走 进 科 学 解 读 生 命 生 命 世 界 无 奇 不 有

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2 走 进 科 学 解 读 生 命 生 命 世 界 无 奇 不 有

3 专 题 肠 道 菌 群 一 个 被 遗 忘 的 功 能 器 官 前 言 一 人 类 微 生 物 组 计 划 各 国 已 经 完 成 或 正 在 进 行 的 有 关 人 类 微 生 物 组 的 项 目 人 体 肠 道 微 生 物 定 殖 正 常 人 体 的 肠 道 微 生 物 组 成 研 究 肠 道 微 生 物 组 的 主 要 方 法...07 二 肠 道 菌 群 的 功 能 肠 道 菌 群 与 物 质 代 谢 肠 道 菌 群 在 免 疫 调 控 和 宿 主 防 御 中 的 作 用 肠 道 菌 群 对 大 脑 发 育 及 人 类 行 为 的 影 响 三 与 肠 道 菌 群 相 关 的 疾 病 肠 道 菌 群 与 肥 胖 和 2 型 糖 尿 病 肠 道 菌 群 与 炎 性 肠 病 (IBD) 肠 道 菌 群 与 易 激 综 合 征 (IBS) 肠 道 菌 群 与 结 肠 癌 肠 道 菌 群 与 感 染 类 疾 病 肠 道 菌 群 与 肝 脏 疾 病 肠 道 菌 群 与 乳 糜 泻 肠 道 菌 群 与 肠 道 外 自 身 免 疫 病 肠 道 菌 群 与 神 经 行 为 类 疾 病 四 以 肠 道 菌 群 为 靶 标 的 防 治 策 略 肠 道 菌 群 的 可 塑 性 合 理 饮 食 调 控 肠 道 菌 群 相 关 疾 病 合 理 使 用 抗 菌 素 新 型 益 生 菌 的 研 发 与 应 用 粪 便 移 植 肠 道 菌 群 与 定 点 给 药 肠 道 微 生 物 组 中 新 功 能 基 因 的 挖 掘 肠 道 微 生 物 组 与 个 性 化 医 药 五 展 望 下 一 期 (2013 年 10 月 刊 ) 预 告 : 肿 瘤 靶 向 治 疗 药 物 研 究 进 展 近 些 年, 肿 瘤 靶 向 药 物 治 疗 的 研 究 日 益 增 多, 越 来 越 多 的 药 物 公 司 将 新 药 开 发 集 中 在 靶 向 药 物 上 2012 年 美 国 FDA 总 共 批 准 了 34 种 新 药, 其 中 11 种 是 抗 肿 瘤 药 物, 而 大 部 分 是 靶 向 治 疗 药 物 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (ASCO) 年 初 发 布 的 ASCO2012 年 度 十 七 大 重 要 进 展 中, 有 多 项 是 关 于 肿 瘤 靶 向 药 物 治 疗 的 因 此 靶 向 治 疗 目 前 已 经 成 为 肿 瘤 治 疗 领 域 最 热 门 的 研 究, 为 肿 瘤 患 者 提 供 了 新 的 治 疗 选 择 热 点 基 因 组 工 程 学 里 的 三 大 利 器 ZFN TALEN 和 CRISPR/Cas 百 态 动 物 能 够 预 见 未 来? 本 刊 文 章 主 要 由 国 外 网 站 文 章 编 译 而 成, 如 有 版 权 问 题, 请 版 权 所 有 人 与 本 刊 联 系 凡 本 刊 所 载 文 章, 版 权 归 作 者 本 人 和 本 刊 所 有, 如 需 转 载, 请 注 明 作 者 及 出 处 生 命 奥 秘 本 刊 提 供 的 任 何 信 息 都 不 能 作 为 医 疗 凭 证 和 依 据, 仅 供 科 研 参 考

4 专 题 Worthy Issues 肠 道 菌 群 一 个 被 遗 忘 的 功 能 器 官 特 约 编 辑 : 尹 业 师, 男, 博 士, 研 究 方 向 : 肠 道 微 生 态 与 微 生 物 资 源 开 发 利 用 <<<< 前 言 >>>> 成 人 胃 肠 道 粘 膜 表 面 积 达 到 300 m 2, 是 与 外 界 环 境 发 生 相 互 作 用 的 最 大 区 域 在 成 人 胃 肠 道 中 定 殖 着 约 个 微 生 物, 其 数 量 是 人 体 体 细 胞 总 数 的 10 倍 正 常 情 况 下, 成 人 肠 道 菌 群 重 量 超 过 1 kg, 编 码 约 330 万 个 特 异 基 因, 是 人 类 基 因 组 编 码 基 因 数 的 150 多 倍 尽 管 人 类 不 同 个 体 间 基 因 组 的 差 异 只 有 0.1% 左 右, 但 不 同 个 体 间 肠 道 微 生 物 组 的 差 异 可 以 达 到 80 90% 定 殖 在 宿 主 肠 道 中 的 菌 群, 在 发 挥 宿 主 生 理 功 能 上 起 着 非 常 重 要 的 作 用, 包 括 从 食 物 中 摄 取 能 量 产 生 重 要 的 代 谢 产 物 促 进 免 疫 系 统 的 发 育 与 成 熟 保 护 宿 主 免 受 病 原 的 感 染 等 1

5 生 命 奥 秘 肠 道 菌 群 反 过 来 也 会 受 到 宿 主 遗 传 因 子 饮 食 习 惯 和 环 境 因 素 等 的 影 响, 使 得 肠 道 菌 群 具 有 多 样 性 和 宿 主 特 异 性 随 着 DNA 测 序 技 术 和 生 物 信 息 学 技 术 突 飞 猛 进 的 发 展, 更 好 地 研 究 和 了 解 肠 道 菌 群 在 各 种 疾 病, 如 肥 胖 糖 尿 病 IBS IBD 结 肠 癌 和 代 谢 综 合 症 等 疾 病 中 的 重 要 作 用, 将 为 我 们 采 取 更 为 有 效 的 防 治 措 施 提 供 指 导 一 人 类 微 生 物 组 计 划 1. 各 国 已 经 完 成 或 正 在 进 行 的 有 关 人 类 微 生 物 组 的 项 目 2005 年 10 月, 一 个 国 际 会 议 召 集 了 一 批 专 家 讨 论 人 类 宏 基 因 组 分 析 的 可 行 性 和 面 临 的 挑 战 会 议 结 果 是 启 动 了 一 个 国 际 性 的 人 类 微 生 物 组 计 划, 该 计 划 的 目 标 是 在 共 同 的 原 则 和 政 策 下 研 究 和 理 解 人 类 微 生 物 组 在 宿 主 健 康 与 疾 病 中 的 重 要 作 用, 并 通 过 对 这 些 知 识 的 理 解 来 预 防 和 治 疗 疾 病 ( 表 1) 到 目 前 为 止, 很 多 国 家 已 经 相 继 启 动 了 人 类 微 生 物 组 计 划 [1] 表 1 各 国 微 生 物 组 计 划 相 关 项 目 一 览 表 项 目 名 称 持 续 时 间 资 助 组 织 / 国 家 研 究 目 标 NIH Jumpstart Program NIH/ 美 国 对 200 种 细 菌 进 行 全 基 因 组 测 序 并 研 究 人 体 不 同 部 位 的 微 生 物 组 成 NIH Human Microbiome Project 2007 NIH Roadmap Program/ 美 国 研 究 人 体 微 生 物 组 成 并 了 解 菌 群 变 化 与 人 类 健 康 间 的 关 系 DACC-Data Analysis and Coordination Center NIH Human Microbiome Project (HMP)/ 美 国 数 据 处 理 的 标 准 化 与 公 布 ( 包 括 储 存 分 析 及 展 示 ) MetaHIT, Metagenomics of the Human Intestinal Tract European Commission (FP7)/7 国 集 团 研 究 微 生 物 菌 群 在 IBD 肠 炎 和 肥 胖 中 的 作 用 ; 制 定 肠 道 菌 群 的 参 考 目 录. Canadian Human Microbiome Initiative 2009 Canadian Institutes of Health Research(CIHR) / 加 拿 大 肠 道 微 生 物 间 的 相 互 作 用 及 其 与 人 类 健 康 间 的 关 系 ( 接 下 表 ) 2

