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1 药品不良反应基础知识及概念 药品不良反应相关基础知识 药品不良反应监测工作必要性 北京市药品不良反应监测中心北京市药品评价中心 ( 朝阳区管庄乡 1 号电话和传真 : bjadr_yp@163.com ) 医院药品不良反应监测工作 药品不良反应相关概念 第一节相关概念 第一章基础知识 药品不良反应的分类 药品不良反应的可能原因 药品不良反应的特殊性 药品不良反应新的药品不良反应严重药品不良反应群体不良事件不良事件 / 药品不良事件药品不良反应报告和监测 北京市药品不良反应监测中心 Beijing center for ADR monitoring 药品不良反应正确认识药品不良反应 合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应 要素 : 药品必须合格 用药必须符合药品说明书明示的规定 出现了与用药目的无关的有害反应 ADR 药品质量问题 ADR 医疗事故或医疗差错 ADR 药物滥用 ADR 超量误用

2 新的药品不良反应说明书中已有描述, 但不良反应发生的性质 程度 后果或者频率与说明书描述不一致或者更严重的, 按照新的药品不良反应处理 药品说明书中未载明的不良反应 例如 : 说明书中记载了癫痫发作, 那么癫痫状态该不该被认为是已知的不良反应呢, 不 是 严重药品不良反应 严重药品不良反应, 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应 : 1. 导致死亡 ; 2. 危及生命 ; 3. 致癌 致畸 致出生缺陷 ; 5. 导致住院或者住院时间延长 ; 4. 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤 ; 6. 导致其他重要医学事件, 如不进行治疗可能出现上述所列情况的 药品群体不良事件 药品 同一生产企业生产的同一药品名称 同一剂型 同一规格的药品 时地 相对集中的时间 区域内 人群 对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损害或者威胁 药品不良事件 药品不良事件 (ADE): 药物治疗过程中出现的不良临床事件, 它不一定与该药有因果关系 因果关系尚未确定 范围更加广泛 需要予以紧急处置的事件 药品不良反应报告和监测 第二节分类 药品不良反应报告和监测, 是指药品不良反应的发现 报告报告 评价和控制的过程评价和控制的过程 药品不良反应监测工作为控制药品安全性问题提供预警, 因此在实际工作中监测的范围远远大于药品不良反应本身! 按发生时间分类按严重程度分类按药理作用分类按发生机制分类

3 按发生时间分类 按严重程度分类 从最后一次给药至首次出现 ADE 的时间 急性 :0-60 分钟 亚急性 :1-24 小时 潜伏性 : 大于 2 天 轻度 轻度不适, 不影响正常功能, 一般不需特别处理 中度 明显的不适, 影响日常活动, 需要减量 / 撤药或做特殊处理 重度 不能从事日常活动, 对症治疗不缓解, 需立即撤药或做紧急处理 按药理作用分类 A 型 ( 量变型异常 ): 是由药物的药理作用增强所致, 通常包括副作用 毒性作用 后遗效应 继发反应等 特点 : 常见胃复安 - 锥体外系反应 剂量相关 时间关系较明确阿司匹林 - 胃肠道反应 可重复性 在上市前常可发现 B 型 ( 质变型异常 ): 是与正常药理作用完全无关的一种异常反应, 特异性遗传素质反应 药物过敏反应等 特点 : 罕见 非预期的 较严重 时间关系明确 注射用青霉素钠 - 过敏性休克 按发生机制分类 第三节可能原因 A 类 (augmented): 扩大增强反应 ; 毒性反应 B 类 (bugs): 促进微生物生长 ; 二重感染 C 类 (chemical): 化学刺激反应 ; 静脉炎 D 类 (delivery): 给药反应 ; 干粉吸入呛咳 E 类 (exit): 撒药反应 ; F 类 (familial): 家族性反应 ; 特异质反应 G 类 (genetotoxicity): 基因毒性反应 ; 三致 H 类 (hypersensitivity): 过敏反应 ; 变态反应 U 类 (unclassified): 未分类反应 ; 机制不明 药品上市前研究的局限性 药物因素 机体因素 给药方法 其他

