药物流行病学杂志 2016 年第 25 卷第 7 期 441 应 ] 描述的, 均确认为新的不良反应 严重的不良反应根据 药品不良反应报告和监测管理办法 (2011 年版 ) [1], 严重药品不良反应, 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应 :1 导致死亡 ;2 危及生命 ;3 致

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1 44 C JP m m 2 6 V 2 N 3 例复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 不良反应分析 吕小琴① 摘 要 陈笑① 刘赛月① 陈立勋① 2 年 目的 探讨复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 致不良反应的特点及相关因素 方法 收集浙江省 2 份 上报的复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 不良反应报告 3 分别按病例的性别 年龄 用药原因 用药情况 不良反应类型 不良反应转归等进行统计和分析 并统计不良反应报告的上报单位情况 结果 复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 导致不良反 岁的人居多 4 9 应以 2 一般不良反应主要为经营企业上报 严重不良反应主要为医疗机构上报 不良反 器官主要为消化系统 皮肤及其附件和全身性反应 严重不良反应累及系统 器官主要为皮肤及其附件 应累及系统 全身性反应 肝胆系统和泌尿系统 结论 临床应重视复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 引起的不良反应 尤其是过敏性休克 等严重不良反应 生产企业应及时修订和完善药品说明书安全性信息 关键词 复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 药品不良反应 报告 监测 中图分类号 R9 文献标识码 A 6 9 8 2 6 4 4 文章编号 A 3 C A D R C C m A m T Ⅱ LüX q C X L S C L x z 3 2 Z C Z C D C m E H ABSTRACT O T x ADR m m Ⅱ M 3 m m Ⅱ ADR Z w m2 2 R m m m C m m Ⅱ ADRm R w 2 4 9 G ADRw m ADRw m ADR mw m m k m ADR mw m k m m mc W m ADR m m Ⅱ kp m m m KEYWORDS C m m Ⅱ A R M 复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 的适应证为普通感 冒或流行性感冒引起的发热 也用于缓解轻至中度 疼痛如头痛 关节痛 偏头痛 牙痛 肌肉痛 神经痛 痛经 因该药服用方便 起效快 且又是非处方药 m 异丙安替比林 m 无水咖啡因 m 辅料 为 微晶纤维素 羟丙甲纤维素 甲醛酪蛋白 玉米淀 粉 硬脂酸镁 滑石粉 微粉硅酸 用法用量为 口 6岁以上儿童每一次 片 成人一次 2 服 片 一日 3次 可以用水或饮料吞服 药店均可提供 因而是不少患者家中的常备药 然 而在国家药品不良反应监测系统中 该药导致的不 2 不良反应报告收集范围 良反应并不鲜见 为了给临床用药一个合理参考 2 年浙江省平台上报国家药品不 本文对 2 收集国家药品不良反应监测系统中浙江省平台 上报的复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 不良反应报告 经 良反应监测数据库中的 3例复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 不良反应进行统计分析 报道如下 严格筛选 去除重复报告 