6 ( 续 上 表 ) The Australian Jumpstart Human Microbiome Project 2009 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation(CSIRO) / 澳 大 利 亚 对 一 些 特 异 的 细 菌 菌 株 进 行 测 序, 并 应 用 宏 基 因 组 学 方 法 研 究 肠 道 菌 群 与 宿 主 间 的 相 互 作 用 MicroObes, Human Intestinal Microbiome in Obesity and Nutritional Transition French National Agency for Research(ANR)/ 法 国 研 究 肠 道 菌 群 与 营 养 及 宿 主 代 谢 状 况 间 的 关 系 Korean Microbiome Diversity Using Korean Twin Cohort Project National Research Foundation of Korea/ 朝 鲜 研 究 朝 鲜 双 胞 胎 不 同 部 位 上 皮 的 微 生 物 组 成 研 究 人 体 微 生 物 组 与 疾 病 间 的 关 系, 并 建 立 朝 鲜 微 生 物 组 分 析 与 信 息 中 心 ELDERMET Project National Development Food Research Health Initiative and Science Foundation Ireland / 爱 尔 兰 了 解 粪 便 菌 群 随 年 龄 的 变 化 情 况 ; 研 究 粪 便 菌 群 多 样 性 与 健 康 饮 食 和 生 活 习 惯 间 的 关 系 2. 人 体 肠 道 微 生 物 定 殖 在 子 宫 中, 胎 儿 的 发 育 被 认 为 是 完 全 无 菌 的 ; 出 生 后, 肠 道 细 菌 开 始 定 殖, 直 到 建 立 一 个 富 有 多 样 性 的 微 环 境 实 际 上, 婴 儿 肠 道 菌 群 的 获 得 与 分 娩 方 式 有 很 大 的 关 系 在 出 生 后 20 分 钟, 自 然 分 娩 的 婴 儿, 来 源 于 母 亲 产 道 的 菌 群 开 始 在 婴 儿 中 定 殖, 但 剖 腹 产 婴 儿 的 肠 道 菌 群 却 主 要 来 源 于 人 的 皮 肤, 包 括 护 士 和 医 护 人 员 的 皮 肤 在 儿 童 早 期, 肠 道 菌 群 组 成 随 年 龄 和 饮 食 的 改 变 而 改 变 在 婴 儿 出 生 后 的 前 几 年, 其 肠 道 菌 群 还 处 于 一 个 定 殖 和 变 化 时 期, 到 一 岁 时 基 本 上 具 有 了 与 成 人 相 似 的 肠 道 菌 群 尽 管 这 样, 肠 道 菌 群 在 人 的 一 生 中 并 不 是 稳 定 不 变 的 有 一 项 研 究 对 婴 儿 从 出 生 到 2.5 岁 的 肠 道 菌 群 进 行 了 跟 踪 研 究, 结 果 发 现 肠 道 菌 群 的 多 样 性 随 着 年 龄 的 增 大 而 直 线 上 升 而 且 不 同 年 龄 段 其 肠 道 中 的 优 势 菌 也 不 同 ( 图 1) 尽 管 成 年 后, 不 同 个 体 间 肠 道 菌 群 存 在 着 差 异, 但 对 同 一 个 体 来 说, 在 相 当 长 的 一 段 时 间 内 是 比 较 稳 定 的 但 是 到 了 老 年 后, 由 于 味 觉 和 嗅 觉 功 能 消 失 牙 齿 脱 落 及 咀 嚼 困 难 等, 老 人 的 饮 食 更 偏 向 于 高 糖 高 脂 肪 食 物, 从 而 减 少 植 物 类 食 物 的 摄 入, 以 致 引 起 菌 群 结 构 出 现 较 大 的 改 变 当 然 老 年 人 肠 道 菌 群 的 改 变 也 有 一 些 与 饮 食 无 关, 而 与 其 生 理 和 免 疫 因 素 相 关, 如 免 疫 系 统 功 能 减 退 这 表 现 在 与 年 轻 对 照 相 比, 老 年 人 瘤 胃 球 菌 和 Blautia spp. 减 少, 而 大 肠 杆 菌 增 多 3

7 生 命 奥 秘 图 1 年 龄 对 肠 道 菌 群 的 影 响 图 片 整 合 自 Duncan 和 Flint [2] [3] 及 Ottman 等 的 文 章 3. 正 常 人 体 的 肠 道 微 生 物 组 成 在 各 国 人 类 微 生 物 基 因 组 计 划 的 大 力 推 动 下, 人 们 开 始 对 定 殖 在 我 们 肠 道 中 并 不 起 眼 的 微 生 物 有 了 全 新 的 认 识 研 究 表 明 平 均 每 个 人 肠 道 中 定 殖 的 细 菌 总 数 估 计 约 有 1000 种, 而 对 整 个 人 群 来 讲, 可 以 达 到 10,000 到 40,000 种 人 体 肠 道 菌 群 是 一 个 复 杂 的 生 态 系 统, 包 括 细 菌 古 菌 酵 母 和 纤 维 状 真 菌 古 菌 和 真 菌 各 自 只 代 表 单 独 的 一 个 门, 而 人 胃 肠 道 中 的 细 菌 却 非 常 富 有 多 样 性 人 们 已 经 在 人 胃 肠 中 检 测 到 了 9 个 细 菌 门, 其 中 硬 壁 菌 门 (Firmicutes) 拟 杆 菌 门 (Bacteroidetes) 和 放 线 菌 门 (Actinobacteria ) 占 优 势 变 形 菌 门 (Proteobacteria) 的 细 菌 也 很 常 见, 但 含 量 相 对 较 低 表 2 列 出 了 人 胃 肠 道 中 常 见 的 优 势 菌 群 而 且 肠 道 细 菌 的 数 量 和 组 成 与 不 同 的 解 剖 部 位 也 有 关 ( 图 2), 在 人 体 肠 道 的 不 同 部 位 其 微 生 态 环 境 和 所 定 殖 细 菌 的 数 量 与 组 成 也 存 在 着 明 显 的 差 异 4

