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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 风湿消肿止痛膏治疗痛风急性发作的疗效观察 研究生 指导教师 周晓华 陶娟教授 学科专业中西医结合 ( 本硕连读 ) 所在学院 毕业时间 第一临床医学院 2011 年 06 月

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3 The rheumatism plaster reducing swelling and pain as the treatment of acute onset of gout clinical observation A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Zhou Xiaohua Adviser:Prof. Tao Juan Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, Chin

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5 学号 : 硕士学位论文 风湿消肿止痛膏治疗痛风急性发作的疗效观察 作者姓名周晓华申请学位级别临床医学硕士 指导教师姓名陶娟职称教授 学科专业中西医结合 ( 本硕连读 ) 研究方向中医内科 ( 风湿科 ) 学习时间自 2004 年 09 月 04 日起至 2011 年 06 月 30 日止 论文提交日期 2011 年 04 月 08 日 论文答辩日期 2011 年 06 月 03 日 学位授予单位南京中医药大学学位类型临床医学专业硕士学位

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7 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

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9 南京中医药大学硕士学位论文 目录 摘要... III Abstract... IV 前言... 1 第一部分理论研究... 2 一 现代医学研究概况 痛风的概念 流行病学 高尿酸血症与痛风 发病机制 诱发因素 临床表现 实验室检查 治疗现状... 6 二 祖国医学研究概况 中医对病名的认识 中医对病因病机的认识 中医对痛风的治疗 第二部分临床研究 一 研究对象 病例来源 选择标准 二 研究方法 方案设计 治疗方法 观察指标 疗效评定标准 统计学方法 三 统计结果 I

10 目录 四 讨论 扶他林的作用机制分析 风湿消肿止痛膏治法方药分析 风湿消肿止痛膏疗效分析 风湿消肿止痛膏机制分析 结论 小结及展望 参考文献 附表 攻读硕士学位期间取得的学术成果 致谢 II

11 南京中医药大学硕士学位论文 摘 要 目的 : 随着我国人民生活水平的提高, 饮食结构发生变化, 高嘌呤食物摄入量增加, 痛风的患病率也逐渐增加 运用西药治疗急性痛风性关节炎因其毒副作用较多, 且对伴有肾功能不全的病人具有很大的局限性, 目前国内诸多学者在中医方药治疗急性痛风性关节炎方面取得了一定的成果 本研究根据痛风急性发作的临床表现, 认为 湿热痹阻 是其主要原因, 故以清热利湿为法创立风湿消肿止痛膏, 通过与对照组相比较, 观察风湿消肿止痛膏治疗痛风急性发作的临床疗效及安全性, 分析其作用机制 方法 : 选取痛风急性发作患者 40 例, 分为对照组和治疗组, 在一般治疗的基础上, 对照组给予扶他林软膏外涂, 治疗组给予风湿消肿止痛膏外敷 观察治疗前后病变关节红 肿 热 痛症状及血尿酸 血沉 (ESR) C- 反应蛋白 (CRP) 白细胞 血小板 尿素氮 肌酐 谷丙转氨酶的变化 结果 : 治疗前后, 治疗组和对照组患者血沉 C- 反应蛋白 白细胞均有不同程度的降低, 但两组间比较, 差异无统计学意义 ; 治疗前后两组患者血尿酸 血小板均未有明显变化 治疗组和对照组在治疗过程对肝肾功能等无不良影响 两组患者病变关节的症状均有不同程度的减轻, 治疗组缓解疼痛 压痛感觉及红肿的疗效优于对照组 (P<0.05) 结论 : 风湿消肿止痛膏外敷治疗急性痛风性关节炎的总体疗效优于扶他林 临床上在给予一般药物治疗的同时给予风湿消肿止痛膏外敷可以迅速缓解红 肿 热 痛症状, 改善关节功能, 降低炎症指标, 缩短疗程, 未发现明显毒副作用 关键词 : 痛风 ; 风湿消肿止痛膏 ; 湿热痹阻 ; 清热利湿 III

12 Abstract Abstract Objetive: With the improvement of living standards,changes in diet,high purine foods intake increasing,gout prevalence rate increased gradually. The use of western medicine treating acute gouty arthritis has much limitations because its side effects are more,and especially for the patients with renal dysfunction. Many scholars currently have make some achievements in the treatment of gout with Chinese herbs. This study based on its acute clinical manifestations, saying that Damp-heat stagnates is the main cause,it would heat clearing and dampness expelling meridians unblocking and pain relieving as method of treatment of the disease,and through the establishment of the control group,observation of swelling and pain cream rheumatoid gout treatment efficacy and safety, analysis of the mechanism. Methods: Patients with acute gout 40 cases, and were randomly divided into control group and the test group, in the general treatment on the basis of the control group given voltaren ointment treated him, the pilot group of rheumatism plaster reducing swelling and pain external application. Observed three days before treatment and treatment of joint lesions in redness, swelling, heat, pain symptoms and blood uric acid, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), white blood cells, platelets, blood urea nitrogen, creatinine, alanine aminotransferase changes. Results: Before and after treatment, the treatment group and control group were erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, white blood cells were significantly lower, but between the two groups, the difference was not statistically significant; serum uric acid before and after treatment groups, no significant change in platelet. Treatment and control groups during the treatment of liver and renal function without adverse effects. Joint symptoms in patients with lesions of the two groups have different degrees of ease, alleviate pain and tenderness in the treatment group felt more effective than the control group (P <0.05). Conclusion: The rheumatism plaster reducing swelling and pain external treatment of acute gouty arthritis is better than the overall effect of voltaren ointment. On clinical drug treatment in general at the same time to give rheumatism plaster reducing swelling and pain external application can quickly ease the red,swollen,hot,pain symptoms,improve joint function indicators reduce inflammation and shorten the course of treatment. Convenience medication,no significant side effects. IV

13 ABSTRACT Key: Gout; rheumatism plaster reducing swelling and pain ;Damp-heat stagnates;heat clearing and dampness expelling V

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15 南京中医药大学硕士学位论文 前 言 痛风 (gout) 是一组由于遗传性和 ( 或 ) 获得性原因引起尿酸排泄减少和 ( 或 ) 嘌呤代谢障碍的异质性疾病 其临床特点为高尿酸血症 反复发作的急性关节炎 痛风石沉积 痛风石性慢性关节炎 关节畸形累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾结石 [1] 在临床上, 痛风常与中心性肥胖 高血脂症 糖尿病 高血压以及心脑血管等疾病高伴发 [2] 近年来, 随着人们物质生活水平的逐渐提高, 被古人称为 王者之疾 的痛风的发病率也呈逐年上升趋势, 严重影响人们的生活治疗, 应引起广大医学界的足够重视 对于本病, 由于大都缺乏病因治疗, 因此难以彻底根治 目前临床上治疗主要达到以下四个目的 :(1) 尽快终止急性关节炎发作 ;(2) 防止关节炎复发 ;(3) 纠正高尿酸血症, 防止尿酸盐沉积于肾脏 关节等的并发症 ;(4) 防止尿酸肾结石形成 治疗上, 目前西医学认为痛风急性发作期可口服秋水仙碱或非甾体类抗炎药, 间歇期则可加用增加尿酸排泄或抑制尿酸合成的药物以降低体内血尿酸水平, 以减少发作的频次 本病与祖国医学之 痛风 历节病 白虎历节 等病相似 中医对痛风的病因 病机 辨证论治等方面的认识有着悠久的历史, 有很多宝贵的经验 本导师根据其急性发作期的临床表现, 结合中医基础理论, 认为湿热痹阻是其基本病机, 因而创立了以清热利湿为主要功效的风湿消肿止痛膏, 并通过临床症状及实验室检查指标治疗前后的变化, 观察其临床疗效及安全性 本研究收集了 2010 年 1 月至 2010 年 12 月无锡市中医医院风湿病科符合纳入标准的痛风急性发作患者 40 例, 对比观察风湿消肿止痛膏与扶他林乳胶剂对痛风急性发作的临床疗效和安全性 1

16 第一部分 第一部分 理论研究 理论研究 一 现代医学研究概况 1. 痛风的概念痛风是由于嘌呤代谢紊乱及 ( 或 ) 血尿酸升高所引起的一组综合征, 其临床特点为高尿酸血症 反复发作的急性关节炎 痛风石沉积 痛风石性慢性关节炎 关节畸形累及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸性肾结石 [1] 在女性绝经期前, 男性痛风的发病率高于女性, 绝经期后, 两性的发病率接近, 常在春 秋季节发病 痛风可分为原发性和继发性两类 原发性痛风多有遗传性, 其中约 1%~2% 是由于酶缺陷引起的, 而大多数遗传方式未明 痛风临床上以关节炎为主要表现, 常伴有高脂血症 高血压 糖尿病 肥胖症 动脉硬化等疾病 ; 继发性者可由肾脏病 血液病 药物及高嘌呤饮食等多种原因引起, 痛风为其并发症 2. 流行病学在欧美等经济发达国家痛风是一种常见病, 最早是在欧洲一些国家的富贵阶层的人群中流行, 因此痛风有 帝王病 富贵病 之称 后来, 伴随着欧美国家社会的进步, 经济迅速发展, 人民生活水平日益提高, 痛风很快成为欧美国家常见病 与欧美发达国家相比, 亚洲地区痛风的发病率一直很低, 是一种罕见病 比如在我国,1948 年仅报道 2 例痛风, 至 1958 年国内也只有报道 20 多例 但是近年来, 尤其是近 20 年来, 无论是欧美等国家的研究还是东方民族的统计, 结果均表明痛风的患病率正在逐年增加 [3] 上世纪 80 年代初期, 国内调查显示男性高尿酸血症的患病率为 1.4%, 女性为 1.3% [4] 90 年代中期以后的调查显示男性高尿酸血症的患病率为 5.8%~33.1%, 女性为 2.4%~11.9% [5] 张海顺等 [6] 2003 年 3 月至 2004 年 12 月对山东省海阳市 5 个社区沿海自然村居民流行病学调查显示, 高尿酸血症患病率男性为 16.58%, 女性为 7.88%, 痛风患病率男性为 0.83%, 女性为 0.07% 姚宗良等 [7],2004 年 10 月至 2005 年 6 月对青岛市沿海社区的常住居民进行调查研究, 男性痛风为患病率 1.59% 以上数据变化均表示, 痛风的患病率在发达国家高于发展中国家, 沿海地区高于内陆地区, 男性高于女性, 且呈明显的逐年上升趋势 痛风患者严重者可因痛风石出现而致关节毁损, 晚期可能会出现肾脏损害, 最终可导致肾功能衰竭 3. 高尿酸血症与痛风痛风的发作与尿酸的升高有密切关系 37 时, 血清尿酸的饱和浓度约为 420umol/L, 高于此值即为高尿酸血症, 但又性别与年龄的差异 高尿酸血症不等同于痛风, 其中只有 5%-18% 左右会发展为痛风 [8] 但痛风患者的血尿酸水平肯定是升高的, 这是疾病发展的两 2