共得到合格报告 3份 3 新的 严重的不良反应判定标准 资料与方法 3 新的不良反应 复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 说明书中 不良反应 一项的描述 偶见白血球缺 复方对乙酰氨基酚片 Ⅱ 的主要成分和用法 用量 本 品 为 复 方 制 剂 每 片 含 对 乙 酰 氨 基 酚 2 2 ①浙江省药品化妆品审评中心 杭州 3 乏症 正铁血红蛋白血症和血小板减少症 以及厌 份不良 食 恶心 呕吐 皮疹等其他过敏反应 3 反应报告中 不良反应名称不符合说明书 不良反

2 药物流行病学杂志 2016 年第 25 卷第 7 期 441 应 ] 描述的, 均确认为新的不良反应 严重的不良反应根据 药品不良反应报告和监测管理办法 (2011 年版 ) [1], 严重药品不良反应, 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应 :1 导致死亡 ;2 危及生命 ;3 致癌 致畸 致出生缺陷 ;4 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤 ;5 导致住院或者住院时间延长 ;6 导致其他重要医学事件, 如不进行治疗可能出现上述所列情况的 370 份报告中, 凡符合以上 6 条之一的, 均判断为严重不良反应 1.4 关联性评价遵循原则根据国家药品不良反应监测中心发布的 药品不良反应报告和监测工作手册 [2], 我国使用的不良反应 / 事件分析方法主要遵循以下 5 条原则 :1 用药与不良反应 / 事件的出现有无合理的时间关系? 2 反应是否符合该药已知的不良反应类型?3 停药或减量后, 反应 / 事件是否消失或减轻?4 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应 / 事件?5 反应 / 事件是否可用并用药的作用 患者病情的进展 其他治疗的影响来解释? 依据这五条原则, 将关联性评价分为肯定 很可能 可能 可能无关 待评价 无法评价 6 级 1.5 统计方法采用 Excel 软件进行统计, 分别按病例的性别 年龄 用药原因 用药情况 不良反应类型 不良反应转归等进行归纳 描述和统计 ; 并统计不良反应报告的上报单位情况 2 结果 2.1 不良反应类别 370 份报告中, 最为多见的为一般的不良反应, 共 289 份 (78.11%), 其次为新的一般的不良反应, 共 43 份 (15.93% ), 严重的不良反应共 22 份 (5.95%), 新的严重的不良反应共 16 份 (4.32%) 2.2 不良反应上报单位 370 份报告中, 上报最多的单位为经营企业 229 份 (61.89%), 其次为医疗机构 135 份 (36.49%), 监测机构 4 份, 生产企业和个人各 1 份 38 份严重的 ( 包括新的严重的 ) 报告的上报单位比例则大有不同 除了 3 份为经营企业上报外, 其余 35 份 (92.11%) 均由医疗机构上报 2.3 患者性别与年龄分布 370 例病例中, 男 184 例 (49.73%), 女 186 例 (50.27%); 年龄 7~95 岁, 具体年龄分布情况见表 1 表 1 患者年龄分布情况 年龄段 ( 岁 ) 例数 ( 例 ) 构成比 (%) 0~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ > 合计 用药原因 370 份报告中涉及的用药原因多种多样, 部分病 例涉及 2~3 个用药原因 其中最多见的为头痛 97 例次 (25.13%), 其次为发热 81 例次 (20.98%), 第三 为牙痛 63 例次 (16.32%), 其余具体分布见表 2 表 2 用药原因分布情况 用药原因 例数 ( 例次 ) 构成比 (%) 头痛 发热 牙痛 感冒 急性上呼吸道感染 偏头痛 痛经 关节痛 急性疼痛 其他 合计 患者用药日剂量 用药时间和不良反应发生时 间 370 份不良反应报告中, 日剂量均在 