8 [4] 表 2 人 体 胃 肠 道 中 的 优 势 菌 群 细 菌 门 细 菌 纲 细 菌 科 细 菌 属 Gram Actinobacteria Actinobacteria Micrococcaceae Rothia * + Actinobacteria Actinobacteria Bifidobacteriaceae Bifidobacterium + Bacteroidetes Bacteroidia Prevotellaceae Prevotella * - Bacteroidetes Bacteroidia Porphyromonadaceae Porphyromonas * - Bacteroidetes Bacteroidia Porphyromonadaceae Parabacteroides - Bacteroidetes Bacteroidia Bacteroidaceae Bacteroides - Bacteroidetes Bacteroidia Rikenellaceae Alistipes - Firmicutes Bacilli Streptoccaceae Streptococcus + Firmicutes Bacilli Lactobacillaceae Lactobacillus + Firmicutes Bacilli Enterococcaceae Enterococcus + Firmicutes Negativicutes Veillonellaceae Veillonella (-) Firmicutes Negativicutes Veillonellaceae Dialiser (-) Firmicutes Clostridia unclassified lostridiales Mogibacterium * + Firmicutes Clostridia Peptostreptococcaceae Peptostreptococcus * + Firmicutes Clostridia Lachnospiraceae Coprococcus + Firmicutes Clostridia Lachnospiraceae Dorea + Firmicutes Clostridia Lachnospiraceae Roseburia (-) Firmicutes Clostridia Lachnospiraceae Butyrivibrio (-) Firmicutes Clostridia Ruminococcaceae Ruminococcus + Firmicutes Clostridia Ruminococcaceae Faecalibacterium + Firmicutes Clostridia Ruminococcaceae Anaerotruncus + Firmicutes Clostridia Ruminococcaceae Subdoligranulum + Firmicutes Clostridia Clostridiaceae Clostridium + Firmicutes Clostridia Clostridiaceae Blautia + Firmicutes Clostridia Eubacteriaceae Eubacterium + Firmicutes Clostridia unclassified Collinsella + Firmicutes Erysipelotrichia Erysipelotrichaceae Holdemania + Fusobacteria Fusobacteria Fusobacteriaceae Fusobacterium - Proteobacteria Betaproteobacteria Alcaligenaceae Sutterella - ( 接 下 表 ) 5

9 生 命 奥 秘 ( 续 上 表 ) 细 菌 门 细 菌 纲 细 菌 科 细 菌 属 Gram Proteobacteria Betaproteobacteria Neisseriaceae Neisseria - Proteobacteria Deltaproteobacteria Desulfovibrionaceae Bilophila - Proteobacteria Gammaproteobacteria Pasteurellaceae Haemophilus * - Proteobacteria Gammaproteobacteria Enterobacteriaceae Enterobacter * - Proteobacteria Gammaproteobacteria Enterobacteriaceae Serratia * - Proteobacteria Gammaproteobacteria Enterobacteriaceae Escherichia - Proteobacteria Gammaproteobacteria Enterobacteriaceae Klebsiella - Proteobacteria Gammaproteobacteria Moraxellaceae Acinetobacter - Proteobacteria Gammaproteobacteria Pseudomonadaseae Pseudomonas * - Proteobacteria Gammaproteobacteria Cardiobacteriaceae Cardiobacterium - Spirochaetae Spirochaetes Brachyspiraceae Brachyspira - Verrucomicrobia Verrucomicrobiae Verrucomicrobiaceae Akkermansia - * 表 示 这 些 细 菌 主 要 分 布 在 从 口 腔 到 十 二 指 肠 这 些 部 位, 而 在 回 肠 到 直 肠 这 些 部 位 含 量 很 低,Gram 列 中 + 表 示 革 兰 氏 染 色 阳 性,- 表 示 革 兰 氏 染 色 阴 性,(-) 表 示 革 兰 氏 染 色 阴 性 或 不 稳 定 此 表 主 要 根 据 细 菌 16S 基 因 测 序 整 理 而 得 [5] [6] 图 2 胃 肠 道 不 同 部 位 菌 群 分 布 情 况 图 片 整 合 自 DiBaise 等 和 Dave 等 的 文 章 6

10 4. 研 究 肠 道 微 生 物 组 的 主 要 方 法 随 着 科 学 技 术 的 发 展, 用 于 研 究 复 杂 微 生 物 群 体 的 方 法 也 越 来 越 多 ( 图 3), 我 们 通 常 会 采 用 各 种 方 法 对 其 菌 群 结 构 功 能 蛋 白 组 成 代 谢 活 性 及 代 谢 路 径 等 进 行 系 统 的 研 究 早 期 用 于 研 究 肠 道 微 生 物 组 的 方 法 主 要 是 细 菌 分 离 培 养 和 基 于 16S 基 因 的 PCR-DGGE RFLP 16S 芯 片 及 16S 克 隆 文 库 测 序 等 但 随 着 高 通 量 测 序 技 术 的 迅 猛 发 展, 这 些 方 法 渐 渐 地 被 16S 高 通 量 测 序 和 宏 基 因 测 序 所 取 代 用 于 研 究 蛋 白 质 学 和 代 谢 组 学 的 新 技 术 和 新 方 法 也 渐 渐 开 始 在 肠 道 微 生 物 组 中 大 展 拳 脚 图 3 研 究 复 杂 环 境 微 生 物 组 的 主 要 方 法 原 图 来 自 Lepage 等 的 文 章 [7] 尽 管 如 此, 到 目 前 为 止 这 些 研 究 方 法 还 不 能 完 全 满 足 研 究 肠 道 微 生 物 组 成 与 功 能 的 需 要, 如 图 4 所 示, 现 有 的 高 通 量 测 序 方 法 还 只 能 检 测 到 肠 道 样 品 中 丰 度 大 于 10 6 以 上 的 菌, 而 肠 道 样 品 中 65% 的 菌 的 丰 度 小 于 10 6, 并 且 其 中 大 部 分 都 是 未 可 培 养 菌, 所 以 开 发 新 的 研 究 方 法 仍 然 非 常 必 要 而 且 迫 在 眉 睫 7

11 生 命 奥 秘 图 4 各 种 肠 道 菌 群 检 测 方 法 的 检 测 阈 值 原 图 来 自 Lagier 等 的 文 章 [8] 二 肠 道 菌 群 的 功 能 人 体 胃 肠 道 中 定 居 着 100 万 亿 的 细 菌 和 古 菌, 与 宿 主 存 在 着 共 生 关 系, 共 同 维 护 着 宿 主 的 生 理 平 衡 宿 主 为 细 菌 的 生 长 提 供 营 养 环 境, 细 菌 为 宿 主 提 供 一 些 宿 主 自 身 不 能 完 成 的 生 理 功 能, 如 产 生 一 些 维 生 素 消 化 复 杂 的 碳 水 化 合 物 和 调 控 免 疫 环 境 等 同 时 肠 道 菌 群 也 可 以 调 控 宿 主 基 因 的 表 达, 这 些 基 因 参 与 各 种 各 样 的 宿 主 功 能, 包 括 物 质 的 代 谢 免 疫 系 统 的 发 育 与 成 熟 及 组 织 器 官 的 发 育 等 尽 管 不 同 个 体 间 其 微 生 物 菌 群 组 成 存 在 很 大 的 差 异, 但 其 功 能 基 因 却 相 对 稳 定 ( 图 5) 8

