(1) 孤立性血尿或孤立性蛋白尿 ;(2) 血尿和蛋白尿 ;(3) 急性肾炎型 ;(4)NS 型 ;(5) 急进性肾炎型 ;(6) 慢性肾炎型 3 病理分级 Ⅰ 级 : 肾小球轻微异常 ;Ⅱ 级 : 单纯系膜增生, 分为 a1 局灶 / 节段,b1 弥散性 ;Ⅲ 级 : 系膜增生, 伴 <50% 肾

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禧部卞
7 years ago
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1 儿童过敏性紫癜性肾炎的诊断与治疗于力摘要 : 过敏性紫癜性肾炎 (HSPN) 是继发于过敏性紫癜 (HSP) 的肾脏损害, 临床上在 H SP 病程中 ( 多数 6 个月内 ) 出现血尿和 ( 或 ) 蛋白尿即可诊断根据临床分型和 ( 或 ) 病理分级予综合治疗, 治疗包括激素细胞毒类药物免疫抑制剂抗凝剂中药和血浆置换等儿童过敏性紫癜 (Henoch-Schonlein purpura,hsp) 表现为皮肤紫癜, 关节肿痛, 腹痛和肾脏损害预后与肾脏损害程度有关,HSP 患病率呈逐年上升趋势, 农村患儿发病较多发病诱因仍以感染为第 1 位 HSP 早期出现较多肾外症状, 特别是消化道症状明显者, 易发生肾损害过敏性紫癜性肾炎 (Henoch-Schonlein purpura nephritis,hspn) 是指 HSP 时肾实质的损害临床上在 HSP 病程中 ( 包括病程 6 个月以内 ) 出现血尿和 ( 或 ) 蛋白尿即可诊断为 HS PN 20%-60% 的 HSP 患儿发生肾损伤, 其好发年龄为 6-10 岁, 多发于欧洲 ( 法国意大利西班牙英国和芬兰等 ) 及亚洲 ( 日本新加坡和中国等 ) 地区 [1] 国内报道发病仅次于急性肾炎肾病综合征 (NS) 而居第 3 位本病也是小儿最常见的继发性肾小球疾病, 肾脏症状一般出现于皮肤紫癜 1-4 周, 特别以 2 周内更多见而肾脏受累的几率与 HSP 早期肾外症状出现的多少有关, 特别是消化道症状因此, 对于 HSP 早期出现较多肾外症状的患儿, 应反复多次的动态观察尿常规变化, 应警惕 HSPN 的发生虽大多预后良好, 但约 15% 的患儿会有持续性肾损害, 约 8% 的患儿发展到肾衰竭, 故应引起高度重视 [2] 近年多注意如何于 HSP 早期发现肾受累, 早期治疗预后与病理类型肾小管损伤是否正规治疗 ( 包括激素足够疗程 ) 有关虽大多预后良好, 但部分病程迁延, 少数发展至慢性肾功能不全 [3] 1 诊断标准在 HSP 病程中 ( 多数在 6 个月内 ), 出现血尿和 ( 或 ) 蛋白尿即可诊断 2 临床分型

2 (1) 孤立性血尿或孤立性蛋白尿 ;(2) 血尿和蛋白尿 ;(3) 急性肾炎型 ;(4)NS 型 ;(5) 急进性肾炎型 ;(6) 慢性肾炎型 3 病理分级 Ⅰ 级 : 肾小球轻微异常 ;Ⅱ 级 : 单纯系膜增生, 分为 a1 局灶 / 节段,b1 弥散性 ;Ⅲ 级 : 系膜增生, 伴 <50% 肾小球新月体形成 / 节段性病变 ( 硬化黏连血栓坏死 ), 其系膜增生可为 a1 局灶 / 节段,b1 弥散性 ;Ⅳ 级 : 病变同 Ⅲ 级,50%-75% 的肾小球伴上述病变, 分为 a1 局灶 / 节段,b1 弥散性 ;Ⅴ 级 : 病变同 Ⅲ 级,>75% 的肾小球伴上述病变, 分为 a1 局灶 / 节段,b1 弥散性 ;Ⅵ 级 : 膜增生性肾小球肾炎 4 HSPN 的治疗 HSPN 的本质是小血管炎, 因而激素治疗对大多数 HSPN 是适宜而有效的, 但是应选择适应证对尿常规轻度改变 ( 即镜下血尿, 