17 南京中医药大学硕士学位论文 个不同阶段 理论上高于此值尿酸可以析出结晶, 并在组织内沉积, 尿酸盐结晶沉积于关节引起痛风性关节炎发作, 故痛风性关节炎与血尿酸水平有密切相关性 3.1 高尿酸血症的原因原因可分为原发性和继发性两类 原发性 :(1) 酶及代谢缺陷, 见于 PRPP( 磷酸核糖焦磷酸 ) 合成酶活性增加,HGPRT( 次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 ) 部分缺乏, 以及 XO( 黄嘌呤氧化酶 ) 活性增加, 均可致使尿酸生成过多 (2) 原因不明, 主要指原因不明尿酸生成过多, 或原因不明的肾脏清除率减少, 多为多基因遗传 继发性 :(l) 伴有 HGPRT 缺乏及 G-6-p 酶缺乏, 使尿酸产生增加, 所占比例小于 1% (2) 伴核酸转换增加, 见于外科手术后, 放化疗后等 (3) 嘌呤原料增加, 饮酒或高嘌呤饮食 (4) 在药物 慢性肾炎 高血压等情况下, 肾脏清除率减少 3.2 高尿酸血症的发病机制 (1) 尿酸的生成增加 : 尿酸是嘌呤代谢的最终产物, 如果限制嘌呤饮食 5 天后, 每日尿酸排出量超过 600mg, 可认为其尿酸生成增多 人体尿酸有两个来源, 体内细胞代谢分解的核酸和其他嘌呤类化合物经酶的作用分解而来的为内源性, 约占体内总尿酸的 80%; 食物中的嘌呤经酶的作用分解而来的属外源性, 约占体内总尿酸的 20% 高蛋白饮食和酗酒可增加尿酸合成 乙醇能促进腺嘌呤核苷酸转化而使尿酸增多 在饥饿的情况下, 可使血浆乙酞乙酸和羟丁酸水平增加而导致高尿酸血症 如果有饥饿 摄入大量乙醇和高嘌呤 高蛋白饮食, 可使血尿酸水平短时间内迅速增高, 造成痛风性关节炎急性发作 由于人体具有排泄尿酸的功能, 所以痛风患者中因尿酸生成过多所致者仅占一小部分, 约为 10% (2) 尿酸排泄障碍 : 这是引起高尿酸血症的重要因素 正常人 2/3 的尿酸经肾脏排出, 肾功能正常时, 肾小管分泌尿酸量与血尿酸平衡, 目前认为,80%-90% 的慢性高尿酸血症患者具有尿酸排泄障碍, 且以肾小管分泌减少最为重要, 其主要原因有 : 第一, 当尿液 PH 小于 5 时尿酸不容易溶解而形成结晶, 尤其是在肾远曲小管和集合管的尿液呈酸性时, 更容易形成尿酸盐结晶并沉积于肾实质 第二, 肾小管有机酸分泌过多, 一方面竞争性抑制尿酸分泌, 另一方面有机酸在肾小管抑制 N + -K + -ATP 酶和 ATP 的合成, 进而增加尿酸盐的吸收 第三, 脱水或血容量不足, 肾小管对水分吸收增加, 使尿酸在肾小管浓度增加, 促使尿酸盐结晶沉积 第四, 某些利尿药物由于利尿而促进尿酸排泄, 但更主要的是他能减少肾小管对尿酸的分泌, 最终导致血尿酸升高 第五, 摄入大量乙醇, 由于乙醇代谢可使血乳酸浓度增高, 乳酸可抑制肾脏对尿酸的排泄 4. 发病机制痛风的生化标志是高尿酸血症, 但临床上仅有部分高尿酸血症患者发展为痛风 目前认为急性痛风性关节炎的发作是由于体内尿酸浓度过高, 并超过了尿酸的溶解度而呈饱和状态, 致使尿酸盐结晶沉积引起炎症反应 因尿酸盐结晶可趋化白细胞, 故在关节滑囊内 3

18 第一部分 理论研究 尿酸盐沉积处可见白细胞显著增加并吞噬尿酸盐, 然后释放白三烯 B 4 (LTB 4 ) 和糖蛋白等化学趋化因子 ; 单核细胞受尿酸盐刺激后释放白介素 1(IL-1) IL- l 是一种来源广泛的多功能细胞因子, 正常情况下在血液和组织内含量很低 经生物 理化因素诱导活化的单核细胞 巨噬细胞 内皮细胞 NK 细胞 B 细胞 均能释放大量 IL- l [9] 研究证实 [9], IL- l 的功能主要包括 :1 促进组织损伤的修复活动,2 参加炎症反应,3 调节免疫反应, 4 神经生物效应, 作为免疫递质, 进入中枢神经系统后参与对摄食 睡眠活动和发热的调节活动 IL- l 可诱导磷脂酶 A2 激活而促进其脂类递质前列腺素和白三烯及血小板活化因子的大量释放 [11] 长期尿酸盐结晶沉积致使单核细胞 上皮细胞和巨噬细胞浸润, 形成痛风石 在高嘌呤饮食 饮酒 创伤 饥饿或某些药物的因素影响下, 机体血尿酸水平可突然升高, 致使在滑液中沉积形成不溶性尿酸盐针状结晶, 此时白细胞大量吞噬尿酸盐结晶, 在极短的时间内促发机体释放趋化因子及炎性介质, 吸引更多的白细胞在局部聚集 吞噬结晶的白细胞迅速脱颗粒, 继之细胞裂解, 释放出胞浆和溶酶体酶, 引起关节局部及其周围软组织发生一系列非特异性炎症反应, 出现局部红 肿 热 痛的急性炎症表现 虽然, 痛风性关节炎目前尚无彻底根治的办法, 但是能及时有效的早期治疗可以显著的减少痛风的发作次数, 使病情有所逆转 [12] 痛风患者常有遗传倾向, 属多基因遗传缺陷 有报道称, 大约有 15-25% 的痛风患者有家族史, 痛风病人近亲中 15-25% 有高尿酸血症 [13] 4.1 细胞因子痛风发作过程中的作用 多种细胞因子参与了痛风关节炎的发作, 尤其是 TNF-a IL-lβ 它们与疾病的进程及预后密切相关 在尿酸钠晶体导致的痛风性关节炎动物模型中检测出 TNF-a 的高表达, 从而认为尿酸钠晶体可以直接刺激滑液中单核细胞产生 TNF-a [14] [15] Perez- Ruiz F 等在动物实验中证实尿酸钠晶体刺激血液中和关节液中单核细胞及吞噬细胞引起 IL-lβ,TNF-a 的大量释放, 认为 IL-lβ 是痛风性关节炎急性发作的炎性介质之一 Pouliot M [16] 也通过实验认为尿酸钠是单核细胞产生 IL-1 的潜在刺激物, 用转基因方法在兔关节内表达 IL-lβ, 结果几乎所有痛风性关节炎中发现的病理现象都产生了, 包括关节内炎症加剧, 炎症细胞积聚, 滑膜细胞肥大 增生, 侵袭性的血管翳形成, 并伴随关节软骨和骨破坏, 系统性的症状包括腹泻 发烧 体重下降和红细胞花环率升高等, 同时兔关节滑液内 IL-lβ 和 TNF-a 升高 [17] 近期的数据支持 IL-lβ 在痛风患者尿酸钠晶体沉积组织的炎症作用中具有重要作用 [18] 尿酸钠晶体促发的炎症大多因 cryopyrin (NLRP3) 炎症小体诱导活化, 其为细胞内的多蛋白复合体, 对 caspase-1 具有清除作用, 而此对于 IL-lβ 的加工及分泌是必要的 [19] IL-lβ 的释放使中性粒细胞向关节聚集 [20-21], 致使痛风炎症得以驱动与维持 [22] 近期开放性研究显示阿那白滞素, 可溶性的白介素受体阻滞药, 在人类难治性痛风性炎症中获益 [23] 在 3 期临床实验中证实 Rilonacept, 作为可溶性的 Fc 受体融合蛋白参与抑制 IL-1α 和 IL-1β 和 cryopyrin 有关的周期性综合症有迅速的持续的作用, 那是由 NLRP3 变异编码异常的 cryopyrin 蛋白和失调的炎症小体引起的自身抗炎谱紊乱 [24] 痛风性关节炎滑膜成纤维细胞 4

19 南京中医药大学硕士学位论文 分泌的 IL-lβ TNF-a 等多种细胞因子与巨噬细胞和软骨细胞相互作用, 这一病理过程是在痛风性关节炎后期对软骨造成破坏的一个重要因素 近年提出生物制剂抗 IL-l 单抗 抗 TNF-a 单抗在临床试验证实对急性痛风发作有特效 [25] 4.2 白细胞在痛风发作过程中的作用在尿酸钠盐结晶体导致急性关节炎发作中, 多形核白细胞起重要作用 有关实验表明, 以抗白细胞血清或万古霉素造成动物白细胞减少后, 则尿酸钠微结晶体不能引起急性关节炎发作 当白细胞恢复正常后多可导致炎症发作 现已了解痛风急性炎症过程的生化反应主要有以下几点 : (1) 多形核白细胞的吞噬作用 : 关节腔滑膜表面的尿酸盐晶体脱落至关节腔时, 滑囊液中多形核白细胞及滑膜细胞, 主要是 IgG 免疫球蛋白和其他物质, 与微结晶体吸附包围, 其中 IgG-Fc 段可与中性粒细胞的 Fc 受体反应, 促进中性粒细胞对结晶的吞噬作用, 被吞噬的尿酸钠结晶能迅速使中性粒细胞溶解, 释放出溶酶体酶, 并增强白细胞中超氧化物生成 (2) 趋化因子的释放 : 多形核白细胞吞噬微晶体后, 微晶体一层薄膜包绕形成吞噬体, 吞噬体与一级溶酶体融合, 形成二级溶酶体, 二级溶酶体释放出白细胞趋化因子 C3a Csa C567 这些趋化因子吸引中性粒细胞游向关节腔 (3) 酶解及氢键作用 : 多形核白细胞吞噬尿酸钠晶体后, 形成吞噬体 吞噬体与溶酶体相互作用或氢离子结合到富含胆固醇与辜酮的细胞器膜上, 致使细胞器穿孔, 溶酶体膜破裂, 释放酸性水解酶 溶酶体酶等, 但并不能消化和酶解尿酸钠晶体, 却使白细胞溶解 崩溃 微晶体, 连同水解酶和白细胞破坏释放出的胞浆酶等, 均进入周围组织, 引起炎症 此后, 微晶体继续为其他多形核白细胞所吞噬, 以致炎症反应进一步加剧 5. 诱发因素 (1) 饮食 : 高嘌呤饮食, 往往使血尿酸值在短时间内迅速上升, 从而易诱发痛风性关节炎急性发作 (2) 饮酒 : 乙醇对痛风的影响比膳食重要的多, 乙醇代谢能使血乳酸浓度升高, 而乳酸可抑制肾小管分泌尿酸, 并降低尿酸的排泄 乙醇还可以促进腺嘌呤核苷转化, 使尿酸合成增加 (3) 药物 : 某些药物可导致痛风性关节炎急性发作, 可能是一种特异质反应, 如维生素 Bl, 维生素 B12 胰岛素及青霉素等 由于心肺等疾病而长期使用利尿剂, 也可导致痛风发作 (4) 创伤 : 长途步行, 关节扭伤, 穿鞋不适及过度活动有时也可诱发痛风发作, 可能是局部损伤后, 尿酸盐脱落所致 (5) 过度劳累或者天气变化受凉, 都可以诱发痛风的发作 6. 临床表现 5