12 图 5 人 体 肠 道 微 生 物 的 菌 群 多 样 性 和 功 能 分 类 原 图 来 自 人 类 微 生 物 组 计 划 [9] 1. 肠 道 菌 群 与 物 质 代 谢 人 类 基 因 组 中 缺 少 大 部 分 糖 元 发 酵 成 短 链 脂 肪 酸 的 酶, 而 远 端 的 肠 道 微 生 物 具 有 这 些 功 能 微 生 物 基 因 组 中 含 有 很 多 与 淀 粉 蔗 糖 葡 萄 糖 半 乳 糖 果 糖 和 阿 拉 伯 糖 代 谢 相 关 的 基 因 由 此 可 以 看 到 人 类 是 一 个 超 级 生 物 体, 包 含 着 人 体 基 因 和 微 生 物 基 因 联 合 参 与 的 代 谢 ( 图 6) 图 6 肠 道 菌 群 与 宿 主 共 代 谢 原 图 来 自 Hamer 等 的 文 章 [10] 9

13 生 命 奥 秘 肠 道 菌 群 对 碳 水 化 合 物 的 代 谢 人 大 肠 中 的 碳 源 主 要 来 源 于 碳 水 化 合 物, 如 淀 粉 和 寡 糖 由 于 人 类 基 因 组 并 没 有 编 码 足 够 的 碳 水 化 合 物 代 谢 酶, 肠 道 菌 群 在 代 谢 饮 食 中 的 碳 水 化 合 物, 龙 其 是 多 糖 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 人 类 肠 道 微 生 物 组 和 宏 基 因 组 学 研 究 已 经 发 现 了 很 多 碳 水 化 合 物 代 谢 酶, 如 Turnbaugh 等 人 报 道 2.62% 的 人 类 微 生 物 组 序 列 编 码 碳 水 合 物 代 谢 相 关 的 酶, 在 单 独 一 个 人 的 肠 道 微 生 物 组 中 就 发 现 了 156 种 碳 水 化 合 物 代 谢 酶 这 表 明 数 目 庞 大 多 样 性 丰 富 的 肠 道 微 生 物 可 以 利 用 很 多 种 不 同 的 多 糖 图 7 展 示 了 肠 道 细 菌 在 多 糖 代 谢 中 的 作 用 多 糖 被 肠 道 菌 群 降 解 后 的 产 物 主 要 为 短 链 脂 肪 酸 ( 如 醋 酸 丙 酸 和 丁 酸 ) 和 一 些 气 体, 而 短 链 脂 肪 酸 在 维 护 上 皮 屏 障 功 能 调 控 上 皮 增 生 调 控 免 疫 反 应 和 阻 止 结 肠 癌 方 面 发 挥 着 重 要 的 作 用 图 7 肠 道 菌 群 对 饮 食 多 糖 的 降 解 与 利 用 肠 道 菌 群 在 大 肠 中 形 成 一 张 复 杂 的 食 物 网 在 上 消 化 道 ( 小 肠 ) 不 能 被 消 化 的 营 养 物 质, 如 复 杂 多 糖 被 转 运 到 大 肠 大 肠 中 含 有 大 量 的 微 生 物, 其 密 度 最 高, 拟 杆 菌 属 的 细 菌 含 量 非 常 高, 可 以 合 成 酶 来 降 解 饮 食 中 没 有 被 消 化 的 成 分, 其 降 解 产 物 主 要 是 单 糖 单 糖 进 一 步 被 肠 道 细 菌 发 酵 为 短 链 脂 肪 酸 ( 如 醋 酸 丁 酸 甲 酸 ) 和 一 些 气 体 ( 二 氧 化 碳 和 氢 气 ) 短 链 脂 肪 酸 是 宿 主 能 量 的 主 要 来 源, 占 摄 入 饮 食 热 量 的 10% 大 量 氢 气 聚 集 可 以 抑 制 初 级 发 酵, 尽 管 这 样, 在 肠 道 中 大 部 分 氢 气 在 二 级 发 酵 中 通 过 细 菌 间 的 转 氢 作 用 而 被 移 除 通 常 这 些 二 级 代 谢 以 一 级 代 谢 的 产 物, 如 短 链 脂 肪 酸 做 为 发 酵 底 物 参 与 二 级 代 谢 的 细 菌 主 要 有 硫 还 原 菌 同 型 产 乙 酸 菌 群 产 甲 烷 菌 和 丙 酸 杆 菌 二 级 代 谢 产 物 有 短 链 脂 肪 酸 ( 醋 酸 和 丙 酸 ) 和 气 体 ( 甲 烷 和 硫 化 氢 ) 原 图 来 自 Stecher 和 Hardt 的 文 章 [11] 10

14 1.2 肠 道 菌 群 对 含 氮 化 合 物 的 代 谢 饮 食 和 内 源 性 含 氮 化 合 物, 如 蛋 白 质, 除 了 一 小 部 分 在 小 肠 被 蛋 白 水 解 为 氨 基 酸 和 多 肽 从 而 被 小 肠 上 皮 吸 收 外, 大 部 分 都 会 被 转 运 到 大 肠, 被 肠 道 菌 群 发 酵 后 再 被 宿 主 利 用 尽 管 食 物 中 的 蛋 白 被 消 化 成 氨 基 酸 和 多 肽, 从 而 被 小 肠 上 皮 吸 收 被 认 为 是 一 种 有 效 的 蛋 白 利 用 过 程, 但 大 部 分 饮 食 或 内 源 性 的 含 氮 化 合 物 可 以 通 过 回 肓 口 进 入 大 肠 实 际 上, 即 使 是 一 些 很 容 易 被 消 化 的 蛋 白, 其 大 部 分 也 能 躲 过 小 肠 消 化 而 进 入 大 肠 这 些 含 氮 化 合 物 主 要 是 蛋 白 质 和 多 肽, 进 入 大 肠 后 被 肠 道 菌 群 和 残 胰 蛋 白 酶 降 解 成 肽 和 氨 基 酸, 然 后 用 于 各 种 细 菌 代 谢 产 物 的 合 成, 其 中 有 些 是 中 间 代 谢 产 物, 有 些 是 终 产 物 尽 管 有 实 验 表 明 肠 道 菌 群 能 吸 收 和 降 解 某 些 氨 基 酸, 同 时 肠 道 菌 群 也 能 合 成 氨 基 酸 实 际 上, 人 类 肠 道 远 端 微 生 物 组 含 有 很 多 与 必 需 氨 基 酸 合 成 相 关 的 基 因 簇 虽 然 这 些 氨 基 酸 不 能 很 好 地 被 结 肠 上 皮 吸 收, 但 可 以 做 为 肠 道 菌 群 合 成 其 它 代 谢 终 产 物 的 前 体 物 质 在 这 些 物 质 中, 如 短 链 脂 肪 酸 和 有 机 酸 可 以 做 为 结 肠 粘 膜 的 能 量 底 物, 而 其 它 一 些 物 质 如 硫 化 物 和 氨 可 以 影 响 结 肠 上 皮 细 胞 的 能 量 代 谢 这 说 明 宿 主 与 肠 道 菌 群 间 氨 基 酸 的 交 换 是 双 向 的 但 奇 怪 的 是, 很 少 有 人 对 结 肠 菌 群 如 何 降 解 蛋 白 和 多 肽 进 行 研 究 图 8 肠 腔 蛋 白 在 小 肠 和 大 肠 中 的 代 谢 示 意 图 饮 食 和 内 源 性 蛋 白 在 经 过 胰 腺 外 分 泌 蛋 白 酶 降 解 后 释 放 出 多 肽 寡 肽 和 氨 基 酸 最 终 消 化 发 生 在 肠 道 上 皮, 主 要 是 通 过 活 化 肽 酶 来 实 现 小 肠 上 皮 细 胞 可 以 转 运 氨 基 酸 和 寡 肽, 在 转 运 过 程 中 可 以 将 部 分 代 谢 产 物 从 肠 腔 转 运 至 外 周 血 管 已 有 数 据 表 明, 小 肠 菌 群 可 以 利 用 氨 基 酸, 但 同 时 也 可 以 合 成 一 些 氨 基 酸 宿 主 和 肠 道 菌 群 对 氨 基 酸 代 谢 的 净 效 益 还 有 待 进 一 步 研 究 肠 腔 中 残 留 的 未 消 化 蛋 白 从 小 肠 转 运 到 大 肠, 被 肠 道 菌 群 和 残 胰 腺 酶 降 解 氨 基 酸 可 以 被 肠 道 菌 群 进 一 步 代 谢 为 代 谢 终 产 物, 如 短 链 脂 肪 酸 支 链 脂 肪 酸 硫 化 氢 多 胺 酚 吲 哚 氨 和 很 多 其 它 还 未 被 鉴 定 的 代 谢 物 原 图 来 自 Davila 等 的 文 章 [12] 11

