 (β-ep) 等受雌激素影响, 进一步加重血管损伤和疼痛症状, 细胞内钙离子超载和组织中氧自由基的生成也可加重血管损伤, 而心理 社会因素也与 PD 有着密切联系, 由此构成了复杂的痛经发病机制 针灸在治疗 PD 时, 不仅表现出明显的镇痛作用, 还可改变血液流变 调节神经内分泌及免疫功能 改善微循环 清除氧自由基等, 目前针灸机理研究也多从这些角度出发 2.1 针刺机理研究 改变血液流变 [41] 林强等观察眼针疗法对 PD 患者子宫动脉血流的影响, 眼部辩证取穴针刺治疗后, 子宫动脉血流搏动指数 (PI) 阻力指数(RI) 及收缩期峰值与舒张末期峰值之比 (A/B) 均明显下降, 提示眼针治疗原发性痛经的作用机制可能是通过改善盆腔血液循环而实现的 [42] 刘学莲发现针刺三阴交后 10min,PD 患者的疼痛视觉模拟评分 (VAS 值 ) 及 RI 收缩期峰值与舒张末期流速之比 (S/D) 值均明显降低, 子宫血流速度明显加快, 使疼痛缓解, 从而 VAS 值降低 [43] 任蓉等通过电针 PD 患者三阴交 次髎穴后发现, 电针能有效改善盆腔血液循环, 改善血液物理化学性质, 调节血液流变学等, 从而缓解疼痛 调节神经内分泌功能 [44] 任晓暄等通过电针大鼠三阴交 悬钟穴, 发现大鼠扭体评分和扭体次数均明显减少, 同时 κ- 受体表达 脑啡肽及 β-ep 含量明显增高, 说明电针可通过调节中枢痛觉调制系统 [45] [46] 内的阿片肽物质而达到镇痛作用 曽昭菱电针痛经大鼠三阴交 关元穴, 而杨雅琴等针刺痛经小鼠三阴交 地机穴, 也证明针刺可能是通过调控生殖内分泌相关激素受体的表达而发挥作用的 [47] 郭孟玮等通过预先电针痛经大鼠三阴交穴, 发现明显抑制了大鼠扭体反应, 其机制 [48] 是通过 IP 3 信号转导途径的生理性调节, 而产生抑制子宫平滑肌收缩的作用 李春华等的研究表明电针即刻介入可通过调节血浆血栓素 B 2 和六酮前列腺素 F 1α 的失衡, 改善血管内 [49] 环境 缓解血管的痉挛状态, 从而缓解胞宫疼痛 刘芳等发现针刺治疗 PD 可能与针刺调 [50] 节大鼠下丘脑 - 垂体卵巢轴的性激素及其受体表达有关 马宗国等通过针刺痛经模型大鼠后发现, 针刺能够促进大鼠子宫生长, 降低子宫 PG 的含量, 对痛经具有显著疗效 调节免疫功能 [51] 王黎等通过针刺痛经大鼠双侧三阴交 关元穴, 发现电针组的扭体发生率为 80%, 与模型组比较有显著差异 (P <0.01), 胸腺和脾脏的病理变化较模型组有一定改善,CD3+ CD4+ 水平也较模型组有显著性差异 (P <0.01) 提出电针治疗原发性痛经的疗效, 除直接止痛或缓解疼痛外, 还与其一定程度上拮抗 PD 的免疫功能低下有关 清除氧自由基 [52] 宋晓琳等通过电针痛经模型大鼠双侧三阴交穴, 发现大鼠子宫丙二醛含量较模型组明显降低, 子宫 β-ep 含量显著升高, 并有升高痛经模型大鼠子宫 HSP70 表达的趋势 说明电针 三阴交 可以清除大鼠子宫的氧自由基, 增加子宫局部镇痛物质 β-ep, 这可能是 - 4 -

5 其对子宫保护和镇痛作用的机制之一 改善微循环 [53] 赵雅芳等通过电针 PD 模型组大鼠三阴交, 发现电针 5min 时即表现为 Cap 管径扩张, 电针 20min 时表现为微循环管径 Cap 管径扩张,Cap 计数增加, 且有血流加速的趋势, 从现代医学角度说明三阴交治疗痛经的机制与改善子宫微循环状态相关 相关类似的研究也表明针刺治疗痛经与改善子宫微循环有关 [54] 2.2 灸法机理研究 改变血液流变 165 [55] 朱英等发现隔药组治疗寒凝型及气滞血瘀型 PD 患者后, 其血浆粘度, 不同切变率下的全血黏度, 血浆比粘度 红细胞压积 红细胞最大聚集指数明显降低, 并且红细胞最大变形能力增强 艾灸可改善血液流变性, 降低血液黏度, 改善子宫微循环, 从而使疼痛缓解 [56] 金末淑的艾灸寒凝血瘀型 PD 模型大鼠膈腧穴实验也证明了这一点 [57] 李蔚江等通过艾灸地机穴, 发现治疗前小腹部温度为 (35.19±1.12), 治疗 20min 后温度为 (35.69±1.12), 说明艾灸地机穴后患者小腹部的血液灌注量有所增加 调节神经内分泌功能 170 [58] 姬乐等发现隔药灸治疗寒凝型痛经的机制可能是降低经期外周血 PGF 2a 含量, 升高 [59] PGE 2 含量 佘延芬等以隔物灸治疗寒湿凝滞型 PD 患者 105 例, 发现痛经患者经期血浆 β-ep 水平较正常人显著降低, 经艾灸治疗后患者血浆 β-ep 水平明显升高, 