轻微蛋白尿 ) 肾功能正常肾活检仅轻微改变或呈局灶性系膜增生改变者, 暂不需要激素治疗, 可先予对症处理, 加强随访观察多数主张对达到肾病水平蛋白尿临床表现为肾炎综合征或 NS 急进性肾炎病理为弥散性系膜增生性肾炎伴局灶或弥散性细胞新月体形成或呈膜增生性肾炎者, 则必须激素治疗本病有一定自限性, 病情轻重不等, 一般治疗同 HSP, 临床应尽量结合临床分型和病理分级予以治疗注意个体化处理, 长期随访有学者认为激素不能预防 HSP 时肾损害的发生, 亦不能缩短 HSPN 的病程 [4] 但对严重病例应早期应用激素和免疫抑制剂 [3] 4.1 治疗原则多数参照中华医学会儿科学分会肾脏病学组方案 (1) 孤立性血尿或病理 Ⅰ 级 : 给予双嘧达莫和 ( 或 ) 清热活血中药 (2) 血尿和蛋白尿或病理 Ⅱa 级 : 雷公藤总苷片 1mg /(kg d)( 每日最大量 <45mg), 疗程 3 个月, 必要时可稍延长 (3) 急性肾炎型 ( 尿蛋白 >1.0g /d) 或病理 Ⅱb Ⅲa 级 : 雷公藤总苷片, 疗程 3-6 个月 (4)NS 型或病理 Ⅲb Ⅳ 级 : 泼尼松加雷公藤总苷片, 或泼尼松加环磷酰胺 (CTX) 冲击治疗泼尼松不宜大量长期应用, 一般于 4 周后改为隔日顿服 (5) 急进性肾炎型或病理 Ⅳ Ⅴ 级 : 甲泼尼龙冲击加 CTX 加肝素加双嘧达莫四联疗法, 必要时透析或血浆置换 4.2 除上述治疗原则外, 多采用以下治疗方案, 强调个体化治疗 [5]

3 4.2.1 糖皮质激素 (1) 轻度 HSPN: 表现为镜下血尿和少量蛋白尿, 无高血压和肾功能损害者, 口服泼尼松 1.0mg/(kg d), 服用 4 周后逐渐减量至隔日顿服, 然后渐减同时服用雷公藤总苷片 1.0mg/(kg d) 经上述治疗尿蛋白持续转阴者, 可停用激素, 用雷公藤总苷片继续维持, 总疗程 6-9 个月 (2) 中度 HSPN: 表现为肉眼血尿或大量镜下血尿蛋白尿, 轻度肾功能损害者, 予甲泼尼龙冲击治疗, 其作用为强力的免疫抑制抗感染和对肾小球基底膜的直接作用, 或是各脏器和免疫活性细胞的类固醇激素受体对大量激素产生的超常量反应而发挥作用, 因此甲泼尼龙冲击治疗可明显减轻蛋白尿和镜下血尿, 建议早期使用 [6] 注意其不良反应, 如面红震颤恶心味觉改变血压增高消化性溃疡高凝状态和心功能不全等 15-30mg/kg, 最大剂量 0.5g/d, 静脉滴注,1 次 /d, 连用 3d 为 1 个疗程间隔 1 周再冲击治疗 1 个疗程随后口服泼尼松 1.0mg/(kg d), 服用 4 周后逐渐减量至隔日顿服, 维持量为隔日 10mg 同时服用雷公藤总苷片 1.0mg/(kg d) 和阿魏酸哌嗪片经治疗尿蛋白持续转阴者, 可停用激素, 用雷公藤总苷片继续维持, 总疗程 9-12 个月 (3) 重度 HSPN: 表现为肉眼血尿, 大量蛋白尿, 高血压和肾功能损害者, 予甲泼尼龙冲击治疗,15-30mg/ kg, 静脉滴注,1 次 /d, 连用 3d 为 1 个疗程间隔 1 周再冲击治疗 1 2 个疗程随后口服泼尼松 mg/(kg d), 服用 4 周后逐渐减量至隔日顿服, 维持量为隔日顿服同时服用雷公藤总苷片 1.0mg/(kg d) 经上述治疗尿蛋白不能转阴者, 加 CTX 治疗同时予抗凝 ( 常用肝素 )4 周, 双嘧达莫口服 8 周的四联疗法总疗程个月细胞毒类药物 (1)CTX: 为烷基化抗细胞代谢药物, 对严重 HSPN 病例予 CTX 治疗, 此药有助于延长缓解期及减少复发, 改善激素耐药者对激素的效应目前不采用口服治疗, 主张采用静脉冲击治疗,CTX 8-12mg/(kg d), 加入 9g/L 氯化钠液 mL 