15 生 命 奥 秘 肠 道 菌 群 对 药 物 或 药 物 前 体 的 代 谢 肠 道 菌 群 代 谢 能 力 的 差 异 使 人 们 对 肠 道 菌 群 影 响 药 物 代 谢 的 研 究 更 加 富 有 激 情 人 们 已 经 开 发 出 了 好 几 种 研 究 策 略, 包 括 比 较 普 通 小 鼠 和 无 菌 小 鼠 间 的 代 谢 图 谱 利 用 生 物 化 学 实 验 研 究 细 菌 培 养 物 中 微 生 物 代 谢 产 物 的 活 性 和 诱 变 研 究 等 当 然 也 发 展 了 一 些 基 于 群 体 的 研 究 方 法, 如 比 较 不 同 个 体 在 摄 入 同 一 种 药 物, 如 地 高 辛 后 的 药 物 反 应 差 异 与 菌 群 变 化 到 目 前 为 止 已 有 很 多 报 道 表 明, 肠 道 微 生 物 通 过 各 种 作 用 方 式, 如 还 原 反 应 水 解 作 用 功 能 基 团 移 除 水 解 和 裂 解 等 参 与 药 物 的 代 谢 ( 表 3) 药 物 或 药 物 前 体 在 经 过 微 生 物 代 谢 后, 其 药 效 和 毒 性 也 随 之 发 生 改 变 ( 表 4), 有 些 药 物 在 经 过 肠 道 微 生 物 代 谢 后 活 性 增 强, 而 有 些 药 物 却 在 经 过 菌 群 代 谢 后 药 效 降 低 或 毒 性 增 强 [13] 表 3 肠 道 菌 群 药 代 反 应 类 型 反 应 类 型 还 原 反 应 (Reduction) 水 解 反 应 (Hydrolysis) 功 能 基 团 移 除 (Functional group removal) 氧 化 裂 解 (N-oxide cleavage) 蛋 白 水 解 (Proteolysis) 去 硝 化 (Denitration) 去 共 轭 (Deconjugation) 胺 形 成 与 胺 水 解 (Amine formation/amide hydrolysis) 打 开 噻 唑 环 (Thiazole ring-opening) 药 品 名 称 地 高 辛 (Digoxin) 氯 硝 西 泮 (Clonazepam) 舒 林 酸 (Sulindac) 柳 氮 磺 胺 吡 啶 (Sulfasalazine) 百 浪 多 息 (Prontosil) 偶 氮 磺 酰 胺 (Neoprontosil) 巴 沙 拉 嗪 (Balsalazine) 偶 氮 水 杨 酸 (Olsalazine) 硝 基 安 定 (Nitrazepam) 磺 吡 酮 (Sulfinpyrazone) 奥 美 拉 唑 (Omeprazole) 甲 硝 唑 (Metronidazole) 米 索 硝 唑 (Misonidazole) 唑 尼 沙 胺 (Zonisamide) 耐 绞 宁 (Nitroglycerin) 吡 苯 氧 磺 钠 (Sodium picosulphate) 生 胃 酮 (Carbenoxolone) 氨 甲 噁 唑 啉 (Methotrexate) 吗 啡 葡 萄 糖 醛 酸 (Morphine glucuronide) 番 泻 苷 (Sennosides) 索 利 夫 定 (Sorivudine) 半 乳 糖 果 糖 苷 (Lactulose) 氟 胞 嘧 啶 (Flucytosine) 甲 基 苯 丙 胺 (Methamphetamine) 爱 儿 多 巴 (Levodopa) 非 那 西 汀 (Phenacetin) 琥 珀 酰 磺 胺 噻 唑 (Succinylsulfathiazole) 甲 硝 呋 胍 (Ranitidine) 尼 扎 替 丁 (Nizatidine) 胰 岛 素 (Insulin) 密 钙 息 (Calcitonin) 硝 酸 异 山 梨 醇 (Isosorbide dinitrate) 三 硝 酸 甘 油 (Glyceryl trinitrate) 吲 哚 新 (Indomethacin) 伊 立 替 康 (Irinotecan) 氯 霉 素 (Chloramphenicol) 左 旋 噻 米 唑 (Levamisole) ( 接 下 表 ) 12