4 研究局限性 1. 病例太少 2. 研究时间太短 3. 试验对象年龄范围太窄 4. 用药对象条件控制太严 5. 试验设计太单纯 欲发现 1,2,3 例 ADR 需观察病例数 (95% 把握度 ) 需观察的病例数 ADR 发生率 1 例 2 例 3 例 1/ /1,000 3,000 4,800 6,500 1/2,000 6,000 9,600 13,000 1/10,000 30,000 48,000 65,000 药物因素 1. 药理作用 2. 药物相互作用 3. 药物的理化性质 副产物副产物 分解产物分解产物 代谢产物的作用 4. 药物赋形剂 溶剂溶剂 染色剂等附加剂的影响 5. 药物杂质的影响 北京市药品不良反应监测中心 Beijing center for ADR monitoring 合并用药种类与 ADR 发生率之间对应关系 ADR 发生率 4.20% 7% 24% 40% 45% 5 种 6-10 种 种 种 21 种以上 机体因素 1. 年龄儿童 老年人 > 年轻人 2. 性别女性 > 男性 2009 年性别比 0.72:1 3. 病理状态肝 肾功能减退者 > 健康人 机体因素 4. 遗传和种族原因 : 遗传因素 ( 遗传变异基因 ) 影响药动学和药效学 人体对药物的反应性明显不同 遗传性葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏, 当服用伯氨喹 磺胺类药物磺胺类药物 阿司匹林阿司匹林 对乙酰氨基酚时, 引起溶血性贫血 5. 食物 营养状态

5 给药方法 1. 给药途径如静脉注射用药因其作用快 吸收完全, 长期用药后可造成药物在体内的蓄积, 较易发生不良反应 2. 给药间隔和时辰洋地黄夜间敏感, 是白昼的 40 倍 3. 给药剂量和持续时间用药持续时间长 长期用药易发生不良反应, 甚至发生蓄积作用而中毒 给药方法 4. 配伍和给药速度滴速过快导致血药浓度升高过快, 单位时间进入体内的内毒素量有可能超过阈值, 对体质虚弱或敏感患者, 可能引起输液反应 5. 减药或停药如治疗严重皮疹, 停用糖皮质激素或减药过速时, 会产生反跳现象 第四节 药品不良反应的特殊性 其他因素 1. 环境 2. 生活 饮食习惯在服用药物的过程中饮酒, 药物能加重乙醇对机体的损害, 如雷尼替丁能减少胃液的分泌, 加重乙醇所引起的胃黏膜损伤 1. 普遍性 : 凡 药 三分毒, 中药西药概莫例外 ; 2. 特异性 : 因药而异 ; 因人而异 ; 3. 滞后性 : 上市前临床试验研究受限 ( 人数 年龄 病种 病情 时间等 ); 有一个量变过程, 短则数月, 长则数十年, 重在积累 ; 4. 长期性 : 罕见反应需几年 十几年才能发现 1 例 ; 5. 可塑性 : 坏事可以变为好事 ; 老药新用 ; 创制新药 6. 可控性 : 国家 社会有关单位, 包括舆论界和新闻媒体, 有组织 有计划进行监管和宣传教育, 可将 ADR 减少到最低限度 ; 第一节国内 / 外药品不良反应 / 事件 第二章必要性 开展 ADR 监测的重要意义 沙利度胺 ( 反应停 ) 事件药物治疗史上最悲惨的药源性事件!

6 二十世纪重大药害事件回顾 1939~1948 年 : 在英国威尔士, 使用甘汞作泻剂 驱虫剂, 造成患者肢端疼痛症, 儿童死亡 585 人 1939~1950 年 : 在美国, 使用黄体酮治疗先兆流产, 引起女婴外生殖器男性化 600 余人 1953~1966 年 : 在欧洲和美国, 用非那西丁进行止痛退热, 引起患者肾脏损害 肾功能衰竭 2000 余人 1950~1954 年 : 在法国, 使用二碘二乙基治疗疮肿和葡萄球菌感染, 造成患者视神经中毒 失明 中毒性脑炎 270 人 1959~1962 年 : 在美国, 使用三苯乙醇降低胆固醇, 引起患者白内障 乳房增大 阳痿 脱发 1000 余人 1950~1962 年 : 在欧洲, 使用反应停进行安眠 治疗妊娠呕吐, 造成畸胎 多发性神经炎 人 1960~1966 年 : 在澳大利亚和英国, 使用异丙基肾上腺素气雾剂治疗哮喘, 引起患者心律紊乱 心动过速, 死亡 3500 人 1965~1972 年 : 在日本, 使用氯碘奎治疗肠道感染, 引起患者亚急性脊髓视神经痛综合征 (SMON)7865 人, 死亡 394 人 第二节法律法规的要求 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 第七十一条国家实行药品不良反应报告药品不良反应报告制度制度 药品生产企业 药品经营企业药品经营企业和医疗机构医疗机构必须经常考察本单位所生产 经营经营 使用的药品质量使用的药品质量 疗效和疗效和反应 发现可能与用药有关的发现可能与用药有关的严重不良反应, 必须及时向当地省 自治区自治区 直辖市人民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告 具体办法由国务院药品监督管理部门会同国务院卫生行政部门制定 药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法 第三条国家实行药品不良反应报告制度 药品生产企业 ( 包括进口药品的境外制药厂商 ) 药品经 营企业 医疗机构应当按照规定报告所发现的药品不良反应 第十九条药品生产 经营企业和医疗机构应当主动收集药品不良反应, 获知或者发现药品不良反应后应当详细记录 分析和处理, 填写 药品不良反应 / 事件报告表 ( 见附表 1) 并报告 第三节 弥补药品上市前研究的不足 拜斯亭 不良反应横纹肌溶解肾功能不全 开展 ADR 监测的重要意义 为上市后再评价提供服务 目的 结局 降低血脂 修改说明书撤市 再评价 促进临床合理用药开展药品不良反应报告和监测工作, 有助于提高医护人员 药师对药品不良反应的警惕性和识别能力, 注意选用比较安全的品种, 避免配伍禁忌, 从而提高了合理有效用药水平