6 片以下, 未超出说明书规定的日剂量范围 其中最为多见的 是 1 次 1 片 1 日 3 次, 共 199 例 (53.78%); 其次为 1 次 1 片 1 日 1 次, 共 76 例 (20.54%); 第三为 1 次 2 片 1 日 3 次, 共 46 例 (12.43%); 其余分别为 :1 次 1 片 1 日 2 次 41 例 ;1 次 2 片 1 日 2 次 3 例 ;1 次 0.5 片 1 日 1 次 3 例 ;1 次 0.5 片 1 日 3 次 2 例 从患者用药时间看,370 例报告中, 绝大多数的 患者用药时间均在 5d 内, 为 360 例, 但有 10 例患者 的用药时间为 6d 以上, 最长的用药时间为 5 年 (1 片,bid), 其次为 1 年 大半年连续或间断用药等 从患者不良反应发生时间看,370 例报告中, 325 例 (87.84%) 患者不良反应于用药 2d 内发生, 其中服药当天即发生不良反应的有 235 例 (63.51%) 但长期用药后发生不良反应的例数虽 少, 却也不可忽视, 因为多导致严重不良反应, 如胸 闷胸痛 ( 用药 5 年 ) 肝功能异常 ( 用药 365d 272

3 442 ChinJPharmacoepidemiol2016,Vol.25,No.7 d) 肾功能异常 ( 用药 36d) 等 2.6 不良反应表现 370 例病例中, 不良反应表现共有 578 例次, 排名前 3 的为消化系统损害 254 例次 皮肤及附件损害 219 例次和全身性损害 29 例次, 从具体临床表现来看, 恶心 呕吐 腹痛 皮疹 瘙痒 过敏性反应 过敏性休克 头晕 肝功能损害等较为多见, 见表 3 表 3 不良反应累及系统 / 器官及临床表现 不良反应分类不良反应名称例次 消化系统损害 皮肤及其附件损害 全身性损害 精神紊乱 中枢及外周神经系统损害 泌尿系统损害 心血管系统损害 肝胆系统损害 呼吸系统损害 肌肉骨骼系统损害 恶心 (129) 呕吐 (89) 腹痛 (15) 胃不适 (4) 胃功能紊乱 (3) 皮疹 (143) 瘙痒 (63) 局部红肿 (3) 红斑疹 (3) 过敏样反应 (9) 过敏性休克 (7) 发热 (3) 畏寒 (1) 厌食 (12) 嗜睡 (3) 失眠 (1) 头晕 (12) 全身麻木 (1) 舌麻痹 (1) 肾功能异常 (5) 面部水肿 (3) 血肌酐升高 (1) 潮红 (3) 心动过速 (2) 心悸 (2) 肝功能异常 (6) 肝功能异常加重 (1) 胸闷 (4) 哮喘发作 (1) 呼吸困难 (1) 横纹肌溶解 (1) 肌肉兴奋 (1) 构成比 (%) 血液系统损害白细胞减少 (2) 女性生殖系统损害月经过多 (1) 用药部位损害局部麻木 (1) 合计 例严重不良反应病例的临床表现有所不同, 共涉及不良反应表现 57 例次, 皮肤及其附件损害和全身性损害并列第一, 均为 16 例次 (28.07%), 其次为肝胆系统损害 6 例次 (10.53%), 见表 4 值得注意的是,16 例新的严重的不良反应报告共涉及不良反应表现 19 例次, 以过敏性休克最多见, 为 6 例次 ; 其次为哮喘发作,2 例次, 其余分别为低血压 肝功能异常 胸闷等 典型病例 : 患者女,56 岁, 因血管性头痛服用复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ), 服用后约 10min, 出现双眼眼睑高度水肿, 全身皮肤瘙痒, 头晕, 胸闷,3min 后出现晕厥 体检 :BP64/40mmHg,HR 67 次 / min, 神志不清, 双眼眼睑高度水肿, 两肺可闻及细湿啰音 全身皮肤见片状红疹 处理 : 立即抗休克治 表 4 严重病例不良反应累及系统 / 器官及临床表现 不良反应分类不良反应名称例次 皮肤及其附件损害 全身性损害 皮疹 (9) 瘙痒 (5) 剥脱性皮炎 (1) 局部红肿 (1) 皮炎 (1) 过敏性休克 (7) 过敏样反应 (3) 出汗 (1) 畏寒 (1) 四肢厥冷 (1) 发热 (1) 