16 ( 续 上 表 ) 乙 酰 化 作 用 (Acetylation) 异 恶 唑 断 裂 (Isoxazole scission) 其 它 5- 氨 基 水 杨 酸 (5-Aminosalicyclic acid) 利 哌 利 酮 (Risperidone) 氮 替 瑞 林 (Azetirelin) 氧 嗪 酸 钾 (Potassium oxonate) 橙 皮 甙 (Hesperidin) [14] 表 4 肠 道 菌 群 对 一 些 非 处 方 药 药 效 的 影 响 药 品 名 称 药 理 作 用 肠 道 对 临 床 药 效 的 影 响 对 乙 氨 基 酚 (Acetaminophen) 止 痛 与 退 烧 药 增 加 临 床 效 果 与 毒 性 氯 霉 素 (Chloramphenicol) 抗 菌 药 增 加 毒 性 地 高 辛 (Digoxin) 强 心 药 增 强 活 性 与 毒 性 氟 胞 嘧 啶 (Flucytosine) 抗 真 菌 药 增 效 作 用 甲 硝 唑 (Metronidazole) 抗 真 菌 和 抗 厌 氧 细 菌 降 低 抗 菌 效 果 甲 硝 唑 (Metronidazole) 抗 真 菌 和 抗 厌 氧 细 菌 降 低 药 效 柳 氮 磺 胺 吡 啶 (Sulfasalazine) 抗 菌 药 增 强 活 性 磺 吡 酮 (Sulfinpyrazone) 抗 菌 药 增 强 活 性 舒 林 酸 (Sulindac) 非 类 固 醇 类 抗 炎 药 增 强 活 性 索 利 夫 定 (Sorivudine) 抗 病 毒 增 加 毒 性 唑 尼 沙 胺 (Zonisamide) 抗 惊 厥 剂 降 低 药 效 除 了 对 药 物 或 药 物 前 体 的 直 接 代 谢 作 用 以 外, 肠 道 菌 群 也 可 以 通 过 宿 主 - 微 生 物 相 互 作 用 间 接 影 响 药 物 或 药 物 前 体 的 代 谢 比 如, 肠 道 微 生 物 可 以 改 变 宿 主 与 药 物 代 谢 相 关 基 因 的 表 达 有 课 题 组 曾 采 用 生 物 芯 片 的 方 法 比 较 了 无 菌 小 鼠 和 普 通 小 鼠 间 肝 脏 中 与 药 物 代 谢 相 关 基 因 的 表 达 差 异, 结 果 表 明 在 无 菌 小 鼠 中 一 些 重 要 的 与 药 物 代 谢 相 关 的 基 因 表 达 上 调, 包 括 雄 甾 烷 受 体, 该 受 体 是 肝 脏 药 物 代 谢 的 一 个 重 要 调 控 因 子 而 且 他 们 也 发 现 这 种 基 因 表 达 的 差 异 与 生 理 功 能 相 关, 因 为 无 菌 小 鼠 对 麻 醉 药 戊 巴 比 妥 的 代 谢 比 普 通 对 照 小 鼠 要 快 肠 道 菌 群 影 响 宿 主 对 药 物 代 谢 的 另 一 个 间 接 方 式 是 肠 道 微 生 物 的 代 谢 产 物 影 响 宿 主 对 药 物 的 加 工 能 力 Clayton 等 人 采 用 不 同 的 方 法 监 控 了 不 同 个 体 在 接 受 退 热 净 治 疗 前 后 代 谢 谱 的 变 化, 他 们 发 现 微 生 物 能 通 过 中 和 磺 基 转 移 酶 活 性 而 降 低 宿 主 对 退 热 净 的 代 谢 能 力 2. 肠 道 菌 群 在 免 疫 调 控 和 宿 主 防 御 中 的 作 用 通 过 对 普 通 饲 养 小 鼠 和 无 菌 小 鼠 免 疫 特 性 的 比 较 发 现, 无 菌 小 鼠 在 表 型 上 存 在 着 很 多 免 疫 缺 陷 ( 表 5), 而 且 在 接 种 正 常 菌 群 后, 小 肠 粘 膜 会 分 泌 大 量 免 疫 细 胞 肠 绒 毛 结 构 出 现 明 显 改 变 这 说 明 正 常 肠 道 菌 群 在 宿 主 免 疫 成 熟 与 调 控 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 13

17 生 命 奥 秘 [15] 表 5 无 菌 小 鼠 肠 道 免 疫 缺 陷 免 疫 缺 陷 解 剖 部 位 无 菌 小 鼠 的 免 疫 表 型 ( 与 普 通 笼 养 小 鼠 比 ) 小 肠 发 育 派 尔 集 合 淋 巴 结 细 胞 数 量 少 而 且 小 固 有 层 生 发 中 心 孤 立 淋 巴 滤 泡 细 胞 数 量 少 而 且 固 有 层 薄 血 浆 细 胞 少 细 胞 数 量 少 而 且 小 肠 系 膜 淋 巴 结 发 育 生 发 中 心 细 胞 数 量 少 而 且 小, 血 浆 细 胞 少 CD8 + T 细 胞 肠 上 皮 淋 巴 细 胞 细 胞 数 量 减 少, 细 胞 毒 性 降 低 CD4 + T 细 胞 固 有 层 细 胞 数 量 减 少,Th17 细 胞 数 量 在 小 肠 减 少, 但 在 结 肠 增 多 CD4 + CD25 + T 细 胞 肠 系 膜 淋 巴 结 FoxP3 表 达 降 低, 抑 制 能 力 降 低 血 管 生 长 素 4 表 达 潘 纳 斯 细 胞 降 低 再 生 胰 岛 衍 生 蛋 白 3γ 表 达 潘 纳 斯 细 胞 降 低 降 低 B 细 胞 降 低 ATP 水 平 肠 道 降 低 MHC II 分 子 的 表 达 肠 上 皮 细 胞 降 低 TLR9 表 达 肠 上 皮 细 胞 降 低 白 细 胞 介 素 25 水 平 肠 上 皮 细 胞 降 低 2.1 肠 道 菌 群 的 屏 障 功 能 肠 道 菌 群 的 一 个 重 要 功 能 是 保 护 宿 主 免 受 肠 道 病 原 的 攻 击 这 种 高 密 度 的 复 杂 菌 群 行 使 一 种 所 谓 的 定 殖 抗 性 功 能, 从 而 阻 止 病 原 菌 的 繁 殖 与 生 长 无 菌 小 鼠 或 只 拥 有 低 复 杂 性 肠 道 菌 群 的 小 鼠, 对 肠 道 病 原 的 易 感 性 更 高 相 似 的 情 况, 抗 菌 素 处 理 能 显 著 改 变 菌 群 密 度 与 组 成, 从 而 有 利 于 机 会 病 原 菌 的 定 殖 尽 管 这 样, 重 建 正 常 肠 道 菌 群 可 以 通 过 抑 制 病 原 菌 生 长 或 促 进 肠 道 免 疫 反 应 消 除 已 经 感 染 的 病 原 菌 来 进 行 天 然 免 疫 反 应 受 体, 如 Toll 样 受 体 或 NOD(nucleotide oligomerization domain) 样 受 体 在 介 导 抗 肠 道 感 染 的 免 疫 保 护 反 应 过 程 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 如 肠 道 菌 群 DNA 刺 激 TLR9 产 生 抗 寄 生 虫 感 染 的 免 疫 保 护 反 应 相 似 的 是, 细 胞 内 NOD1 能 识 别 和 感 应 革 兰 氏 阴 性 菌 的 肽 聚 糖, 从 而 促 进 嗜 中 性 粒 细 胞 对 肺 炎 链 球 菌 和 金 黄 色 葡 萄 球 菌 产 生 免 疫 清 除 反 应 适 应 免 疫 系 统 对 宿 主 防 御 病 原 菌 在 粘 膜 表 面 的 感 染 也 起 着 非 常 重 要 的 作 用 B 淋 巴 细 胞 在 微 生 物 定 殖 过 程 中 对 细 胞 信 号 做 出 反 应, 向 肠 腔 中 分 泌 IgA 抗 体, 从 而 限 制 病 原 的 入 侵 实 际 上,IgA 产 生 浆 细 胞 在 肠 道 体 液 免 疫 系 统 中 起 决 定 性 作 用, 会 导 致 粘 膜 表 面 大 量 IgA 的 分 14