20 第一部分 理论研究 (1) 无症状期 : 仅有波动性或持续性高尿酸血症, 从血尿酸增高至症状出现可长达数年至数十年, 有些可终身不出现症状, 但随着年龄的增长痛风的患病率也随之增加, 并与高尿酸血症的水平和持续时间有关 (2) 急性关节炎期 : 此期常是痛风的首发症状 常午夜起病, 因疼痛而惊醒, 突然发作下肢单关节红 肿 热 痛和功能障碍, 最常见于第一跖趾关节, 也可见于踝 膝 腕 指 肘等关节 ; 患者有发热, 白细胞升高, 血沉增快 ; 初次发作常呈自限性, 一般 1-2 天或 3-5 天后可自行缓解, 此时, 受累关节局部皮肤可出现色素沉着 脱屑和瘙痒 ; 伴高尿酸血症 ; 关节腔滑囊液白细胞内有尿酸盐结晶, 或痛风石针吸活检有尿酸盐结晶, 是确诊本病的依据 高嘌呤饮食 饮酒 劳累 受寒 感染等均为常见的诱发因素 (3) 痛风石及慢性关节炎期 : 痛风石是痛风的特征性临床表现, 常见于耳轮 跖趾 指间和掌指关节 通常是多关节受累, 受累关节表现为以骨质缺损为中心的关节肿胀 僵硬及畸形, 无一定的形状, 且不对称 严重时痛风石处皮肤光亮 菲薄, 容易向皮肤表面破溃, 有豆腐渣样白色物质排出, 形成瘘管时周围组织成慢性肉芽肿不易愈合 7. 实验室检查 (1) 血尿酸测定 : 正常男性为 umol/L, 女性为 umo1/L, 更年期后与男性接近 一般男性高 420umol/L, 女性高于 350umol/L, 即可确诊为高尿酸血症 (2) 尿尿酸测定 : 限制嘌呤饮食 5 天后, 每日尿尿酸大于 3.57mmol/L(600mg), 可认为尿酸生成增多. (3 滑囊液或痛风石内容物检查 : 行关节腔穿刺或结节自行破溃物及穿刺结节内容物, 在显微镜下, 可见白细胞内有双折光现象的针形尿酸盐结晶 (4)X 线 : 受累关节 X 片可见软骨缘破坏, 关节面不规则 ; 典型者由于尿酸盐侵蚀骨质, 使之呈圆形或不整齐的穿凿样 凿孔样 虫蚀样或弧型骨质透亮缺损 (5)CT 与 MRI:CT 扫描受累部位可见不均匀的斑点状高密度痛风石影像 ; 在 MRI 的 T1 和 T2 加权图像呈斑点状低信号 8. 治疗现状 (1) 一般治疗 : 病人应卧床休息, 抬高患肢, 避免受累关节负重, 一般在关节疼痛缓解 72 小时后恢复活动 ; 避免摄入肉类 海鲜等富含高嘌呤的食物 ; 严格限制饮酒 ; 鼓励患者多饮水促进尿酸排泄, 注意患肢保暖 ( 温暖环境有利于尿酸盐溶解 ), 避免受凉 (2) 常规药物治疗 : 治疗急性痛风性关节炎的药物如下 : 1 抑制中性粒细胞趋化 : 主要为秋水仙碱 2 非甾体抗炎药 : 如吲哚美辛 美洛昔康 奈普生 双氯芬酸等 ; 非选择性非甾体抗炎药常出现的不良反应是胃肠道症状, 也可加重肾功能不全, 使用时常加用胃保护剂胃肠 [26] 道 有研究表明, 环氧化酶 -2(COX-2) 在急性痛风性关节炎发作时起重要作用, 有学者 6

21 南京中医药大学硕士学位论文 指出选择性环氧化酶 -2 抑制药治疗急性痛风性关节炎疗效比传统的非甾体类抗炎药明显, [27] 胃肠道等不良反应少见 依托考昔已被批准用于急性痛风性关节炎的治疗 3 糖皮质激素类 : 如强的松 此类药物治疗痛风急性发作有明显疗效, 适用于不能耐受非甾体抗炎药 秋水仙碱及肾功能不全者 当局部症状严重者可行关节腔注射 4 降尿酸药物 : 主要有排尿酸药苯溴马龙和抑制尿酸生成药别嘌呤醇 目前在国外有一些新型的降尿酸药物正在进行最后的临床前观察 黄嘌呤氧化酶抑制剂 Febuxostat, 是一种新的黄嘌呤氧化酶抑制剂, 为非嘌呤类抑制剂, 目前正在等待美国 FDA 批准上市 对于氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有抑制作用, 而别嘌呤醇对于氧化型的抑制作用较弱, [28] 因此, 该药对黄嘌呤氧化酶具有比别嘌呤醇更强的特异性抑制作用但需要注意的是 : 降低血尿酸的药在用药早期可使进入血液中的尿酸增多, 有诱发急性关节炎的可能, 故急性期不宜使用 [29] 5 其他还有 : 黄火高等报道, 大剂量 PPARγ( 过氧化物酶体增殖物活化型受体 ) 激动剂吡格列酮可显著减轻大鼠急性痛风性关节炎 但是 PPARγ 激动剂能否改善痛风患者整体病情尚有待于进一步研究和临床观察 对于严重的多发性急性痛风性关节炎, 有痛风石沉积, 反复发作, 并且应用秋水仙碱 非甾体类抗炎药及糖皮质激素无效者可用 TNF-α 拮抗剂依那西普皮下注射 [30] [31] 另外, 尚红等报道急性痛风性关节炎可将硫酸镁湿敷红肿处, 并配合相应的一般治疗及药物治疗可明显缓解疼痛, 疗效确切 局部浸润及关节腔内注射镇痛药液, 可缓解痛风性关节炎急性期的剧痛, 少数痛甚者可口服可待因或肌注度冷丁 二 祖国医学研究概况 1. 中医对病名的认识 痛风属祖国医学中 痹证 热痹 痛痹 历节 历节风 白虎风 白虎历节 痛风 脚气 的范畴 清 张石顽在 张氏医通 痛风 中明确指出 按痛风一证, 灵枢 谓之贼风 素问 谓之痹 金匮要略 名之历节 唐 外台秘要 之后称之为 白虎历节 痹证之名最早见于 素问 痹论 : 风寒湿三气杂至, 合而为痹 其风气胜者为行痹, 寒气胜者为痛痹, 湿气胜者为着痹也 金元时期朱丹溪最早提出 痛风 病名, 东垣十书 丹溪心法 等将痹证中的痛痹 或痛痹与行痹并列称之为痛风, 或白虎历节风 在 格致余论 痛风论 中言道 : 痛风, 上肢百节走痛是也 医学正传 痛风 说 : 风痹一证, 即今人所谓痛风也 杂病广要 历节 有 : 筋骨疼痛, 俗呼为痛风, 或痛而游走无定, 俗呼为走注风, 痛痹者, 疼痛苦楚, 世称痛风及白虎飞尸之类是也 张景岳在 景岳全书 风痹 中说 夫古所谓痛痹者, 即今人所谓痛风也 简明中医辞典 历节 条 : 历节, 痹证的一种, 又名历节风 白虎风 白虎历节 痛风 中国中医研究院研究生教材 金医要略评述 也说 : 历节, 后世也称历节风, 为痛风中最厉害的一种 因为痛如虎啮, 也称白虎风, 白虎历节 类症治裁 医门法律 7

22 第一部分 理论研究 则认为痛风与痛痹关系密切, 痛风, 痛痹之一症也, 至夜更剧, 痛风一名白虎历节风, 实即痛痹也 张景岳在 景岳全书 脚气 中认为 外是阴寒水湿, 今湿邪袭人皮肉筋脉, 内由平素肥甘过度, 湿奎下焦, 寒与湿邪相结郁而化热, 停留肌肤, 病变部位红肿潮热, 久则骨蚀 上述古人所指的痛风, 它与现代医学所指的因血尿酸升高引起的痛风临床表现并非完全一致, 由于患者常以关节疼痛就诊, 所以可以将其归属中医痹证范畴 2. 中医对病因病机的认识 2.1 传统中医学对痛风病因病机的认识祖国医学认为痛风病因多为过食高粱厚味, 致脾失运化, 湿热浊毒内生, 或为禀赋不足, 外感风 寒 湿之邪, 日久郁而化热, 凝滞为痰, 阻滞经络 痛风病机为湿热痰浊毒瘀痹阻经络, 气血不畅, 不通则痛或肝肾亏虚, 气血不足, 不荣则痛 古代医家对痛风的病因病机作了详细的记载 素问 四时刺逆论 云 : 厥阴有余病阴痹 ; 不足病热痹 内经 里又有五痹之分 素问 痹论 曰 : 以冬遇此者为骨痹, 以春遇此者为筋痹, 以夏遇此者为脉痹, 以至阴遇此者为肌痹, 以秋遇此者为皮痹 类证治载 痛风 则指出因为 寒湿郁痹阴分, 久则化热攻痛 而致痛风 证治准绳 痛风 则认为由于风湿侵袭肾经, 导致肾经血脉阻滞而痛风形成 格致余论 痛风论 认为 : 热血得汗浊凝涩, 所以作痛, 夜则痛甚 在 金匮要略 中写到: 病历节不可屈伸疼痛, 说明痛风是由风湿 风血相搏所致 外台秘要 认为 : 大多是风寒湿之毒, 因虚所致 张氏医通 痛风 则提出 肥人肢节痛, 多是风湿痰饮流注 的观点 因此我们可以将中医学对痛风病因病机的认识, 主要概括为以下几点 : (1) 正气不足 素问 刺法论 曰 : 正气存内, 邪不可干, 素问 痿论 指出 牙体之所凑, 其气必虚 提示我们正气虚是疾病发生的内在原因, 起到决定性作用 素问 痹论 日 : 荣者, 水谷之精气也, 和调于五脏, 洒陈于六腑, 乃能入于脉也, 故循脉上下, 贯五脏, 络六腑也 卫者, 水谷之悍气也, 其气疾滑利, 不能入于脉也, 故循皮肤之中, 分肉之间, 熏于肓膜, 散于胸腹, 逆其气则病, 从其气则愈, 不与风寒湿气合, 故不为痹 灵枢 阴阳十八篇 中指出 : 血气皆少感于寒湿, 则善病骨痹 认为气血不足可致痹 后世医者皆循 内经 理论, 并将其有所发展 东汉末年张仲景在 金匮要略 中风历节病脉证并治 日 : 荣气不通, 卫不独行, 黄汗出, 胫冷 假令发热, 便为历节也 指出营卫不和而致历节病 ; 并且提出 寸口脉沉而弱, 沉即主骨, 弱即主筋, 沉即为肾弱即为肝 认为肝肾不足是历节病发病的原因 ; 医学准绳六要 认为: 痛风, 今人多内伤, 气血亏损, 湿痰阴火, 流滞经络, 或在四肢, 或客腰背, 痛不可当, 一名白虎历节是也 清代林佩琴 类证治裁 痹证 日 : 诸痹 良由营先虚, 膜理不密, 风寒湿乘虚内袭, 正气为邪所阻, 不能宣行, 因而留滞, 气血凝滞, 久而成痹 进一步说明营气虚弱可导 8