内静脉滴注 1 2h, 连用 2d 为 1 个疗程 ; 每 2 周 1 个疗程, 连续用 6 个疗程, 总累积量 <200mg /kg 常与激素合用, 注意水化本药注意胃肠道反应白细胞减少肝功能损害出血性膀胱炎脱发和性腺损害等不良反应避免在青春期前和青春期用药由于可能引起远期性腺损害, 临床应用受到一定限制国外至今仍较广泛应用, 认为利大于弊 [7] (2) 硫唑嘌呤 : HSPN 口服激素疗效不佳时可选用的另一种免疫抑制剂, 硫唑嘌呤 2-3mg/(kg d) 口服,6-1

4 2 个月为 1 个疗程近期报道严重肾脏病理改变的 20 例 HSPN 患儿, 使用硫唑嘌呤, 随访平均 5a, 复查肾活检和临床表现结果显示硫唑嘌呤加激素组明显好于单纯激素组, 肯定了硫唑嘌呤的疗效, 临床可以使用 [8] 免疫抑制剂新型免疫抑制剂先后有环孢素 (CsA) 霉酚酸酯(MMF) 他克莫司(FK 506) 咪唑立宾和来氟米特等的问世, 其与细胞毒性免疫抑制剂的作用机制不同, 不是通过杀死细胞, 而是通过抑制免疫反应中的信号传导通路来发挥免疫抑制效应, 选择性地抑制辅助性 T 细胞活化和增生, 不抑制其他细胞的生成或吞噬细胞的功能, 与其他免疫抑制剂相比较少诱发或加重感染 [9] 单独应用疗效不肯定, 与糖皮质激素联用疗效较好适用一般治疗无效的肾炎综合征 NS 和急进性肾炎常用制剂如下 (1)MMF: 是治疗重症 HSPN 的基本药物, 当肾小球出现大量新月体形成毛细血管袢坏死时, 激素治疗效果不佳, 此时在综合治疗基础上加用 MMF 能及时有效地控制急性血管炎性病变, 缩短病程, 改善预后国内多采用口服 MMF[20-30mg/(kg d)], 至少 6 个月最大剂量 1.0g/d, 分 2 次空腹口服, 同时将泼尼松改为 mg/kg 隔日口服并逐渐减量定期复查肝功能肾功能心肌酶谱和血常规个别服药初有轻微胃肠道反应, 可自行缓解服药疗程 3-18 个月因其价格昂贵, 限制临床应用 (2)CsA: 自 1985 年开始应用于 NS, 对于复发性微小病变型 NS 膜性肾病及局灶性节段性肾小球硬化具有一定疗效, 可诱导缓解并控制复发, 有利于激素撤出与激素联合应用 5-8mg/(kg d),3-6 个月为 1 个疗程, 常以每月减量 25%, 至最小剂量 2mg/(kg d) 维持治疗, 也可长期服用治疗期间需监控血药质量浓度并维持在 μ g/l 其不良反应包括肝肾毒性反应, 高血压, 多毛, 牙龈肿胀中枢神经系统与胃肠道反应等 (3)FK506:FK506 是一种高效免疫抑制剂,1990 年开始用于系膜增生性肾炎抗基底膜性肾炎及肾小球硬化, 取得较好的治疗作用, 可减少蛋白尿降低血肌酐并逆转新月体形成国内报道对 HSPNNS 型患儿的疗效显著, 治疗作用与 CsA 相似, 有望逐步取代 C sa [10] 口服 mg/(kg d), 尿蛋白转阴后可逐渐减量, 维持 3 个月, 直至减量至 0. 05mg/(kg d) 维持 6 个月也可静脉使用, mg/(kg d) 不良反应主要有肾毒性胃肠道反应代谢障碍感染淋巴增生性疾病和肿瘤等使用时应监测血药质量浓度并使

5 其维持在 6-10μg/L (4) 咪唑立宾 : 一种从真菌的培养液中提取的免疫抑制剂, 对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用, 其免疫抑制作用优于硫唑嘌呤, 不损害正常细胞和正常核酸, 使用更为安全有效国外报道大剂量咪唑立宾冲击治疗 [10mg/(kg d), 最大剂量 500mg/d] 可减少激素和 CsA 用量, 对使用 CsA 引起肾毒性的患儿再使用咪唑立宾, 未发现有任何不良反应大剂量咪唑立宾对 