18 泌 所 以 并 不 奇 怪,IgA 缺 陷 小 鼠 中 分 节 丝 状 菌 (SFB) 和 其 它 梭 菌 的 含 量 较 高 正 常 肠 道 菌 群 在 阻 止 病 原 菌 的 定 殖 方 面 发 挥 着 重 要 的 功 能, 但 必 须 避 免 正 常 菌 群 与 免 疫 系 统 之 间 的 一 些 不 必 要 的 免 疫 反 应 宿 主 可 以 使 用 多 种 策 略 来 避 免 免 疫 系 统 与 正 常 肠 道 之 间 发 生 的 相 互 作 用 肠 道 上 皮 细 胞 通 过 物 理 性 隔 离 肠 道 正 常 菌 群 与 免 疫 系 统 来 提 供 第 一 道 防 线 这 道 屏 障 通 过 产 生 粘 液 抗 微 生 物 产 物 防 御 素 和 分 泌 型 IgA(sIgA) 而 得 到 进 一 步 加 强 大 肠 中 的 粘 液 在 组 织 结 构 上 可 以 分 为 两 层, 结 肠 内 层 的 粘 液 更 粘 绸 从 而 可 以 将 正 常 菌 群 限 制 在 粘 液 外 层 尽 管 有 些 小 肠 上 皮 只 有 一 层 粘 液 层, 但 其 粘 液 中 分 泌 型 IgA 抗 菌 肽, 如 RegIII c 的 含 量 较 高, 从 而 阻 止 了 细 菌 与 肠 道 上 皮 细 胞 间 的 紧 密 接 触 2.2 肠 道 菌 群 的 免 疫 调 控 功 能 现 在 我 们 已 经 知 道, 肠 道 菌 群 对 促 进 宿 主 免 疫 系 统 的 发 育 并 维 护 宿 主 免 疫 系 统 的 功 能 是 不 可 缺 少 的 而 且 正 常 的 肠 道 菌 群 在 维 持 免 疫 系 统 的 动 态 平 衡 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 ( 图 10) 图 9 肠 道 菌 群 与 肠 道 屏 障 原 图 来 自 Bischoff 的 文 章 [16] 15

19 生 命 奥 秘 图 10 肠 道 菌 群 与 三 维 平 衡 原 图 来 自 Goto 和 Kiyono 的 文 章 [17] 2.3 肠 道 菌 群 的 免 疫 调 控 机 制 调 控 T 细 胞 分 化 肠 道 细 菌 在 调 控 肠 道 CD4 + T 细 胞 反 应 中 起 着 非 常 重 要 的 作 用 尽 管 CD4 + T 细 胞 通 过 识 别 抗 原 递 呈 细 胞, 如 树 突 状 细 胞 巨 噬 细 胞 和 B 细 胞 表 面 的 MHC II 分 子 而 活 化, 但 是 特 异 的 微 生 物 刺 激 可 以 诱 导 特 异 的 分 化 程 序 如 细 胞 内 病 原 驱 动 T 细 胞 分 化 为 TH1 细 胞, 从 而 分 泌 大 量 干 扰 素 ; 而 细 胞 外 寄 生 虫 刺 激 T 细 胞 分 化 为 能 产 生 白 细 胞 介 素 4 的 TH2 细 胞 最 近 第 三 种 T 细 胞 亚 群 TH17 被 认 为 与 控 制 细 胞 外 病 原 有 关 除 了 这 些 效 应 T 细 胞 亚 群 外, 活 化 的 CD4 + T 细 胞 也 可 以 分 化 为 调 控 T 细 胞 (Treg), 它 可 以 表 达 FoxP3 转 录 因 子 (forkhead box P3) 在 稳 定 状 态 下, 粘 膜 表 面 IL-17 产 生 T 细 胞 的 量 比 较 高, 有 趣 的 是, 无 菌 小 鼠 肠 道 中 IL-17 分 泌 型 T 细 胞 的 数 量 非 常 少, 这 表 明 肠 道 细 菌 对 TH17 细 胞 的 分 化 非 常 重 要 但 天 然 免 疫 受 体 信 号 对 固 有 层 TH17 细 胞 的 分 化 好 像 并 不 是 必 需 的, 因 为 Myd88 或 TRIF 的 缺 失 对 TH17 细 胞 的 分 化 表 型 并 没 有 影 响 肠 道 细 菌 可 以 产 生 ATP 是 无 菌 小 鼠 中 缺 少 TH17 的 原 因 来 源 于 正 常 菌 群 的 细 胞 外 ATP 可 以 诱 导 固 有 层 CD11c + 抗 原 递 呈 细 胞, 促 进 IL-6 和 IL-23 的 产 生, 这 两 种 细 胞 因 子 对 产 生 和 维 持 TH17 非 常 重 要 在 普 通 饲 养 小 鼠 的 肠 道 内 容 物 中,ATP 的 含 量 较 高, 而 在 无 菌 动 物 中 其 浓 度 显 著 降 低 使 用 ATP 类 似 物 对 无 菌 小 鼠 进 行 处 理 后 其 肠 道 中 的 TH17 细 胞 数 量 显 著 增 多 这 进 一 步 验 证 了 肠 道 正 常 菌 群 产 生 的 细 胞 外 ATP 是 一 种 TH17 细 胞 诱 导 因 子 另 外,TH17 和 Treg 细 胞 都 可 以 通 过 芳 香 烃 受 体 (aryl-hydrocarbon receptor, AhR) 激 活 很 多 AhR 的 配 体 都 是 由 肠 道 细 菌 通 过 代 谢 色 氨 酸 产 生 的 AhR 的 表 达 影 响 了 TH17 细 胞 与 AhR 的 结 合, 从 而 影 响 了 TH17 细 胞 相 关 细 胞 因 子 IL-22 的 产 生 最 近 的 研 究 很 清 楚 地 表 明 并 不 是 所 有 的 肠 道 细 菌 对 刺 激 T 细 胞 反 应 具 有 相 同 的 能 力 例 如, 单 独 的 分 节 丝 状 菌 (SFB) 就 可 以 替 代 肠 道 菌 群 而 促 进 肠 道 TH17 细 胞 反 应 SFB 是 一 种 能 形 成 孢 子 的 革 兰 氏 阳 性 厌 氧 菌 最 近 三 个 不 同 的 研 究 组 分 别 对 其 基 因 组 进 行 了 测 序 SFB 基 因 组 中 编 码 一 些 典 型 厌 氧 生 活 相 关 的 基 因, 但 是 缺 少 很 多 与 16

20 生 物 合 成 酶 相 关 的 基 因, 很 大 程 度 上 其 生 存 依 赖 于 宿 主 用 SFB 接 种 无 菌 小 鼠 后, 可 以 恢 复 小 肠 固 有 层 TH17 细 胞 反 应 尽 管 这 样,SFB 如 何 诱 导 TH17 细 胞 反 应 至 今 还 不 清 楚 SFB 诱 导 的 TH17 细 胞 反 应 可 能 与 血 清 淀 粉 样 蛋 白 A(Serum amyloid A) 有 关, 因 为 在 SFB 定 殖 无 菌 小 鼠 后 其 表 达 量 升 高, 而 且 血 清 淀 粉 样 蛋 白 A 在 体 外 能 促 进 TH17 的 分 化 有 趣 的 是, 初 步 研 究 表 明 SFB 可 以 通 过 活 化 B 细 胞 而 刺 激 体 液 免 疫, 如 诱 导 IgA 分 泌 和 募 集 上 皮 内 淋 巴 细 胞 也 有 研 究 报 道 肠 道 细 菌 与 一 些 Treg 细 胞 亚 型 的 分 化 相 关 脆 性 拟 杆 菌 是 一 种 革 兰 氏 阴 性 厌 氧 菌, 它 定 殖 在 两 个 不 同 的 肠 炎 模 型 中 均 能 阻 止 肠 道 病 理 现 象 的 发 生 脆 性 拟 杆 菌 的 保 护 作 用 归 功 于 其 所 产 生 的 多 糖 A(polysaccharide A, PSA) 多 糖 A 通 过 增 加 IL-10 产 生 CD4 + T 细 胞 的 数 量 来 抑 制 肠 道 炎 症 的 发 生 当 用 多 糖 A 处 理 小 鼠 后, 肠 系 膜 淋 巴 结 中 IL-10 产 生 CD4 + T 细 胞 的 出 现 频 率 增 加, 而 且 多 糖 A 的 这 种 保 护 作 用 在 IL-10 缺 陷 小 鼠 中 消 失 另 外 Atarashi 等 人 表 明, 一 些 梭 菌 在 结 肠 中 可 以 诱 导 IL-10 产 生 Treg 细 胞 从 而 阻 止 肠 炎 的 发 生 这 些 结 果 表 明 特 定 的 微 生 物 可 能 已 经 在 肠 道 中 进 化 出 了 不 同 的 调 控 路 径 来 促 进 效 应 T 细 胞 和 Treg 细 胞 的 分 化, 从 而 影 响 粘 膜 稳 定 平 衡 尽 管 这 样, 微 生 物 调 控 宿 主 免 疫 反 应 的 精 确 细 菌 成 分 和 机 制 到 目 前 还 并 不 清 楚 图 11 肠 道 菌 群 调 控 免 疫 细 胞 分 化 原 图 来 自 Hooper 等 的 文 章 [18] 17