23 南京中医药大学硕士学位论文 致痹证的发生 以上皆说明痛风性关节炎发生的内在因素是体内正气不足, 且对其发生起到关键性作用 (2) 邪气外侵 内经 中提到 风寒湿三气杂至合而为痹 所谓痹者, 各以其时重感于风寒湿之气也 景岳全书 风痹 曰 : 痹者, 闭也, 以血气为邪所闭, 不得通行而病也 张仲景在 金匾要略 中风历节病脉证并治 中也提出了外邪致痹的观点, 曰 : 少阴脉浮而弱, 弱则血不足, 浮则为风, 风血相搏, 即疼痛如掣 张子和在 儒门事亲 中也指出 痹病以湿热为源, 风寒为兼 李东垣在 脾胃论 中曰 身体沉重走症疼痛, 盖湿热相博, 而风热郁而不得伸 明 李挺 医学入门 痛风 曰 : 痛多痰火, 肿多风湿, 然痰火虽因六欲七情, 或病后亡津, 血热已自沸腾, 亦必略感外那而后发动 张氏医通 认为 痛风, 多由风寒湿气乘虚袭于经络, 气血凝滞所致, 风寒湿瘀共同致病 正常情况人体正气充足足以抵抗外界邪气, 当机体感受邪气偏盛以致体内正气无力抵御外邪时, 则疾病随之而来, 痹证的发生亦如此 以上这些皆表明了风寒湿热等外邪的致痹机理 (3) 饮食因素在古代及近代文献中已经提及饮食与痛风具有相关性 金匮要略 中风历节病脉证并治 曰 盛人脉涩小, 短气自汗出, 历节痛不可屈伸, 次皆饮酒汗出当风所致 诸病源候论 认为其病因病机为 : 饮酒当风, 汗出入水, 遂成斯疾, 久而不愈, 令入骨节磋跌为病者 朱丹溪在 格致余论 痛风 提出 更节厚味自愈矣 的见解 虞传在 医学正传 提出了 慎口节欲, 须将鱼腥 面 酱 醋 皆断去之 这样可以避免或减轻病情的加重和复发, 间接指出了饮食偏嗜可以导致痹证的发生 景岳全书 历节风痛, 是气血本虚 ; 或因饮酒腠理开, 汗出当风所致或因劳倦调护不谨, 以致三气之邪遍历关节, 与气血相搏而疼痛非常 景岳全书 中指出了本病好发于足的机理: 自致而致者, 以肥甘过度, 酒醋无节, 或多食乳酪湿热等物, 致令热壅下焦, 走注足胫, 而日渐肿痛, 或上连手节者 又曰: 外是阴寒水湿, 今湿邪袭人皮肉筋脉, 内由平素肥甘过度, 湿壅下焦, 寒与湿邪相结郁而化热, 停留肌肤, 病变部位红肿潮热, 久则骨蚀 明 龚廷贤在 万病回春 中说: 一切痛风肢体痛者病属火 肿属湿, 一所以膏粱之人, 多食煎炒炙 酒肉 热物蒸脏腑, 所以患痛风 恶疮痈疽者最多 以上论述皆表明饮食不节可导致痛风性关节炎的发作 饮食过度超过脾胃的运化腐熟能力, 则过多的食物不能转化为水谷精微而变痰化湿, 流注关节肌肉而致病 重则伤及脾胃, 导致脾胃功能失常, 运化水湿无力, 湿易困脾, 形成恶性循环 (4) 大病失养宋代严用和在 济生方 痹 中说到 : 皆因体虚, 腠理空疏, 受风寒湿气而成痹也 久病体虚, 病后失养, 机体缺乏水谷精微等营养物质, 筋骨失于濡养, 或脾胃虚弱, 功能失调, 痰湿内生, 留滞关节, 气血运行不畅, 可致痹, 且日久痰湿化热, 故关节红肿热痛, 出现热痹 内经 所言痹症的病机转变是 五藏皆有合, 病久而不去者, 内舍于其合也 9

24 第一部分 理论研究 故骨痹不已, 复感于邪, 内舍于肾 ; 筋痹不已, 复感于邪, 内舍于肝 皮痹不已, 复感于邪, 内舍于肺 五脏与四肢百骸内外相连, 因此我们也可以推断出, 五脏病久也可以导致痹证的发生或可加重痹证 以上皆说明了大病过后, 营养不足, 气血亏虚, 腠理不固, 风寒湿热等邪气极易侵犯人体 (5) 劳逸失调早在 内经 中就已提出 病起于过用, 久卧伤气, 的观点, 劳累过度或安逸过度皆可损伤正气 医醇腾义 中曰 : 劳者, 五脏积劳也 ; 景岳全书 : 劳倦内伤, 有因困倦而忽然发热, 或怠惰嗜卧懒于言语, 其脉缓而大, 或浮或细而无外邪者, 此即时人所谓劳发也 太平圣惠方 日: 夫劳倦之人, 表里多虚, 血气衰弱, 腠理疏泄, 风邪易侵, 随其所感, 而众痹生焉 隋代巢元方 诸病源候论 风湿腰痛候 曰 : 劳伤肾气, 经络即虚, 或因卧湿当风, 而风湿乘虚搏于肾经, 与血气相击而腰痛, 故云风湿腰痛 万病回春痛风 云 : 痛风者, 遍身骨节走疼痛也, 谓之白虎历节风, 都是血气 风湿 痰火, 皆令作痛, 或劳力, 寒水相搏 ; 或酒色醉卧, 至风取凉 ; 或卧寒湿之地 ; 或雨 汗湿衣蒸体而成 以上皆说明本病与过劳 过逸或酒色过度等不良的生活习惯有关 2.2 现代医家对痛风病因病机的认识 [32] 当代老中医痹证专家朱良春提出 痛风非风 的观点, 其认为 体内浊毒, 留滞血 [33] 中, 不得泄利, 是痛风发病的主要原因 刘再朋教授认为痛风发生主要由内因所致, 过食膏粱厚味, 脾胃功能失常, 无力运化水湿, 聚湿成痰, 郁久化热, 邪热湿浊流注于四 [34] 肢关节肌肉而发病 陈德济教授认为痛风是由于脾肾两虚, 运化失司, 或因过食膏粱厚味, 以致湿热内蕴, 浸渍于肌肉关节, 又兼外感风湿之邪, 侵袭经络, 气血运行不畅, 不通则痛 导师陶娟主任医师通过多年的临床观察结合中医基础理论, 认为本病病理性质属于本虚标实, 虚责之脾肾或肝肾, 标实责之于湿邪, 淤血 痰浊, 上述邪气往往独至或相结为患, 痹阻经络, 瘀血凝滞, 流注关节, 客于肌肉, 筋骨之间, 经络不通而发病, 并根据其临床表现的不同, 而将痛风性关节炎分为以下四型 : (1) 湿热痹阻型: 关节红肿热痛, 发病急骤, 病及一个或多个关节, 多兼有发热 恶风 口渴 烦闷不安或头痛汗出, 小便短黄, 舌红苔黄, 脉弦滑数 (2) 寒湿痹阻型: 关节肿痛不热, 屈伸不利, 疼痛较剧, 得热痛减 遇寒加重, 伴头身困重, 口不渴, 舌淡 苔白或白腻, 脉弦紧或濡缓 (3) 痰瘀痹阻型: 关节肿痛反复发作, 日久不愈, 渐渐出现强直畸形, 屈伸不利, 可伴皮下结节, 或皮色紫黯, 形体消瘦, 头晕目花, 舌暗淡, 苔薄, 脉细或细涩 (4) 肝肾不足型: 久痹不愈 反复发作, 时轻时重, 关节肿大, 僵硬冷痛, 甚或关节变形, 可伴恶寒, 四肢厥冷, 腰酸腿软, 小便清长, 舌质淡, 苔白, 脉沉迟 3. 中医对痛风的治疗 10

25 南京中医药大学硕士学位论文 张仲景在 金匮要略 中风历节病脉证并治 中提出历节之名, 其主要原因或因禀赋不足或由于调摄不慎, 嗜欲无度, 遂至气血肝肾亏损, 其症有历节痛, 不可屈伸, 其痛如掣, 诸肢节疼痛, 脚肿如脱为主要症状 其提出的如甘草附子汤 乌头汤 桂枝芍药知母汤等处方, 至今仍为临床常用的有效方 李中梓 医宗必读 痹 阐明 治风先治血, 血行风自灭 的治则 叶天士对于痹久不愈者, 有久痛邪入于络之说, 提倡使用活血化瘀药, 并重用虫类药物, 搜风通络, 还提出了 新邪宜速散, 宿邪宜缓攻 和虚人久痹宜养肝肾气血的治痹大法, 对后世影响很大 [35] 中医治疗方法多种多样, 除常见的中药内服外, 许多外治方法如外敷剂 贴剂 搽剂等, 对急性痛风性关节炎亦具有独特的临床疗效 刘路明等 [36] ] 采用有黄柏 大黄 苦参 桃仁等二十味中药组成的痛风贴治疗急性痛风性关节炎 60 例, 与对照组 ( 采用双氯酚酸钠凝胶 ) 比较, 结果治疗组用药前后症状改善明显, 临床积分显著下降 (P<0.01), 提示痛风贴 [37] 具有显著的抗炎 消肿 止痛作用 黄旋珠等以双柏膏外敷辅助治疗急性痛风性关节炎 36 例, 发现双柏膏外敷辅助治疗可明显缩短急性痛风性关节炎病程, 能有效改善患者症状 [38] 张莹等用自制清凉膏外敷治疗急性痛风性关节炎 30 例, 疗效显著, 优于单用西药治疗组 (P<0.05) 导师陶娟主任认为痛风性关节炎急性发作时, 病势急骤且发病严重, 多于夜间突然发作, 好发于下肢关节, 以第一跖趾关节受累最为常见, 其次为足背 踝 指 腕 肘等关节 表现为关节的红 肿 热 痛, 疼痛甚剧, 活动受限, 多伴口干渴, 尿短赤, 倦怠, 舌红苔黄腻, 脉数或滑数等, 辨证绝大多数属湿热痹阻经脉的湿热痹 痛风性关节炎急性发作时以标实为主, 依据中医理论 急则治其标, 缓则治其本, 故对于急性痛风性关节炎证属湿热痹阻型的患者应采取清热化湿, 通络止痛的治疗原则 现代医学研究表明祖国中医在对本病的治疗上, 部分中药的确有明显降低血尿酸, 抑制尿酸的合成 [39], 溶解尿酸盐, 减轻炎性反应 保护肾脏的作用, 从而缓解患者的临床症状, 且不良反应发生率低, 值得我们广泛而深入研究 11