说明隔物灸可能是通过提高 β-ep 水平而发挥止痛效应 调节免疫功能 [60] 杨继军等通过神阙 关元穴隔物灸治疗寒湿凝滞型 PD 患者 105 例, 发现艾灸治疗后血浆 ET-1 含量较治疗前明显下降, 而血清 NO 含量明显升高且恢复至正常水平, 说明艾灸调节 ET-1 与 NO 失衡, 抑制子宫平滑肌收缩, 增加子宫血流量, 缓解缺血状态, 从而发挥 [61] 止痛作用 姚合梅的实验也提示艾灸治疗痛经的作用可能与调节子宫组织中 ET-1,NO 的活性有关 [62] 孙娟通过艾灸痛经小鼠神阙穴, 发现小鼠外周血 T 淋巴细胞 CD4+ 含量降低 CD8+ 含量升高, 子宫内膜 PGF 2a 含量降低, 下丘脑及血浆中 β-ep 含量升高, 同时减轻小鼠胸腺脾脏的损伤, 进而恢复和增强其免疫功能 3 问题与展望 综上所述, 针刺和灸法各具特色, 对于治疗原发性痛经具有操作简单, 见效快, 止痛效果颇强, 无毒副反应等优势 其治疗法多样, 如体针 耳针 眼针 腹针 水针 艾条灸 隔物灸 温针灸等, 均具有较好的临床疗效 纵观目前针灸治疗 PD 的临床和机制研究报道, 仍存在一些亟待解决的问题 1). 针灸治疗介入时间模糊 : 临床研究中, 针灸治疗痛经的时机多数为月经来潮前 3-7 天, 但尚无确切标准, 建议以 BBT 为依据, 精确界定月经周期, 进一步探讨最佳介入治疗时间 2). 纳入标准及疾病诊断标准不统一 : 较多研究者在纳入对象时未严格区分原发性或继发性, 影响实验效果 ;PD 患者的疾病诊断标准 纳入标准 排除标准也缺乏统一规范 3). 随访时间不足 : 绝大部分文献随访时间不足, 甚至未随访, 难 - 5 -

6 195 以评估针灸的远期疗效 4). 样本量不足 : 样本量小, 缺乏样本量的估算及计算原则的详细说明, 直接影响实验的严谨性 5). 机制研究方法单一 : 大部分机制研究动物使用电针刺激腧穴, 今后的研究应加强手针的运用和得气等针灸疗效指标为前提的生化指标等的测定 因此, 今后针灸治疗 PD 的临床和机制研究, 应在循证医学的的指导下, 开展多中心 大样本 随机对照研究, 确定针灸治疗介入时间, 统一 PD 患者纳入标准 诊断标准和排除标准, 准确估算样本量, 多种研究方法综合运用, 并通过严格的质量控制, 以增加研究结果的客观性, 进一步促进针灸疗法治疗原发性痛经的临床推广和和运用 [ 参考文献 ] (References) [1] French L.Dysmenorrhea[J].Am Fam Physician,2005,71(2): [2] Davis AR, westhoff CL. Primary dysmenorrheal in adolescent girls and treatment with oral contraceptives[j].pediatr adolese gyneool.2011,14:3-7. [3] Mahkam Tavallaee, Michel R. Joffres, Stephen J. Corber. The prevalence of menstrual pain and associated risk factors among Iranian women.obstetrics and Gynaecology Research.2011,37(5): [4] Dawood MY. Primary dysmenorrhea : advances in pathogenesis and management. Obstet Gyneco (2): [5] Qu F,Zhou J.Electro-acupuncture in relieving labor pain[j].evid Based Complement Alternat Med.2007,4(1): [6] S-H Cho, E-W Hwang. Acupuncture for primary dysmenorrhoea: a systematic review[j].bjog.2010,117(5): [7] 崔秀琼. 痛经的古今针灸处方用穴研究 [D]. 广州. 广州中医药大学 [8] Chen Bing, Tu Xiaohua. Acupuncture for Primary Dysmenorrhea: A Randomized Controlled Trial[J].J.Acupunct.Tuina.Sci.2011,9(5): [9] 李成宏, 王玉中, 等. 针四关穴为主治疗原发性痛经临床观察 [J]. 