7 为遴选 为遴选 整顿和淘汰药品提供依据 促进新药的研制开发 不能透过血脑屏障 不能透过血脑屏障 成为最受欢 迎的抗过敏药物 1 鱼腥草注射液 特非那丁 2 复方蒲公英注射液 撤市 3 鱼金注射液 死亡报告 心脏毒性 4 炎毒清注射液 5 新鱼腥草素钠氯化钠注射液 6 新鱼腥草素钠注射液 具有药理 作用 非索非那定 7 注射用新鱼腥草素钠 特非那丁代 谢产物 新型抗组 胺药 及时发现重大药害事件 老药新用 防止药害事件的蔓延和扩大 米诺地尔: 米诺地尔: 降压药 长毛 改做生发剂 沙度利胺: 沙度利胺: 抗麻风 抑制细胞增殖 治疗多发性骨髓瘤 齐二药 事件 酮康唑: 酮康唑: 抗真菌 降低血睾酮水平 治疗晚期前列腺癌 欣弗 事件 西地那非: 西地那非: 抗心绞痛 勃起亢进 治疗勃起功能紊乱(ED) 球蛋白 事件 他汀类: 他汀类: 调血脂 刺激骨的形成 治疗骨质疏 松性骨折 刺五加注射液 事件 第一节 意义和作用 药品不良反应监测可提高合理用药水平 第四章 医院监测 药品不良反应监测促进临床药学的发展 药品不良反应监测可加强护理质量 药品不良反应监测降低医疗费用 药品不良反应监测降低医疗费用 减轻患者负担

8 第二节 医院开展 ADR 监测的优势 据世界卫生组织统计 : 医院常常是发现不良反应的第一个地点第一个地点 医务人员常常是 ADR 的直接接触者直接接触者 医务人员是 ADR 患者的主要救治者主要救治者 药品不良反应的深入研究深入研究离不开医院离不开医院 住院病人约 5%-10% 是由于药品不良反应而入院住院治疗期间 10%-20% 的病人发生药品不良反应 药品不良反应的报告来源分布 第三节 工作模式探讨 监测网络人员构成监测领导小组 护士 药师 监测网络人员构成 专 ( 兼 ) 职 ADR 监测员医生 -- 国家中心 2010 年数据 北京市药品不良反应监测中心 Beijing center for ADR monitoring 院内 ADR 报告流程 临床科监测员 医生 护士 患者 亲属亲属 陪护 药品不良反应监测领导小组 专 ( 兼 ) 职收集员 上报 评价专家组 各药房 临床药学室收集站 如何发现 确定重点监测病人 -- 肝 肾功能差的病人 老年人 多药共用的病人, 从有易患因素的病人着手 ; 确定重点监测药物 -- 治疗剂量范围狭 作用广, 从容易引发 ADR 的药物着手 ; 从病历中的 指示剂 药物着手 ; 从 指示剂量 着手 -- 突然减小剂量 ; 从突然停用药物着手 ; 从减少用药次数着手 ; 从异常实验室检测数据着手 -- 包括血药浓度 ; 从有不良药物相互作用着手 ;

9 第四节监测与报告 药品不良反应 / 事件报告的原则 报告的原则报告的程序报告的时限报告网络 可疑即报 你认为可疑药品不良反应 / 事件请尽快报告! 药品不良反应 / 事件报告的程序 药品不良反应 / 事件报告的时限 -- 报告单位 国家食品药品监督管理局 / 卫生部国家药品不良反应监测中心 W H O 省级食品药品监督省级药品不良反应监测中心管理局 / 省卫生厅医疗卫生机构 ; 药品生产 经营企业 ; 个人 随访信息死亡病例严重的或新的一般的 及时报告 立即报告 15 日之内 30 日内报告 步骤一 : 网络注册 两个步骤 : 网络注册填写登记表 网址 :

10 步骤二 : 下载填写登记表 此表一式三份上报分局 北京中心 (1 份 ) 药品安全 北京市药品安全监测网络信息登记表 ADR 药品质量问题 ADR 医疗事故或医疗差错消除误区做好药品不良反应监测工作

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