26 第二部分 第二部分 临床研究 临床研究 一 研究对象 1. 病例来源全部病例均来自南京中医药大学附属无锡市中医医院风湿病科,2010 年 1 月 ~2010 年 12 月风湿科门诊及病房就诊的急性痛风性关节炎患者, 共选取符合标准的患者 40 例, 分为治疗组和对照组 (1) 治疗组 20 例, 其中男性 18 例, 女性 2 例 ; 年龄 岁, 平均 (41.90 士 6.20) 岁 ; 初发 5 例, 复发 15 例 ; 其中关节症状累及足第一跖趾关节或足背者 17 例, 膝关节 2 例, 腕关节 1 例 ;(2) 对照组 20 例, 男性 19 例, 女性 1 例, 年龄 岁, 平均 (41.00 士 4.40) 岁 初发 6 例, 复发 14 例 ; 其中关节症状累及足第一跖趾关节或足背 16 例, 膝关节 3 例, 腕关节 1 例 其它见表 1; 表 1 治疗前实验组和对照组患者的年龄 性别 病程比较 ( X ±s) 组别例数 (n) 性别年龄 ( 岁 ) 病程 ( 小时 ) 男女对照组 士 士 6.84 治疗组 士 士 7.32 两组比较,P>0.05, 无显著差异, 具有可比性 2. 选择标准 2.1 诊断标准 西医诊断标准 [40] : 痛风性关节炎诊断标准参照 1997 年美国风湿病学会标准 (1) 关节液中有特异性的尿酸盐结晶体 (2) 特殊化学试验 (murexid 试验 ) 或紫外线分光光度计证明含有尿酸钠盐结晶的痛风石的存在 (3) 以下 12 项中符合 6 项以上 : a:1 次以上的急性关节炎发作 ; b: 炎症表现在 1 天内达到高峰 ; c: 单关节炎发作 ; d: 观察到关节发红 ; e: 第一跖趾关节疼痛或肿胀 ; f: 单侧发作累及第一跖趾关节 ; g: 单侧发作累及跗骨关节 ; h: 有可疑的痛风石 ; i: 高尿酸血症 ; 12

27 南京中医药大学硕士学位论文 j: 关节内非对称性肿胀 (X 线证实 ); k: 不伴骨质侵蚀的骨皮质下囊肿 (X 线证实 ); l: 关节炎症发作期间关节液微生物培养阴性 其中 (1) (2) (3) 三项中, 具备任何一项即可确定诊断 中医证候诊断标准参照国家中医药管理局发布的 中医病证诊断疗效标准 [41] 湿热痹阻证 : (l) 大多以单个跖趾关节卒然红肿热痛, 痛剧如虎咬, 昼轻夜甚, 反复发作 可以伴有发热 头痛 乏力等症状 (2) 多见于中老年男子, 可有痛风家族史 常因劳累 暴饮暴食, 进食高嘌呤饮食, 饮酒及外感风寒等诱发 2.2 纳入标准 (1) 符合上述诊断标准者 (2) 年龄在 岁之间, 性别不限 (3) 发病 48 小时内未服用相关治疗药物 (4) 本次发作病程在 48 小时以内 (5) 患者知情, 愿意接受治疗 2.3 排除标准 (1) 年龄在 20 岁以下或 60 以上 (2) 合并严重的脑血管 心血管 肝肾及造血系统等疾病者 (3) 妊娠期或哺乳期妇女 (4) 过敏体质或已知对本药组成成分过敏者 (5) 参加其他研究者 2.4 脱落病例 剔除病例 终止病例 (1) 纳入后发现不符合纳入标准或符合排除标准的病例, 需予剔除 (2) 依从性差, 未坚持贴敷者 (3) 发生严重不良事件, 或发生并发症或特殊生理变化不宜继续受试者. (4) 受试者放弃就诊, 无法完成资料收集者 二 研究方法 1. 方案设计对全部入选 40 例病人分为治疗组 20 例, 对照组 20 例, 根据临床试验要求, 详细填写观察表 在一般治疗的基础上, 对照组给予扶他林软膏外涂, 治疗组给予风湿消肿止痛 13

28 第二部分 临床研究 膏外敷 观察治疗前及治疗三天后血尿酸 血沉 (ESR) C- 反应蛋白 (CRP) 白细胞 血小板 尿素氮 肌酐 谷丙转氨酶及病变关节红 肿 热 痛症状的变化 2. 治疗方法 2.1 一般治疗 (1) 注意休息, 避免过度劳累 紧张 受凉 (2) 低嘌呤饮食, 严格戒酒 (3) 纠正各种诱发和加重痛风的因素 (4) 口服碳酸氢钠调节尿液 PH 值在 [42] 之间 (5) 积极治疗其他原发病, 如合并高血压者予钙拮抗 利尿剂等降压 ; 合并糖尿病者予阿卡波糖 胰岛素等降糖 2.2 药物治疗治疗组 : 一般治疗 + 风湿消肿止痛膏 ( 无锡市中医院药剂科制 ) ( 生大黄, 青风藤 半枝莲 川萆薢 土茯苓 滑石 饴糖 冰片 ) 共研细末混合均匀, 每次均匀涂于病变部位, 高于皮肤表面 0.5 毫米, 并用纱布和胶带固定 每日 1 次, 连用 3 天 对照组 : 一般治疗 + 扶他林乳胶剂均匀涂于病变部位, 高于皮肤表面 0.5 毫米, 每 6 小时一次, 连用 3 天 3. 观察指标 3.1 临床症状体征指标根据治疗组和对照组治疗前后的症状体征的改变情况, 制定临床观察表, 在治疗前和连续用药 3 天后分别记录患者关节红肿热痛等感觉的变化情况 3.2 实验室指标 : (1) 相关检测指标治疗前后分别记录患者的血沉 (ESR) C- 反应蛋白 (CRP) 白细胞(WBC) 血尿酸(BUA) 尿素氮 肌酐 血小板 谷丙转氨酶 (2) 安全性指标 a. 血常规 b. 肝 肾功能 ( 见表 9) c. 可能出现的不良反应, 进行记录并分析 4. 疗效评定标准 4.1 关节疼痛评分标准 14

29 南京中医药大学硕士学位论文 采用 WHO 推荐的 11 店疼痛程度数字等级量表 (NRS-11) [43], 方法如下 : 患者评价 : 在治疗前和治疗 72 小时后, 让患者描述自己正在感觉到的疼痛强度 NRS 计分越高, 患者疼痛越剧烈 11 点疼痛程度数字等级量表 (NRS-11) 如下 : 无疼痛剧烈疼痛 0 级 : 表示无疼痛 ; (0 分 ) 1~3 级 : 表示轻度疼痛, 但仍可从事正常活动 ; (1 分 ) 4~6 级 : 表示中度疼痛, 影响工作, 但生活能自理 ; (2 分 ) 7~9 级 : 表示比较严重的疼痛, 生活不能自理 ; (3 分 ) 10 级 : 表示剧烈疼痛, 无法忍受 (4 分 ) 4.2 关节压痛评分标准 按国家科学技术部 临床试验关键技术及平台研究 资助项目关于关节压痛的评分标准 四级评分法 [44] 进行正常 0 分 : 无压痛 ; 轻度 1 分 : 轻度压痛, 患者称有痛 ; 中度 2 分 : 中度压痛 尚能忍受, 皱眉不适 ; 重度 3 分 : 重度压痛, 痛不可触, 压挤关节时, 病人疼痛难耐, 将手或肢体收回 4.3 关节红肿程度的评定标准 按国家科学技术部 临床试验关键技术及平台研究 资助项目关于关节红肿的评分标 准 四级评分法 [44] 进行, 见表 2 表 2 关节红肿 红肿表现 正常 0 分 轻度 1 分 中度 2 分 重度 3 分 皮肤颜色及纹理 无改变 局部皮肤略红, 纹理变浅 局部皮肤红热, 纹理基本消失, 似有似无 局部皮肤明显发红发烫, 皮肤纹理完全消失 骨突 无改变 附近骨突清晰 可见 肿胀与骨突相平, 骨标志不明显 积液 无 少量 中等, 不影响功 能活动 肿胀高出骨突, 骨标志消失 积液多, 影响功能活动 4.4 统计治疗前后的血沉 C- 反应蛋白 白细胞 血小板 血尿酸 尿素氮 肌酐 谷丙转氨酶 15

30 第二部分 临床研究 4.5 安全性评价标准按国家科学技术部 临床试验关键技术及平台研究 资助项目,4 级安全性评价标准 [44] : 1 级 : 安全, 无任何不良反应 2 级 : 比较安全, 如有不良反应, 不需做任何处理, 可继续给药 3 级 : 有安全性问题, 中等程度不良反应, 做处理后可继续给药 4 级 : 因不良反应终止试验 4.6 中止和撤除临床病例的标准 (l) 疗程未结束而出现过敏反应, 或严重不良反应, 即中止临床试验 ; 己超过疗程 1/2 者应统计疗效 (2) 治疗期间病人的病情持续恶化或有可能发生危险事件应停止试验, 已超过疗程 1/2 者应统计疗效 5. 统计学方法 统计治疗前后治疗组和对照组的临床症状及实验室指标, 采用 SPSS17.0 统计软件包做 统计学处理, 计量资料用均数加减标准差 ( X ±S), 两组间符合正态分布的比较采用 t 检验, 不符合正态分布的计量资料用非参数检验, 计数资料采用 X 2 检验 结果见如下表 : 表 3. 两组患者在治疗前后关节疼痛评分比较 ( X ±S) 组别 治疗前 治疗后 对照组 2.74± ±0.66 治疗组 2.89± ±0.63 治疗前后两组比较 P<0.05 表 4. 两组患者在治疗前后关节压痛评分比较 ( X ±S) 组别 治疗前 治疗后 对照组 2.33± ±0.62 治疗组 2.35± ±0.60 治疗前后两组比较 P<0.05 表 5. 两组患者在治疗前后关节红肿评分比较 ( X ±S) 组别 治疗前 治疗后 对照组 2.24± ±0.69 治疗组 2.15± ±0.58 治疗前后两组比较 P<