背痛 (1) 胸痛 (1) 构成比 (%) 肝胆系统损害肝功能异常 (6) 泌尿系统损害肾功能异常 (5) 呼吸系统损害 消化系统损害 哮喘 (2) 憋气 (1) 胸闷 (1) 恶心 (1) 呕吐 (1) 腹胀 (1) 胃功能紊乱 (1) 心血管系统损害心悸 (2) 低血压 (1) 肌肉骨骼系统损害横纹肌溶解 (1) 血液系统损害白细胞减少 (1) 中枢及外周神经系统损害 头晕 (1) 合计 疗, 吸氧 静注地塞米松注射液 10mg 及异丙肾上腺素 1 支, 异丙嗪注射液 25mgim,0.9% 氯化钠注射液 500mlivd,10min 后, 患者神志转清, 血压 130/ 88mmHg, 双眼眼睑水肿稍减, 但诉全身皮肤瘙痒剧烈 后由 120 救护车送上级医院入院留观, 好转后出院 2.7 联合用药情况 370 例报告中, 共涉及联合用药 85 例次 最常联用的是抗菌药物, 共 42 例次, 如头孢噻肟 阿莫西林 甲硝唑等 ; 其次为中成药, 多为用于呼吸系统的柴黄颗粒 感冒灵 感冒颗粒等 ; 第三为内分泌系统药物, 如二甲双胍 甲状腺素片等 其余还包括解热镇痛抗炎药 心血管系统药物等 2.8 不良反应转归 370 例病例中, 有 128 例 (34.59%) 经停药或停药并积极治疗后痊愈,237 例 (64.05%) 好转, 转归不详为 5 例 2.9 关联性评价 370 份报告均经过报告单位 区县监测机构 市级监测机构和省级监测机构的审核评价, 报告单位的关联性评价为 很可能 219 例, 占 59.19%; 可能 115 例, 占 31.08%; 肯定 32 例, 占 8.65%; 其余分别为 可能无关 2 例 ( 均为用药后出现胃肠道反应 ), 无法评价 2 例 ( 用药后出现皮疹 1 例 ; 用药后出现体温升高 1 例 ) 区县 市级和省级监测机构评价与报告单位基本一致, 但在报告单位 可能无关 的 2 例中, 有 1 例监测机构判为 很可能 ; 在报告单位 无法评价

4 药物流行病学杂志 2016 年第 25 卷第 7 期 443 的 2 例中, 有 1 例 ( 用药后出现体温升高 ) 监测机构判为 可能无关 3 讨论复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 为临床常用的解热镇痛抗炎类药物复方制剂, 也是零售药店中常见的非处方药 根据本文统计结果, 该药的疑似不良反应报告应从以下几方面进行分析和讨论 3.1 不良反应类型和不良反应上报单位 370 份报告中, 新的不良反应报告为 58 份, 占总数的 20.25%, 且新的报告中可见过敏性休克 肝功能异常 肾功能异常 腹痛等严重不良反应表现, 这说明任何一种药品, 哪怕是相对安全的非处方药, 上市后也会发现新的不良反应和严重的不良反应, 生产企业应及时根据收集到的不良反应内容修订和完善药品说明书中的安全性信息 从上报单位类型来看, 复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 的不良反应报告半数以上是来自于经营企业, 这和以往药品不良反应报告主体是医生的认知完全不同 [3] 考虑原因, 该药为非处方药, 主要用于感冒发热 缓解日常生活中的轻中度疼痛, 大部分患者的病情并不严重, 因而多选择去经营企业购买该药 一旦用药后发生不良反应, 尤其是一般的不良反应, 患者首先考虑的是到药店退药, 因此, 相对来说, 经营企业收集该药不良反应的渠道比较通畅 但在统计分析中也发现, 严重的不良反应多为医疗机构上报, 这说明患者出现严重不良反应后, 会希望得到医疗机构的及时救治, 因此, 医疗机构收集严重不良反应的渠道比较通畅 3.2 患者因素 370 份报告中, 性别比例均衡, 但年龄分布却有其特点 最为多见的是 30~40 岁, 其次是 20~30 岁 40~50 岁 究其原因, 可能与该药的适应证以及各年龄段的用药特点有关 对于日常感冒发热和轻中度疼痛, 中青年多会自行选择非处方药服用, 而老年人则相对会更谨慎一些, 选择去医疗机构就诊, 