中国针灸.2008,28(3): [10] 徐红, 吴向农. 针灸腹部穴位治疗原发性痛经 65 例 [J]. 中国民族民间医药 :115. [11] 袁云霞. 针织治疗功能性痛经 68 例 [J]. 上海针灸杂志.2011,30(10):698. [12] 赵志兰. 针刺治疗原发性痛经疗效观察 [J]. 黑龙江中医药.2011;3: [13] CHEN Miao-ling,JU Yan-li.Instant effect of acupuncture at Sùliáo ( 素髎 GV 25) mainly for primary dysmenorrhea[j]. World Journal of Acupuncture-Moxibustion (WJAM).2011,21(2): [14] 张连媚, 杨红英. 单纯针刺治疗原发性痛经 45 例 [J]. 福建中医药.2012,43(2): [15] 陈佚民. 腹针治疗痛经 60 例疗效观察 [J]. 中国实用医药.2011,6(17): [16] 胡玉莲, 林强, 厉岩, 等. 眼针治疗原发性痛经疗效观察 [J]. 上海针灸杂志.2011,30(6): [17] 刘杰. 耳针治疗女兵痛经 70 例 [J]. 人民军医.2010,53(2):117. [18] 罗琳. 三阴交穴位注射治疗青年未婚女性痛经 66 例 [J]. 针灸临床杂志.2011,27(5):28. [19] 王庆波, 姜凤岩, 佘文卓. 养子时刻注穴法点穴疗法治疗原发性痛经 [J]. 光明中医 (6): [20] 黄海涛, 焦建凯. 浮针疗法治疗痛经 34 例临床观察 [J]. 中医药导报.2012,18(4): [21] 任淑芳. 穴位埋线治疗痛经 80 例 [J]. 中国针灸 (5):374 [22] 林秀华, 曹玉梅, 谈海东, 等. 中药配合针灸治疗痛经临床研究 [J]. 实用中医药杂志.2011,27(4):230. [23] 陆阳. 桃红四物汤配合温针灸治疗痛经临床观察 [J]. 辽宁中医药大学学报.2013,15(1): [24] Li Minggao,Li Decheng,liShuren.Acupuncture and moxibustion combined with cupping for primary dysmenorrhea in 66 cases[j]. World Journal of Acupuncture-Moxibustion (WJAM).2012,22(2): [25] 李岩松 柳春霞. 针刺推拿治疗痛经 150 例临床观察 [J]. 中国性科学.2009,18(6): [26] 马力 陈小云 刘蕊, 等. 针灸配合超短波治疗原发性痛经 30 例临床观察 [J]. 国医论坛.2012,27(4): [27] 李娅妮. 基于文献研究的原发性痛经灸疗选穴规律探讨 [J]. 辽宁中医药大学学报.2011,13(7): [28] 汤萍. 艾灸治疗原发性痛经 34 例的临床分析 [J]. 井冈山学院学报.2008,29(8):109. [29] 张瑾, 潘怀欢, 张文, 等. 温灸八髎 中极穴治疗游泳运动员痛经 26 例 [J].2008,28(11):848. [30] 孙静宜, 黄芳芳, 李斯, 等. 艾灸配合子午流注治疗原发性痛经的临床观察 [J].2011 中国针灸学会年会论文集 [31] 朱英, 陈日兰, 姬乐, 等. 隔药灸神阙穴治疗原发性痛经疗效观察 [J]. 中国针灸.2010,30(6): [32] 徐凤荣. 隔药灸治疗气滞血瘀型原发性痛经 40 例 [J]. 四川中医.2009,27(4):126. [33] 徐凤荣. 隔药灸治疗气滞血瘀型原发性痛经 40 例 [J]. 四川中医.2009,27(4):126. [34] 王元松. 温针灸治疗痛经 36 例 [J]. 上海针灸杂志.2011,30(7):443. [35] 戴明, 汤倩珏. 温针灸治疗寒湿凝滞型原发性痛经疗效观察 [J]. 上海针灸杂志.2012,31(6): [36] 宋宁. 壮医药线点灸治疗原发性痛经 85 例观察 [J]. 中国民族医药杂志,2008(7): [37] 姜梅." 热敏点 " 灸治疗原发性痛经 60 例 [J]. 江西中医药.2009,40(322):63-64 [38] 李振联, 李彦青, 潘分乔, 等. 萸桂温经方穴位贴敷治疗寒凝血瘀型痛经的护理研究 [J]. 辽宁中医杂 - 6 -

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