31 南京中医药大学硕士学位论文 表 6. 治疗前后两组患者 C- 反应蛋白 (CRP) 及血沉值 (ESR) 比较 ( X ±S) 组别 C- 反应蛋白 (CRP) (mg/l) 血沉 (ESR) (mm/h) 治疗前治疗后治疗前治疗后对照组 21.11± ± ± ±8.56 治疗组 20.35± ± ± ±7.98 治疗前后治疗组 CRP 比较 P<0.05, ESR 比较 P<0.05; 治疗前后对照组 CRP 比较 P<0.05, ESR 比较 P<0.05; 治疗后两组间 CRP 比较 P>0.05,ESR 比较 P>0.05 表 7 治疗前后两组患者白细胞及血小板数值比较 ( X ±S) 组别 白细胞 (WBC)( 10 9 /L) 血小板 (PLT)( 10 9 /L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 9.84± ± ± ±12.34 治疗组 9.95± ± ± ±12.41 治疗前后 WBC 比较,P>0.05; 治疗前后 PLT 比较,P>0.05 表 8. 治疗前后两组患者尿酸 (UA) 值比较 ( X ±S) 组别 尿酸 (UA)(umol/L) 治疗前 治疗后 对照组 ± ±88.62 治疗组 ± ±86.80 治疗前后治疗组与对照组 UA 比较,P>0.05 表 9. 治疗组和对照组患者尿素氮 血肌酐 谷丙转氨酶比较 ( X ±S) 组别 尿素氮 (umol/l) 血肌酐 (umol/l) 谷丙转氨酶 (U/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组治疗组 5.62± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±12.56 治疗组和对照组患者治疗前后血尿素氮 肌酐 谷丙转氨酶比较,p>0.05 三 统计结果注 : 由于此实验主要观察的是本实验药物对痛风性关节炎急性发作的局部疗效观察, 故在总体疗效方面缺乏一定的疗效评分标准 但上述表中的数据仍能说明实验组药物的确切治疗效果和优点, 总结如下 : 1 两组患者在治疗前关节疼痛 压痛及红肿评分比较 : 17

32 第二部分 临床研究 治疗前两组评分比较 P>0.05, 无显著差异性, 具有可比性 2 治疗组患者在治疗前后关节疼痛 压痛及红肿评分比较 : 治疗前后两组评分 P<0.05, 差异具有显著性, 有统计学意义 3 对照组患者在治疗前后关节疼痛 压痛及红肿评分比较 : 治疗前后两组评分 P<0.05, 差异具有显著性, 有统计学意义 4 两组患者在治疗后关节疼痛 压痛及红肿评分比较 : 两组治疗后比较 P<0.05, 差异具有显著性, 有统计学意义 5 实验室指标两组患者在治疗前血沉 C- 反应蛋白 白细胞 血尿酸 血小板比较 : 治疗前两组评分比较 P>0.05, 无显著差异性, 具有可比性 ; 治疗前后两组患者血沉 C- 反应蛋白均有明显下降,P<0.05, 有统计学意义, 但组间比较 P>0.05, 无统计学意义 治疗后白细胞 血尿酸 血小板比较均 P>0.05, 无统计学意义 结果统计分别见表 6 表 7 表 8 6 安全性评估治疗组和对照组在治疗过程中都未发生严重的不良反应, 对肝肾功能等无不良影响见表 9, 比较安全 所有病例完成试验, 仅有 1 例治疗组患者在疗程结束后出现轻微过敏性皮疹, 其他无特殊不适 四 讨论痛风性关节炎急性发作治疗非常重要, 治疗的主要目标是要尽快减轻或消除病人的疼痛, 缓解局部症状和改善功能障碍, 尽快的减少病人的痛苦 经过我们的实验研究及其它实践证明中药外治对于迅速改善痛风性关节炎急性发作时关节的红 肿 热 痛症状疗效显著, 且无明显毒副作用, 为临床增加了一种治疗手段, 具有很广阔的发展前景 1. 扶他林的作用机制分析扶他林乳胶剂为白色或淡黄色乳脂样凝胶, 主要成分为双氯芬酸钠, 该药是一种外用非甾体类 (NSAID) 消炎镇痛药, 为前列腺素合成抑制剂, 其活性物质含量相当于 1% 的双氯芬酸钠, 通过外涂渗入皮肤, 并由于其含醇 - 水基质起到抚慰和清凉作用 动物实验研究表明, 局部应用可使其活性成份穿透皮肤, 聚集于皮下组织, 抗御急慢性炎性反应 对因外伤或风湿病引起的炎症, 本药的消炎镇痛特性可使炎性肿胀显著减轻, 对触痛和活动性疼痛同样有效 该药的不良反应有 : 偶可发生皮肤痉痒 发红 刺痛 皮疹 个别病例可见光过敏反应, 若大面积长期应用, 不能完全排除引起全身副作用的可能性 2. 风湿消肿止痛膏治法方药分析 痛风性关节炎急性发作时, 以关节局部红 肿 热 痛为主 可伴有发热 口干, 口苦, 烦躁不安, 小便短黄, 大便干结或秽臭不爽, 舌质红或暗红, 苔黄腻, 脉弦或滑数, 18

33 南京中医药大学硕士学位论文 属于中医 痹症, 湿热痹阻证 祖国中医理论认为, 痛风的主要病机在于风 寒 湿 热 痰 瘀等邪气留滞于肢体筋脉 关节 肌肉, 经脉闭阻, 不通则痛 患者素体虚弱, 阳气不足, 卫外不固, 腠理空虚, 则风寒湿热之邪气容易趁虚而入, 痹阻筋脉 肌肉 关节, 以至经络不通 气血运行不畅, 而发生肿胀 疼痛 麻木 甚则肢体活动不利 外邪入侵人体, 可因个人的体质不同而有不同的转化 素体阳气偏盛, 内有蓄热者, 感受风寒湿邪, 易从阳化热, 而发展成为风湿热痹 ; 素体阳气虚衰者, 寒自内生, 复感风寒湿邪, 多从阴化寒, 而发展成风寒湿痹 本导师依据其多年的临床经验并结合中医基础理论, 认为痛风性关节炎急性发作主要是湿热痹阻, 因过食肥甘厚味, 损伤脾胃, 湿自内生, 或湿邪外侵, 遇阳盛或阴虚之体则易从热化 正如 万病回春 所云 : 一切痛风, 肢节痛者, 痛属火, 肿属湿, 所以膏粱之人, 多食煎炒 炙 酒肉, 热物蒸脏腑, 所以患痛风, 恶疮痈疽者最多 格致余论 痛风论 [45] 云 : 彼痛风也者, 大率因风受热, 已自沸腾, 其后或受冷, 或立湿地, 或扇风取凉, 或卧地当风, 寒凉外搏, 热血得汗浊凝涩, 所以作痛, 夜则痛甚, 行于阴也 在吴鞠通著有 温病条辨 指出 湿聚热蒸, 蕴于经络, 并创立了宣痹汤治之 我们依据中医理论及临床研究创制了风湿消肿止痛膏, 其组成成分主要为生大黄 青风藤 半枝莲 萆薢 土茯苓 饴糖 滑石 甘油 苯甲酸 冰片 生大黄苦寒, 入下焦而祛湿热毒邪 ; 萆薢利湿去浊, 祛风通痹 ; 青风藤祛风湿, 通经络, 利小便, 连同萆薢使湿热之邪气从小便而出 ; 半枝莲清热解毒, 利水消肿 ; 土茯苓解毒 除湿 通利关节 ; 滑石利尿通淋, 清热解暑, 祛湿敛疮 ; 冰片通诸窍, 散郁火, 消肿止痛 诸药联用清热解毒, 除湿通络, 可有效缓解关节症状 具体药物分析如下 : 大黄性味 : 苦 寒, 归脾 胃 大肠 肝 心包经, 具有清热泻火, 泻下攻积, 凉血解毒, 逐瘀通经的功效 日华子本草 :( 大黄 ) 通宣一切气, 调血脉, 利关节, 泄塑滞 水气, 四肢冷热不调, 温瘴热痰, 利大小便, 并敷一切疮疖痈毒 现代研究表明大黄根状茎含大黄酸 大黄素 大黄酚 芦荟大黄素 大黄素甲醚等游离蒽醌衍生物, 以及葡萄糖苷和番泻叶苷 A B C 等结合状蒽醌衍生物 大黄根状茎及根有清热泻下 破积去瘀 抗菌消炎等作用 生用为峻下药, 炮制后使用为缓下药 炒炭后又可用于止血 小剂量服用时有健胃 收敛作用 青风藤性味 : 辛 苦 平, 归肝 脾经, 具有祛风湿 通经络 利小便的功效 本草汇言 曰 : 青风藤, 散风寒湿痹之药也, 能舒筋活血, 正骨利髓 现代研究表明青风藤茎和根含青风藤碱 青藤碱 尖防己碱,N- 去甲尖防己碱 四氢表小檗碱等多种化合物 其中, 青藤碱有抗炎 镇痛 镇静 镇咳作用, 对非特异性免疫 细胞免疫和体液免疫均有抑制作用, 尚有一定的降温作用 小糪碱有兴奋网状内皮系统, 增强白细胞吞噬能力的作用 [46] 土茯苓性味 : 甘淡, 平, 归肝 脾 胃经, 具有清热解毒, 除湿, 利关节的功效 本 19