听从医师的建议 对于 10 岁以下的儿童来说, 市场上有较多的适合儿童服用的制剂, 片剂也不会作为首选, 因此 10 岁以下的报告也相对少见 从用药原因来看, 绝大多数患者用于头痛 发热 牙痛 感冒等, 符合说明书中适应证的规定 3.3 不良反应发生时间从 370 份报告来看, 长期服用复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 虽然能导致严重不良反应, 但长期服用该 药的人毕竟少数, 绝大多数患者为短期使用复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ), 且在用药后 1~2d 内发生不良反应 在这些短期用药患者中, 应特别关注一些严重的速发型不良反应, 如皮疹 瘙痒 过敏样反应 过敏性休克等 值得一提的是, 该药导致的 7 例过敏性休克病例, 除了 1 例在用药后 2~3h 出现休克表现, 其余 6 例均在用药后 30min 内突发血压下降 神志不清等休克症状, 对患者的生命安全造成严重威胁 对于一些过敏体质的患者来说, 即使是非处方药, 也要关注是否存在导致过敏的可能 3.4 不良反应表现复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 的说明书中, 仅提及该药可导致血液系统损害 消化系统损害以及皮肤及其附件损害的一些表现, 但从 370 份报告分析来看, 该药导致的不良反应表现和说明书并不一致 血液系统损害表现并不明显, 以恶心 呕吐 腹痛为主要表现的消化系统损害, 以皮疹 瘙痒为主要表现的皮肤及其附件损害, 以过敏样反应 过敏性休克为主要表现的全身性损害更为突出 38 份严重报告中, 皮肤及其附件损害 全身性损害 肝胆系统损害和泌尿系统损害排在前列, 其中的剥脱性皮炎 过敏性休克 过敏样反应 肝功能异常和肾功能异常等不良反应尤其令人关注 从文献检索看, 也有多篇使用复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 导致的不良反应报道, 如肾功能损害 / 肾功能衰竭, 药疹 过敏反应 过敏性休克 过敏性紫癜 血小板减少性紫癜 严重舌与喉头水肿等 [4~10] 复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 的主要成分为对乙酰氨基酚 250mg 异丙安替比林 150mg 无水咖啡因 50mg 其中对乙酰氨基酚一般治疗量不良反应较少, 对胃肠道刺激少, 偶见皮疹 恶心 呕吐 腹痛 厌食等, 长期或大量使用则对肝肾功能均有损害, 尤其是肾功能低下者 ; 异丙安替比林的不良反应主要表现为过敏性皮疹 消化不良和虚脱等 ; 咖啡因服用过多则可导致恶心 头痛或失眠等精神系统症状 该药的药理作用为对乙酰氨基酚与异丙安替比林抑制前列腺素合成, 具有解热镇痛作用, 无水咖啡因为中枢兴奋药, 能增强前两者的解热镇痛作用 [11] 考虑到三者在药效上的协同和增强作用, 可能相对影响到了该复方制剂的安全性, 尤其是对一些特异体质的患者 联合用药的患者 肝肾功能不全的患者, 用药后更容易出现如过敏性休克 肝功能异常 肾功能异常等严重不良反应

5 444 ChinJPharmacoepidemiol2016,Vol.25,No 复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 导致不良反应的其他考虑因素复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 是乙类非处方药, 除了在医院 药店销售外, 还可在药监部门批准的超市 商店 宾馆中进行零售, 在这些零售商店购买, 没有专业的医务人员或药学人员指导用药, 加上购买者文化水平等不同, 对说明书内容的理解把握能力有差异, 很可能会引起以下的药物不合理使用情况 : 1 药物过量使用, 包括每日用量过多和用药时间过长 ;2 同时服用其他含有对乙酰氨基酚的药品, 导致对乙酰氨基酚用量过大 ;3 患者长期饮酒史或服药期间饮酒 ;4 服用与该药有相互作用的药品, 如巴比妥类 解痉药 氯霉素等 ;5 有肝 肾功能不全史未慎用该药 这些不合理应用, 很可能会增加不良反应风险 3.6 相关意见和建议复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 虽然是非处方药, 但在国家药品不良反应监测系统和文献中, 均有较多的严重不良反应报告, 如过敏性休克 严重过敏样反应 肝功能损害 肾功能损害等, 临床医师和药师应关注该药的不良反应, 尤其是对于过敏体质患者 肝肾功能不全患者等, 应加强对用药安全的考虑和关注 尤其是零售药店的执业药师和店员, 不仅在销售时要加强对患者的用药安全教育, 在遇到患者用药后的投诉和退药时, 更应详询原因, 主动收集不良反应信息并上报, 促进包括非处方药在内的药品不良反应监测工作的深入开展 考虑该品种存在上述安全风险, 建议国家药品监督管理部门对该类品种在全国的不良反应数据开展再评价研究, 根据再评价结果并结合文献检索内容, 提出相关安全用药建议 生产企业应重视药品不良反应报告, 及时根据收集到的药品不良反应信息和文献检索分析结果修改和完善药品说明书 作为非处方药, 说明书中尤其应加强对安全用药信息如 [ 不良反应 ] [ 注意事项 ] [ 药物相互作用 ] 等项目的描述, 以便给患者正确的用药指导, 及时发现严重不良反应, 及时就医 建议各相关部门, 如卫生行政部门 药品监管部门等, 应加强对非处方药安全用药知识的培训和宣传 针对复方对乙酰氨基酚片 (Ⅱ) 等非处方药在零售药店销量见长的现象, 应采取集中培训 网络教 育等方式, 加强对药店执业药师的继续教育, 在指导公众购买药品时, 应尽可能地了解患者的过敏史和既往疾病史, 在推荐合适的药物的基础上, 说明该药正确的用法用量 可能导致的常见不良反应和严重不良反应, 减少不合理服药现象, 减少和消除公众对不良反应的恐慌 ; 在各相关部门针对公众开展的宣传活动中, 如 全国安全用药宣传月, 应适时加强公众对 非处方药也存在不良反应 的理解, 加强对公众合理使用非处方药的宣传, 加强执业药师对患者的用药指导, 以便使公众能仔细阅读并严格遵照说明书用药, 减少不合理用药产生的严重不良反应 参考文献 1 国家食品药品监督管理总局. 药品不良反应报告和监测管理办法 ( 卫生部令第 81 号 )[EB/OL].htp: www. sda.gov.cn/wso1/cl0053/62621.html, / 国家药品不良反应监测中心. 药品不良反应报告和监测工作手册 [EB/OL].htp: /xzx/hyzl/ hyzl2013nd/201304/t html, / 郑明节, 王春婷. 我国患者报告药品不良反应的现状和对策分析 [J]. 中国药物警戒,2014,11(10): 李月兰, 梁茂君, 代建华. 散利痛致急性肾功能衰竭 1 例 [J]. 西北药学杂志,2000,15(4):534 5 李伟. 散利痛致麻疹样药疹 1 例 [J]. 四川医学,2001,22 (12): 张明义. 散利痛致过敏反应 1 例 [J]. 中国药事,2000, 14(2):100 7 李曼, 雷静, 任桂荣. 成功抢救口服散利痛及白加黑致过敏性休克一例 [J]. 中国疗养医学,2012,21(4): 国庆成. 口服散利痛致过敏性紫癜 1 例报告 [J]. 山西临床医药杂志,2002,11(4):271 9 杨贤俊, 胡凤华. 口服散利痛致血小板减少性紫癜 1 例 [J]. 药学实践杂志,2000,18(1):45 10 孙绪勇. 散利痛致舌与咽喉水肿 1 例 [J]. 内科急危重症杂志,2002,8(1):4 11 刘恩生, 李月红, 王佩. 散利痛致急性肾功能衰竭 [J]. 药物不良反应杂志,1999,1(3):179 ( 收稿 修回 ) [ 通讯作者 ] 陈笑,Tel: ,E mail: @qq.com

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