CsA 依赖的激素耐药型和频繁复发的 NS 型患儿是安全有效的 [9] 国内未见报道 (5) 来氟米特 : 一种新型免疫抑制剂, 用于治疗成人和儿童 HSPN 取得可喜疗效 [11] 儿童治疗方案: 来氟米特 30mg/d, 连用 3d, 后 20mg/d, 连用 7d,10mg/d 维持 3-6 个月, 必要时口服 12 个月有学者观察 18 例应用来氟米特治疗 HSPN 患儿, 尚未发现骨骼发育异常或性腺抑制现象, 此为较其他细胞毒药物的优势所在但用药疗程尚待进一步观察认为来氟米特是一种特异性强疗效好安全和不良反应少的新型免疫抑制剂抗凝剂的应用 (1) 抗凝剂有学者认为 HSPN 患儿血流流变学指标变化显著, 全血黏度血浆黏度和红细胞聚集指数等增高, 增加血小板黏附聚集机会, 有肾脏损害时变化更加明显而类固醇激素又加重高凝状态, 以致疾病不易缓解抗凝疗法受到重视, 常用药物 : 1 肝素 :125U(1mg)/(kg d), 加入适量葡萄糖液中静脉滴注,1 次 /d, 连用 1 2 周注意有加重出血倾向的不良反应 2 近年来使用低分子肝素 ( 商品名 : 速避凝 ), 出血较少, 无需特殊监护, 使用方便剂量以抗因子 Ⅹa 活性单位计算 =60-100A Ⅹa IU/(kg d), 儿童多用速避凝 0.3mL( 含低分子肝素钙 7500IUAⅩa), 皮下注射,1 2 次 /d, 连用 7-10d, 肌酐清除率 <20mL/min 时, 剂量减半应用肝素治疗能有效地降低 HSPN 的发生率, 对 HSP 有明显肾保护作用, 且未发现肝素治疗引起出血的现象 3 尿激酶 : 剂量为 U/(kg d), 静脉滴注,14d 为 1 个疗程, 根据病情用 1 2 个疗程重症 HSPN 应用尿激酶静脉冲击疗法, U/(kg 次 ) (2) 抗血小板药有学者指出 HSP 虽无明显的血小板数量变化, 但其功能有所改变, 呈现血小板活化亢进, 故治疗加用血小板抑制剂 :1 双嘧达莫 3-5mg/ (kg d), 分次口服 ; 持续用药 4 周以上才起作用, 用药时间至少 0.5a 剂量过大可出现血管性头痛恶心呕吐等不良反应 2 阿司匹林 3-5mg/(kg d), 或 mg/d,1 次 /d 小剂量抑制血栓素而使血小板解聚, 大剂量使用时前列环素也被抑制导致此作用消失, 建议小

6 剂量使用 3 丹参注射液 0.4mL/kg, 静脉滴注,1 次 /d, 连用 10d 中药治疗雷公藤总苷有较强的抗感染和免疫抑制作用, 改善肾小球毛细血管壁通透性, 有较强的消除尿中蛋白和红细胞作用, 减轻肾组织损伤, 有类似激素的作用而无激素的不良反应 1mg/(kg d) 分 2 3 次口服, 疗程 3-6 个月静脉用免疫球蛋白大剂量丙种球蛋白有抑制炎性反应, 中和体内抗原等作用已有 HSPN 应用大剂量丙种球蛋白的报道, 发现可以降低 HSPN 患者蛋白尿血尿及改善肾功能, 同时应注意不良反应 [12] 国内报道小剂量丙种球蛋白可通过降低 HSPN 患者血清促炎细胞因子及其可溶性受体而改善病情, 认为丙种球蛋白可预防 HSP 肾损害, 因价格昂贵, 使用受到限制血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)/ 血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) ACEI/ARB 已广泛应用于各种肾小球疾病的治疗, 主要作用为扩张肾小球动脉, 降低球内压控制体循环的高血压, 改善肾小球内的高压高渗透和高滤过, 抑制系膜基质的增殖, 减少肾脏细胞外基质的蓄积通过多种机制改善肾功能, 降低高血脂, 减轻蛋白尿, 