34 第二部分 临床研究 草正义 : 土茯苓, 利湿去热, 能入络, 搜剔湿热之蕴毒 其解水银 轻粉毒者, 彼以升提收毒上行, 而此以渗利下导为务, 故专治杨梅毒疮, 深入百络, 关节疼痛, 甚至腐烂, 又毒火上行, 咽喉痛溃, 一切恶症 现代研究表明土茯苓具有较好的抗炎和免疫作用 : 可选择性地抑制细胞免疫反应, 后者主要是影响致敏 T 淋巴细胞释放淋巴因子以后的炎症过程 [47], 其水提物明显抑制小鼠佐剂性关节炎 (AA), 其机理在于 RSG 在佐剂性关节炎后期阶段, 降低过份活跃的巨噬细胞活性, 增加功能不良 T 淋巴细胞 [48] 另外土茯苓具有较强的 [49] 镇痛 解毒利尿作用 : 杜鹏 薛洁观察土茯苓的提取物落新妇甙能显著提高小老鼠的热板痛阈值, 且有对大鼠的利尿作用 半枝莲性味 : 辛 苦, 寒, 归肺 肝 肾经, 具有清热解毒, 化瘀利尿的功效 现代研究表明本品含有生物碱 黄酮类甙 甾体以及酚类 鞣质等 其具有显著且持久的利尿作用, 可以排出人体内过多的尿酸 萆薢性味 : 苦 平, 归肾 胃经, 具有利湿去浊, 祛风除痹的功效 神农本草经 曰 : 主腰背痛, 强骨节, 风寒湿周痹, 恶疮不廖, 热气 现代研究表明本品萆薢含有薯蓣皂甙 克拉塞林苷均有抗真菌作用, 具有一定的排尿酸作用 滑石性味 : 甘 淡 寒, 归膀胱 肺 胃经, 具有利尿通淋, 清热解暑, 收湿敛疮的功效 现代研究表明滑石粉滑石粉外用, 撒布于发炎或破损组织的表面时, 可形成保护性膜. 既可减少局部摩擦, 防止外来刺激, 亦能吸收大量化学刺激物或毒物. 并有吸收分泌液, 促进干燥 结痂作用 冰片, 性味辛 苦, 微寒 归心 脾, 肺经, 具有开窍醒神, 清热止痛的功效 医林纂要 : 冰片主散郁火, 能透骨热, 治惊痫 痰迷 喉痹, 舌胀 牙痛 耳聋 鼻息 目赤浮翳 痘毒内陷 杀虫 痔疮 催生, 性走而不守, 亦能生肌止痛 然散而易竭, 是终归阴寒也 临床主要用于闭证神昏, 目赤肿痛, 喉痹口疮, 疮疡肿痛, 疮溃不敛, 水火烫伤 现代研究化学成分 : 龙脑冰片含右旋龙脑, 又含葎草烯 β- 榄香烯 石竹烯等倍半萜, 以及齐墩果酸 麦珠子酸 积雪草酸 龙脑香醇 古柯二醇等三萜化合物 艾片含左旋龙脑 药理作用 : 冰片中的主要成分龙脑 异龙脑均有耐缺氧的作用 ; 龙脑 异龙脑有镇静作用 ; 冰片局部应用对感觉神经有轻微刺激, 有一定的止痛及温和的防腐作用 药物中加用冰片对促进药物从皮肤吸收有较好的作用 3. 风湿消肿止痛膏疗效分析 治疗前治疗组和对照组患者的年龄 性别 病程两组比较,P>0.05, 无统计学意义, 提示两组患者在年龄 性别 病程三方面无统计学差别, 具有可比性 治疗前治疗组和对照组患者疼痛的 0 轻度 中度 重度评分方面,P>0.05, 无统计学意义, 提示两组急性痛风关节炎患者, 未使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷前各级疼痛评分无统计学差别, 两组患者疼痛程度相当 治疗后治疗组和对照组患者疼痛的 0 轻度 中度 重度评分方面, 在 P<0.05, 具有统计学意义, 提示两组急性痛风关节炎患者, 20

35 南京中医药大学硕士学位论文 使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷治疗后各级疼痛评分均有统计学差别, 风湿消肿止痛膏止痛效果强于扶他林乳胶剂, 可能与风湿消肿止痛膏中主要药物均具有清热利湿 消肿止痛的作用有关, 另外与药物制作工艺, 药物组成中尤其冰片具有较好的透皮吸收作用有关 治疗前治疗组和对照组患者压痛的 0 轻度 中度 重度评分方面,P>0.05, 无统计学意义, 提示两组急性痛风关节炎患者, 未使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷前各级压痛评分无统计学差别, 压痛程度相当 治疗后治疗组和对照组患者压痛的 0 轻度 中度 重度评分方面, 在 P<0.05, 具有统计学意义, 提示两组急性痛风关节炎患者, 使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷治疗后各级压痛评分均有统计学差别, 风湿消肿止痛膏改善压痛效果优于扶他林乳胶剂 治疗前治疗组和对照组患者红肿的 0 轻度 中度 重度评分方面,P>0.05, 无统计学意义, 提示两组急性痛风关节炎患者, 未使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷前各级红肿评分无统计学差别, 红肿程度相当 治疗后治疗组和对照组患者红肿的 0 轻度 中度 重度评分方面, 在 P<0.05, 具有统计学意义, 提示两组急性痛风关节炎患者, 使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷治疗后各级红肿评分均有统计学差别, 风湿消肿止痛膏对红肿的改善效果明显好于扶他林乳胶剂, 也提示了风湿消肿止痛膏在痛风急性发作中具有迅速控制和减轻急性炎症的作用 治疗前治疗组和对照组患者的血清尿酸值比较, 无统计学意义 P>0.05, 提示两组急性痛风关节炎患者, 未使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷前血清尿酸均高于正常值, 但组间无统计学差别, 治疗后治疗组和对照组外用药物均无明显降血清尿酸的作用, 提示方式消肿止痛膏中大多药物具有降尿酸作用, 但可能由于用药途径不同而没有口服药物降尿酸作用明显 治疗前治疗组和对照组患者的的炎症活动较明显,ESR CRP 明显升高, 提示两组急性痛风关节炎患者, 未使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷前血沉 CRP 均高于正常值 治疗后治疗组和对照组 ESR CRP 比较 P<0.05, 说明两组药物均能迅速降低血沉 CRP 的作用 血沉 CRP 是反应急性炎症的指标 虽两组间比较 P>0.05, 无统计学意义, 但治疗组 CRP 降低更明显, 说明与扶他林乳胶剂相比, 风湿消肿止痛膏能迅速减轻炎症反应 治疗前治疗和对照组患者白细胞 血小板无明显升高, 组间比较, 无统计学意义 P>0.05, 提示两组急性痛风关节炎患者, 未使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷前白细胞 血小板均在正常范围, 组间无统计学差别, 治疗后治疗组和对照组外用药物有降低白细胞的作用, 这与风湿消肿止痛膏与扶他林乳胶剂能减轻炎症反应有关 血尿酸升高到一定程度, 可在关节滑囊内形成尿酸盐结晶, 可趋化白细胞, 故在关节滑囊内尿酸盐沉积处可见白细胞显著增加并吞噬尿酸盐 尿酸盐晶体脱落至关节腔时, 滑囊液中多形核白细胞及滑膜细胞, 与微结晶体吸附包围, 促进白细胞对结晶的吞噬作用, 多形核白细胞吞噬 21

36 第二部分 临床研究 微晶体后, 微晶体一层薄膜包绕形成吞噬体, 吞噬体与一级溶酶体融合, 形成二级溶酶体, 二级溶酶体释放出白细胞趋化因子, 这些趋化因子吸引中性粒细胞游向关节腔, 引起炎症 另有研究表明, 以抗白细胞血清人为造成动物白细胞数减少后, 则尿酸钠微结晶体不能引起急性关节炎发作 风湿消肿止痛膏在一定程度上能降低白细胞, 说明其可以减轻炎症反应 治疗前治疗组和对照组患者尿素氮 血肌酐 谷丙转氨酶无明显升高, 组间比较, 无统计学意义 P>0.05, 提示两组急性痛风关节炎患者, 未使用风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷前尿素氮 血肌酐 谷丙转氨酶均在正常范围, 组间无统计学差别, 治疗后实验组和对照组外用药物对尿素氮 血肌酐 谷丙转氨酶无明显的作用, 提示风湿消肿止痛膏及扶他林乳胶剂外敷对肝肾功能无影响, 具有较好的肝肾安全性 以上结果表明 : (1) 风湿消肿止痛膏短期内 (72 小时内 ) 可以有效改善痛风患者关节的疼痛 压痛 红肿程度, 疗效优于扶他林乳胶剂, 对于治疗痛风性关节炎急性发作外用药物来说风湿消肿止痛膏是较好的选择 (2) 治疗组与对照组比较, 治疗前后血沉 C- 反应蛋白有明显下降, 白细胞也有所降低, 但可能是疗程太短, 血沉 C- 反应蛋白未能降到正常范围以内, 患者关节红肿热痛症状明显改善 (3) 治疗组和对照组比较, 治疗前后尿素氮 肌酐 谷丙转氨酶均在正常范围以内, 提示风湿消肿止痛膏对肝肾功能无影响或无明显影响, 安全性较好 这为临床患者痛风急性发作现代药物使用出现消化道 肝肾不良反应致使患者不能耐受, 提供了一种安全有效的治疗手段, 具有良好的临床应用前景 4. 风湿消肿止痛膏机制分析从本研究结果可以看出, 治疗组经过一般治疗和风湿消肿止痛膏外敷 3 天的用药, 患者临床症状缓解, 疗效优于对照组 表明该方对于痛风性关节炎具有良好药效学基础 可能的作用机制有以下几个方面 : 第一, 风湿消肿止痛膏可以抑制炎症反应, 降低血清白介素 1(IL-1) 以及 C- 反应蛋白等, 阻断痛风性关节炎的炎症反应过程, 这可能主要与方中的大黄等多味药物具有清热抗炎作用有关 ; 第二, 风湿消肿止痛膏可以促进已经沉积的尿酸盐结晶溶解与排出, 防止因尿酸钠盐结晶而诱发炎症反应 ; 第三 : 风湿消肿止痛膏可以调整患者湿热蕴结的中医证候本质, 改变患者体质状态 5. 结论本实验通过对风湿消肿止痛膏外敷治疗痛风性关节炎急性发作的临床观察, 证实本药具有以下特点 : (1) 风湿消肿止痛膏外敷治疗痛风性关节炎急性发作的总体疗效优于扶他林 22

37 南京中医药大学硕士学位论文 (2) 临床上在给予一般药物治疗的同时给予风湿消肿止痛外敷可以迅速缓解红 肿 热 痛等症状, 改善关节功能降低炎症指标, 缩短疾病疗程 (3) 用药方便, 价格低廉, 无明显毒副作用 6. 小结及展望 祖国传统医学讲究平衡理论, 机体的正常生理功能包括阴阳平衡 水火平衡 气血平衡 五脏平衡 升降平衡 虚实平衡 内外平衡等 若机体失去平衡就会导致疾病的发生, 因此治疗上要进行调节, 而中医中药能够双向调节, 使之重新恢复平衡 中医外治法在中医发展史上有着重要的地位, 历史悠久, 疗效明确, 在中医整体观念和辨证施治理论的指导下, 以经络脏腑学说等为基础的治疗方法, 运用专方专药, 结合现代技术和特殊的给药方式 其作用机制可能为通过对人体皮肤 穴位 经络的作用来调动和激发人体内在的自我调节和恢复的潜能, 达到清热利湿 通络止痛 治疗风湿病的目的, 使失去平衡的脏腑 气血 阴阳等重新恢复平衡, 使发生紊乱的免疫系统, 重新实现平衡 [50] 自稳状态 中药外治法开拓了治疗痛风性关节炎新的更广阔的前景 对于久病体弱 素体虚衰, 尤其是肠胃功能不好的患者, 以及对于口服给药容易产生许多不适和不良反应的患者, 采用中医外治发可减少药物对胃肠的刺激和药物对体内脏器的损伤, 可以起到帮助患者治疗疾病 提高疗效及减少副反应的目的 总之, 中医外治法为临床提供了一种治疗手段, 对于痛风患者急性发作时的皮肤 关节 肌肉等的局部病变, 具有药物直达病所 浓度高 疗效确切而持久的优越性 然而同样也存在不少问题, 目前临床研究还缺乏统一的诊断标准, 各种标准存在一定的出入从而影响总体病例的选择和疗效的准确判断 疗效评定方面由于主要是以患者临床症状的改善为主要依据, 缺乏统一 客观的量化标准, 可能会影响到客观疗效的判定 此外样本的量不大 患者的依从性等问题也有可能造成一定程度的影响 此研究由于属于短期观察, 所以药物的远期疗效和不良反应尚待进一步观察, 临床应用时少数患者有皮肤过敏现象, 但无严重的不良反应 因此, 很有必要建立统一的诊断标准和疗效评判标准, 制定科学的诊疗规范, 尽可能的进行大样本病例研究, 建立痛风性关节炎的动物模型进行动物性实验研究, 深入探讨其药理机制 对于风湿消肿止痛膏, 将来还可以进行剂型改进, 例如 : 应用先进的提纯方法 透皮技术提高药物的吸收利用率, 减少甚至消除过敏反应等 随着科学技术的发展, 研究的逐步深入, 相信中医药外治法在治疗痛风性关节炎急性发作时的优势将逐渐体现出来 23

