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1 复发性自然流产与主动免疫治疗 江西省妇幼保健院刘艳秋

2 目 录 复发性自然流产相关概念自然流产和复发性自然流产 发病率研究 复发性自然流产病因 不明原因反复自然流产 URSA 的主动免疫治疗

3 复发性自然流产相关概念

4 概念 自然流产是指妊娠不足 28 周, 胎儿体重不足 1000g 而终止者 流产发生于妊娠 12 周前者称为早期流产, 发生在妊娠 12 周至不足 28 周者称为晚期流产 自然流产占全部妊娠的 10%-15%, 其中 80% 以上为早期流产 复发性自然流产 (recurrent spon taneous abortion,rsa) 是指与同一性伴侣连续发生 2 次及以上自然流产, 其发生率占妊娠总数的 1%-5%, 是临床上难以处理的不育症, 严重影响女性的生殖健康

5 发病率研究 近年研究显示, 自然流产发病率远高于原先统计的 10-15%, 加之隐形流产 (occult abortion) 概念的引入 ( 也叫生化妊娠 ), 目前比较一致的看法 : 自然流产的发病率约为 40% 流产病因复杂, 容易复发 近十年来, 随着免疫学的进展, 流产的病因筛查与治疗有很大的发展

6 复发性自然流产病因研究

7 目 录 复发性自然流产相关概念复发性自然流产病研究胚胎因素母体因素胎盘内分泌功能不足环境因素男方因素及不良习惯自身免疫因素其它因素不明原因反复自然流产 URSA 的主动免疫治疗

8 < 胚胎因素 > 50%-60% 的自然流产与胚胎染色体异常有关, 流产发生越早, 胚胎染色体异常的频率越高, 在早期流产中为 53%, 晚期流产为 36% 但胚胎染色体正常的原因不明病例所占比例随着流产次数增加而增加

9 染色体异常包括 : 数目异常 结构异常

10 < 母体因素 > 1) 染色体异常 反复自然流产的夫妇发生染色体异常的几率为 3-5% 在受精期间染色体配对的过程中, 会发生某些基因物质的部分或全部丢失, 或是附着于其他染色体 基因物质如果大量缺失或过量重复都会引起胚胎的流失 着床前配子在女性生殖道时间过长, 发生配子老化, 流产的机会也会增加

11 2) 生殖道解剖结构异常 ( 占 12-15%) 子宫畸形 / 子宫肌瘤 /Asherman 综合症 / 宫颈机能不全

12 3) 内分泌失调 ( 占 10-20%) 黄体功能不全多囊卵巢综合症高催乳素血症糖尿病甲状腺功能异常 :

13 4) 生殖道感染与全身性疾病 ( 占 4-5%) 细菌 沙眼衣原体 人型支原体 解脲支原体 弓形虫 巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 风疹病毒 流感病毒及梅毒螺旋体 人免疫缺陷病毒等感染均可导致流产 妊娠期患急性病, 如高热可引起子宫收缩而致流产 孕妇患严重贫血或心力衰竭 严重营养不良可致胎儿缺血缺氧, 导致流产 ; 患慢性肾炎或高血压, 胎盘可能发生梗死而流产

14 5) 凝血功能异常 : 血栓前状态 (PTS) 是多种因素引起止血 凝血 抗凝和纤溶系统功能失调或障碍所致高凝状态的一种病理过程

15 5) 创伤 妊娠期特别是妊娠早期时行腹部手术或妊娠中期外伤 性交过度可刺激子宫收缩引起流产 过度紧张 焦虑 恐惧 忧伤等精神创伤也有引起流产的报道

16 < 胎盘内分泌功能不足 > 妊娠早期, 由卵巢的黄体分泌孕激素外, 胎盘滋养细胞逐渐产生孕激素 妊娠 8 周后, 胎盘逐渐成为孕激素的主要产生场所 此外, 胎盘还会合成如 ß- 绒毛膜促性腺激素 胎盘生乳素及雌激素等 如果早孕时上述激素值分泌不足, 妊娠难以继续而致流产

17 < 环境因素 > 不良的外界因素可直接或间接对胚胎或胎儿造成损害, 有害的化学物质 ( 如 : 砷 铅 苯 甲醛 氯丁二烯 氧化乙烯等 ) 和物理因素 ( 如 : 射线 噪音及高温等 ) 均可引起流产

18 < 男方因素及不良习惯 > 男方的染色体异常及精子畸形 全身慢性病 抗精子抗体 感染病原微生物 职业暴露等可引起流产 过量吸烟 酗酒 吗啡 海洛因等毒品均可导致流产

19 < 自身免疫性因素 > 自身免疫性流产主要与三种疾病有关 : 抗磷脂抗体综合征 系统性红斑狼疮 干燥综合征与相关的三种自身抗体有关 : 抗磷脂抗体 抗核抗体 抗可抽提的核抗原抗体抗磷脂抗体主要是狼疮抗凝因子和抗心磷脂抗体占 13.5%, 这类患者可称为早期抗磷脂抗体综合征

20 抗磷脂抗体综合征主要通过激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞, 也可直接损伤滋养叶细胞使胚胎受损, 从而导致流产

21 < 其他因素 > 其他如 : 同种免疫异常血型抗体 ( 分为 ABO Rh P 等血型抗原系统 ), 抗透明带抗体 抗精子抗体等均可导致早期流产

22 < 原因不明 ( 同种免疫因素 )> 占 40%-60% 严格的排除染色体异常 解剖结构异常 内分泌失调 生殖道感染 自身免疫疾病等病因的复发性流产, 临床上称为不明原因反复自然流产 (URSA)