对延缓肾小球硬化有良好的作用常用制剂 : 福辛普利 5mg(<30kg) 或 10mg(>30kg),1 次 /d 口服多选用第 3 代 A CEI 经双通道排泄, 不良反应少, 作用强, 起效迅速但要注意血清肌酐超过 μmo l/l 时要停药可选用卡托普利贝那普利依那普利等也可选用氯沙坦厄贝沙坦等 A CEI 联用 ARB 降低蛋白尿的作用较单独使用 ACEI 效果更好血浆置换有学者报道对于重度 HSPN 早期在药物治疗基础上予血浆置换有明显的疗效, 并减少复发, 提示血浆置换对重症 HSPN 是有益的治疗手段 [13] 5 预后儿童 HSPN 药物治疗种类繁多, 缺乏统一方案循证医学分析, 激素联合免疫抑制剂对于症状较重的 HSPN 患儿 ( 肾病水平蛋白尿伴或不伴肾功能不全 ) 的疗效优于单用激素治疗, 其中激素联合静脉冲击 CTX 疗效显著预后取决于肾受累程度, 小儿患者预后较好, 除极少数于急性期死于急进性肾炎外, 发展至终末期肾病 2%-15% 后者常有急性期后迁延不愈和缓慢进展的病史, 值得注意的是有些患儿急性期肾受累不明显或曾尿检已正常, 但其后又发

7 生高血压和肾障碍, 女性患儿还有成年后妊娠易伴高血压蛋白尿者 [14] 故小儿 HSPN 应加强随访, 至少 5a 参考文献 : [1] 赵丹, 王君, 李惠芳, 等. 儿童过敏性紫癜性肾炎药物治疗的 Meta 分析 [J]. 中国循证儿科杂志,2007,2(2): [2] 杨华彬, 易著文. 小儿过敏性紫癜性肾炎的药物治疗进展 [J]. 实用药物与临床,2005,8(1): [3] 中华医学会儿科学分会肾脏病学组. 小儿肾小球疾病的临床分类诊断及治疗 [J]. 中华儿科杂志,2001,39(12): [4]Bayrakci US,Topaloglu R,Soylemezoglu O,et al.effect of early corticosteroid t herapy on development of Henoch-Schönlein nephritis[j].j Nephrol,2007,20(4): [5] 刘志红, 黎磊石. 过敏性紫癜性肾炎的治疗 [J]. 肾脏病与透析肾移植杂志,2004,13(2): [6]Kawasaki Y,Suyama K,Matsumoto A,et al.efficacy of tonsillectomy plus methy lprednisolone pulse therapy for a child with Henoch-Schoenlein purpura nephritis[j]. Tohoku J Exp Med,2007,211(3): [7]Shenoy M,Bradbury MG,Lewis MA,et al.outcome of Henoch-Schönlein purpur a nephritis treated with long-term immunosuppression[j].pediatr Nephrol,2007,22(1 0): [8]Shin JL,Park JM,Shin YH,et al.canazathioprine and steroids alter the progres sion of severe Henoch-Schönlein nephritis in children[j]?pediatr Nephrol,2005,20 (8): [9] 于力. 儿童原发性肾病综合征的临床分型及治疗现状儿科疾病 [J]. 新医学,2007,3 8(4):

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