38 参考文献 参考文献 [1] 谭秋薇, 林燕. 痛风性关节炎模型研究概况 [J], 实用中医内科杂志,2008,22(2): [2] 杜蕙, 陈顺乐, 王元, 等. 上海市黄浦区社区高尿酸血症与痛风流行病学调查. 中华风湿病学杂志,1998, 2(2): [3] 施桂英. 关节炎概要 [M]. 北京 : 中国医药科技出版社,2000. [4]FangQi,YouKai,LinQisui,et al.the investigation of Chinese People s blood uric acid and the relationship Between it and bloed-lipid[j].chinese Journal of Internal Midieine,1983,22:434-38(In Chinese). [5]Fangweigang, HuangXiaoming Wangyu,et al.the analysis of hyperurieemia among 1997 People s cases in Beijing area and the related factors[j].chinese Journal of Medieine,2006,86(25): (In Chinese). [6]ZhangXueshun, Yuwenguang, YuLixia,et al.the epidemiology investigation of hyperuneemia and goutin Shan dong Province Hai yang city community s resident[j].chinese Journal of General Praetitioners,2006,5(4): (hi Chinese). [7] 姚宗良, 姜胜杰. 青岛市沿海社区人群高尿酸血症与痛风的流行病学调查. 中华风湿病学杂志,2007, 11(11):673. [8] 陈顺乐, 邹和建主编. 风湿内科学. 北京 : 人民卫生出版社,2008: [9]Dinarello CA, Blood.1996:87: [10]Charies EM, Lynell MG,Karen L et al. J Clin. Invest.1993:91: [11]Cronstein RN, Terkeltaub R. The inflammatory process of gout and its treatment.arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 1):S3. [12]Suresh E.Diagnosis and management of gout: arationalapproaeh. Postgrad Med 2005;81: [13] 陈景灏等. 实用内科学 [M]. 上海科学技术出版社 2006: [14]Harris MD. Siegel LB.Alloway JA. Gout and hyperuricemia. Am Fam Physician 1999;59(4): [15]Perez-Ruiz F. Calabozo M. Herrero-Beites AM. et a Improvementof renal function in patients with chronic gout after, proper control of hyperuricemia and gouty bouts. 2000;86(3): [16]Pouliot M,James MJ,McColl SR et al. Monosodium urate microcrystals induce cyclooxygenasez inhuman monocytes.blood. 1998;91(5): [17]Molad Y.U,pdate on colchicine and its mechanism of action.curr Rheumatol Rep,2002;4(3):252. [18]Terkeltaub R, Sundy J S, Schumacher H R,et.al.The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment of chronic gouty arthritis: results of a placebocontrolled,monosequence crossover, nonrandomised, single-blind pilot study. Ann Rheum Dis 2009;68: [19]Pope RM, Tschopp. The role of interleukin-1 and the inflammasome in gout: implications for therapy. Arthritis Rheum 2007;56: [20]Martinon F, Petrilli V, Mayor A, et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006;440:

39 南京中医药大学硕士学位论文 [21]Cronstein RN, Terkeltaub R. The inflammatory process of gout and its treatment.arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 1):S3. [22] Edwards NL. Treatment-failure gout: A moving target. Arthritis Rheum 2008;58: [23]So A, De Smedt T, Revaz S, et al. A pilot study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Arthritis Res Ther 2007;9:R28. [24] Aksentijevich I, Putnam CD, Remmers EF, et al. The clinical continuum of cryopyrinopathies: novel CIAS1 mutations in North American patients and a new cryopyrin model. Arthritis Rheum 2007;56: [25] 陈顺乐, 邹和建主编. 风湿内科学. 北京 : 人民卫生出版社,2008: [26] 廖二元, 超楚生. 内分泌学第 1 版. 人民卫生出版社,2001: [27]Sehlesinger N.HmacherH. Gout: can management be improved Curr Opin Rheumatol,2001,3(3): [28] 王春辉等. 黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究进展. 国外医学药学分册.2006 年 10 月第 33 卷第 5 期. [29] 黄火高, 韩星海, 尚健, 等. 吡格列酮对大鼠急性痛风性关节炎的防治作用. 第二军医大学学报,2005, 26(12): [30]LaDuca JR,G pari AA. Targeting tumor necrosis factor alpha. New drugs used to modulate in flamatory disease. Dermatol Clin,2001,19: [31] 尚红, 张繁荣, 赵东. 痛风性关节炎 ( 急性发作 ) 的疼痛治疗.. 中国疼痛医学杂志,2005,11(s): [32] 解国华, 周乃玉, 中医药治疗痛风性关节炎的研究 [J]. 北京中医杂志,2002,21(2): [33] 万泰保, 刘再朋教授 痛风定痛汤 治疗痛风经验 [J]. 南京中医学院学报,1994,10(6):18. [34] 张春, 唐怡, 罗海鸥, 等教授治疗痛风经验 [J], 现代中西医结合杂志,2003,12(2): [35] 王钢, 陈义平, 邹燕勤.. 现代中医肾脏病学, 人民卫生出版社,2003,604. [36] 刘路明, 彭江云, 马进, 等. 痛风贴治疗急性痛风性关节炎的临床研究. 云南中医学院学报,2005, 28(l): [37] 黄旋珠, 曾算香, 刘冬舟, 等. 双柏膏外敷辅助治疗急性痛风性关节炎的疗效观察 [J]. 中医护理,2006, 21(3): [38] 张莹, 黄文红. 清凉膏外敷治疗急性痛风性芙节炎 30 例 [J]. 浙江中医杂志,2007,42(6):369. [39] 倪青. 痛风性肾病的中医认识与治疗, 新疆中医药,1997,15(1):9-11. [40] 苗志敏, 痛风病学. 人民卫生出版社,2006,9:98. [41] 中医病症诊断疗效标准. 南京大学出版社, [42] 薛耀明, 李晨钟. 痛风的诊断与治疗. 人民军医出版社, (102). [43] 马相飞, 蒋宗滨. 疼痛的评估方法与临床应用新进展. 中华麻醉在线,2007 年 9 月. [44] 熊宁宁, 蒋萌, 刘芳, 等. 原发性急性痛风性关节炎中药止痛效应的临床研究设计. 中国临床药理学与治疗学,Chin J Clin pharmaco1 ther 2004 Jan:9(1). [45] 严世芸. 中医各家学说. 中国中医药出版社,2003.3:228. [46] 李广勋, 主编. 中药药理毒理与临床. 天津科技翻译出版公司,1992 年 12 月第一版. 25

40 参考文献 [47] 刘圣, 沈爱宗. 土茯苓研究进展 [J]. 中医药学,1997,(5): [48]Iang J, XuQ. Immunomodulatory activity of the aqueousextract from rhizome of Smilax glabra in the later phase of adjuvant induced arthritis in rats. Joumal of Ethnophar macology,2003,(85): [49] 杜鹏, 薛洁, 厨承明, 等. 赤土茯苓等对试验性胃溃疡的保护作用 [J]. 中草药,2000,31(4): [50] 丁炜, 许丽清, 许爱兰. 提高中医药治疗痛风临床疗效的思路. 江苏中医药,2007 年, 总第 39 卷. 第 5 期. 26

41 南京中医药大学硕士学位论文 附 表 附 1: 诊断标准 l 高血压病 : 以 1999 年 WHO/ISH 标准和中国高血压防治指南 1999 年 10 月标准 : 未服降压药情况下, 收缩压 >l40mmh 妨口 ( 或 ) 舒张压 >90mmHg 2 糖尿病 : 参照美国糖尿病学会 (ADA)1997 年标准 : 空腹血糖 >7.Ommol/L, 随机血糖 >l1.1mmol/l 3 高脂血症 : 以 TG>1.7nunol/L 和 ( 或 )TC>5.72mmol/L 和 ( 或 )HDL>l.45mmol/L 和 ( 或 )LDL>3.lmmol/L 4 肥胖症 : 以亚太地区肥胖和超重会议标准 : 体重指数 (IBM): 体重 (kg)/ 身高 ( 米 )2>25 27

42 附表 附 2: 风湿消肿止痛膏治疗痛风性关节炎的疗效观察表 就诊日期 年 月 日 住院号 / 门诊号 姓名 性别 年龄 住址 电话 主诉病程 发作频次 危险因素评估药物因素 饮食因素 疾病因素 高血压 高血脂 糖尿病 组别 实验组 对照组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 临床疗效评分 实验室指标 不良反应与药物关系 关节疼痛关节红肿关节灼热感觉 BUA(umol/L) ESR(mm/h) CRP (mg/l) WBC PLT BUN Cr ALT 有关无关 28

43 南京中医药大学硕士学位论文 攻读硕士学位期间取得的学术成果 [1] 周晓华, 陶娟对痛风急性发作的认识 [J]. 长春中医药大学学报,2011,27(2):

44 致谢 致 谢 时光飞逝, 转眼之间研究生学习生涯即将结束, 成长历程历历在目, 走过的每一步均得到了很多帮助 谨向所有曾经帮助我 支持我 关心我的老师 家人 朋友和同学致以最深的谢意 首先衷心感谢导师陶娟教授 1 年来恩师不仅在学业上精心指导, 生活上无微不至的关怀, 而且在为人 处事上的谆谆教诲, 让我学会了做一个善良 正直的人 恩师严谨的治学态度 开阔的科研思路 精湛的学术造诣 丰富的临床经验 高尚的医德医风 平易近人的待人方式对学生的影响至深至远, 是我一生学习的榜样, 在此谨表深深的谢意! 特别感谢无锡市中医医院风湿科的全体老师们在我实习阶段对我的指导和帮助, 以及在本课题研究中给予的热情指导和帮助 感谢所有关心和帮助过我的同学和朋友们, 研究生的同窗生活将成为我一生的美好回忆 同时, 感谢养育我长大成人的父母和亲人, 他们无私的奉献和支持是我人生道路上前进的动力 谨向在本文中被作者引用过资料的国内外专家深表谢意! 30