23 不明原因反复自然流产 (URSA) 的临床诊断

24 目 录 复发性自然流产相关概念 复发性自然流产病因 不明原因反复自然流产的诊断 URSA 与同种免疫 封闭抗体的定义 封闭抗体的检测方法 同种免疫性反复自然流产的诊断 URSA 的主动免疫治疗

25 URSA 与同种免疫 根据现代生殖免疫观点, 这种反复自然流产与同种免疫有关, 又称为同种免疫型习惯性流产, 现代生殖免疫学认为, 妊娠是成功的半同种移植过程, 孕妇由于自身免疫系统产生一系列的适应性变化, 从而对宫内胚胎移植物表现出免疫耐受, 而不发生排斥反应, 使妊娠得以继续

26 目前已知这一免疫调节过程, 包括胎母界面滋养细胞 HLA-G HLA-C 和 HLA-E 抗原的表达, 蜕膜免疫调节细胞及其相关的免疫抑制因子等起着十分重要的作用 另外, 母体血清中存在一种或几种能够抑制免疫识别和免疫反应的封闭因子, 也称封闭抗体 如果出现免疫耐受状态失衡, 胚胎可遭受母体的免疫打击而被排斥 目前认为它是同种免疫性疾病的一种

27 封闭抗体的定义 在正常孕妇血清中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性 IgG 抗体, 即抗丈夫淋巴细胞抗体 (Antipatemal lymphocyte antibody,apla) 它可抑制淋巴细胞反应 (MCR), 封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用, 防止辅助 T 细胞识别胎儿抗原的抑制物, 并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击, 封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子 (MIF) 称其为封闭抗体 (blocking antibodies,ba)

28 封闭抗体的检测方法 单项混合淋巴细胞封闭实验单项混合淋巴细胞封闭检测试验流式细胞术分析封闭抗体微量淋巴细胞毒实验和酶联免疫法

29 同种免疫性反复自然流产的诊断 1) 详细询问病史, 了解患者现病史 过去史 月经史 生育史 家族史及配偶情况 ; 2) 妇科检查 ; 3) 盆腔 B 型超声 子宫输卵管碘油造影 宫腔镜检查 ; 4) 夫妇双方染色体核型分析 ; 5) 内分泌检查 : 包括性激素 甲状腺功能及空腹血糖等 ;

30 6) 衣原体 支原体 艾滋病毒 梅毒 巨细胞病毒及弓形体感染等检测 ; 7) 自身抗体检测 : 包括抗核抗体 抗双链 DNA 抗体 抗心磷脂抗体等, 排除原因明确的反复自然流产 ; 8)APLA 阴性

31 URSA 的主动免疫治疗

32 目 录 复发性自然流产相关概念 复发性自然流产病因 不明原因反复自然流产 URSA 的主动免疫治疗 URSA 治疗方法 主动免疫治疗方法 主动免疫治疗适应征 注射方法及疗程 治疗安全观察

33 URSA 治疗方法 治疗方法有 : 主动免疫治疗被动免疫治疗两种 被动免疫治疗 : 静脉输注免疫球蛋白

34 主动免疫治疗方法 利用配偶或无关个体的淋巴细胞进行免疫治疗, 能诱发妊娠免疫耐受, 使 Th1/Th2 偏向 Th2; 提高血中 CD4 + CD25 + T 细胞水平 此方法是 1981 年由 Beer 和 Taytor 等创建, 经过二十多年的临床研究, 妊娠成功率达 72.73%-86.2%, 未发现对母儿的副反应 我中心自 2004 年开展此方法至今, 成功率达 85% 以上

35 主动免疫治疗适应征 夫妇染色体核型分析正常 ; 无生殖道畸形 ; 内分泌检查正常 ; 自身抗体检测为阴性 (ACA AZP AsAb 等 ); 无弓形虫 巨细胞病毒 衣 支原体 AIDS 梅毒等感染 ; 微量淋巴细胞毒实验阴性

36 注射方法及疗程 主动免疫原首选丈夫淋巴细胞, 若丈夫不宜作为免疫原提供者 ( 如 HbsAg 阳性等 ), 则选用无关健康个体 ; 在无菌条件下, 抽取供者外周血 20ml 肝素抗凝 ; 按 1:1 稀释的方式轻置于淋巴细胞分离液面上, 经过离心, 洗涤后, 调整淋巴细胞浓度 个 / ml, 制备悬液量约 3ml; 用皮内注射法, 注入女方患者前臂内侧 6-8 个点 ; 治疗一疗程后建议妊娠, 妊娠后继续巩固治疗, 直至孕 16 周左右

37 治疗安全观察 对于主动免疫治疗的安全性问题, 除个别患者有局部红肿情况外, 我们观察到经过免疫治疗后的母亲未发生一些新的免疫学方面及传染病方面的疾病 已正常分娩的后代生长发育等无明显异常 提示, 应用丈夫或无关个体淋巴细胞对患者进行主动免疫治疗, 适用于夫妻间 HLA 相容性增大的 APLA 封闭抗体缺乏的 URSA 患者, 有针对性强 无副作用 较安全的优点

38 我院免疫治疗项目研究及常规开展以来, 取得了良好的社会效益和影响 免疫治疗成功案例 : 宋 * * 母子

39 部分免疫治疗出生儿照片

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43 祝愿每个家庭都拥有一个健康的宝宝 Thanks!

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