21 生 命 奥 秘 刺 激 抗 原 递 呈 细 胞 肠 道 抗 原 递 呈 细 胞, 特 别 是 各 种 各 样 的 树 突 状 细 胞 和 巨 噬 细 胞 出 现 在 肠 道 相 关 淋 巴 组 织 中, 通 过 维 持 免 疫 和 耐 受 的 平 衡 来 保 持 肠 道 免 疫 系 统 的 稳 定 模 式 识 别 受 体 可 以 激 活 树 突 状 细 胞 的 决 定 簇, 从 而 决 定 产 生 哪 种 类 型 的 细 胞 因 子 然 后, 这 些 细 胞 因 子 调 控 自 然 T 细 胞 分 化 成 不 同 的 促 炎 性 或 调 控 细 胞 系 有 些 肠 道 细 菌 可 以 直 接 作 用 于 树 突 状 细 胞, 如 脆 性 拟 杆 菌 产 生 的 多 糖 A 可 以 刺 激 树 突 状 细 胞 从 而 有 助 于 T 细 胞 分 化 为 TH1 细 胞 IL-10 产 生 T 细 胞 或 FoxP3 + Treg 细 胞 细 菌 代 谢 产 物 的 免 疫 调 控 作 用 除 了 以 上 提 到 的 一 些 调 控 因 素 外, 肠 道 正 常 细 菌 的 产 物 或 代 谢 物 可 能 从 肠 腔 转 位 到 粘 膜 循 环 系 统 中, 从 而 影 响 与 免 疫 调 控 或 自 身 免 疫 相 关 基 因 的 表 达 尽 管 其 作 用 机 制 还 不 是 很 清 楚, 但 最 近 有 研 究 表 明 革 兰 氏 阴 性 菌 的 肽 聚 糖 可 以 通 过 肠 道 粘 膜 提 高 嗜 中 性 粒 细 胞 介 导 的 免 疫 反 应 肠 道 细 菌 也 可 以 产 生 其 它 一 些 重 要 的 免 疫 调 控 因 子, 如 短 链 脂 肪 酸 表 6 列 出 了 常 见 的 肠 道 菌 群 代 谢 产 物 及 其 潜 在 的 生 理 功 能 [19] 表 6 肠 道 菌 的 代 谢 产 物 及 其 可 能 的 生 理 功 能 代 谢 产 物 相 关 的 细 菌 可 能 的 生 理 功 能 短 链 脂 肪 酸 : 醋 酸 丙 酸 丁 酸 异 丁 酸 2- 甲 基 - 丙 酸 甲 酯 戊 酸 异 戊 酸 己 酸 胆 汁 酸 (Bile acids) 与 胆 酸 盐 (cholate) 胆 碱 代 谢 物 : 甲 胺 二 甲 胺 三 甲 胺 三 甲 胺 -N- 氧 化 物 二 甲 基 甘 氨 酸 甜 菜 碱 苯 酚 (Phenolic) 苯 甲 酰 (benzoyl) 和 苯 基 衍 生 物 (phenyl derivatives) 吲 哚 衍 生 物 (Indole derivatives) 维 生 素 : 维 生 素 K 维 生 素 B 12 生 物 素 叶 酸 维 生 素 B 1 核 黄 素 吡 哆 醇 梭 菌 IV 簇 和 XIVa 簇, 包 括 真 细 菌 罗 氏 菌 普 拉 梭 菌 和 粪 球 菌 乳 酸 菌 双 杆 菌 肠 细 菌 拟 杆 菌 和 梭 菌 普 拉 梭 菌 双 歧 杆 菌 艰 难 梭 菌 普 拉 梭 菌 双 歧 杆 Subdoligranulum 乳 酸 菌 生 孢 梭 菌 大 肠 杆 菌 双 歧 杆 菌 降 低 结 肠 ph, 抑 制 病 原 菌 生 长 ; 促 进 水 和 钠 离 子 吸 收 ; 参 与 胆 固 醇 合 成 ; 为 结 肠 上 皮 细 胞 提 供 能 量, 与 人 类 肥 胖 胰 岛 素 抗 性 和 2 型 糖 尿 病 及 结 肠 癌 等 相 关 吸 收 饮 食 中 的 脂 肪 和 脂 溶 性 维 生 素, 促 进 脂 类 吸 收, 维 持 肠 道 屏 障 功 能 ; 接 受 系 统 激 素 信 号 ; 调 控 甘 油 三 酯 胆 固 醇 葡 萄 糖 和 能 量 平 衡 调 控 脂 质 代 谢 和 糖 平 衡 ; 与 非 酒 精 性 脂 肪 肝 饮 食 诱 导 的 肥 胖 糖 尿 病 和 心 血 管 疾 病 相 关 药 物 脱 毒 ; 肠 道 微 生 物 组 成 与 活 性 的 指 示 剂 ; 多 酚 类 的 使 用 保 护 应 激 引 起 的 胃 肠 道 损 伤 ; 调 控 促 炎 症 因 子 的 表 达, 促 进 抗 炎 基 因 的 表 达, 加 强 上 皮 屏 障 特 性 与 胃 肠 病 理 肠 脑 轴 及 一 些 条 件 性 神 经 病 有 关 提 供 内 源 性 维 生 素, 加 强 免 疫 功 能, 调 控 细 胞 增 生 ( 接 下 表 ) 18

22 ( 续 上 表 ) 多 胺 (Polyamines): 腐 胺 尸 胺 亚 精 胺 精 胺 脂 质 (Lipids): 共 轭 脂 肪 酸 脂 多 糖 (LPS) 甘 油 酯 鞘 磷 脂 胆 固 醇 卵 磷 脂 磷 酸 乙 醇 胺 甘 油 三 酯 等 其 它 :D- 乳 酸 甲 酸 甲 醇 乙 醇 琥 珀 酸 赖 氨 酸 葡 萄 糖 尿 素 肌 氨 酸 肌 氨 酸 酐 大 麻 素 类 物 质 等 空 肠 弯 曲 杆 菌 化 糖 梭 状 芽 胞 杆 菌 双 歧 杆 菌 罗 氏 菌 乳 酸 菌 克 雷 伯 氏 菌 肠 细 菌 柠 檬 酸 细 菌 梭 菌 拟 杆 菌 假 丁 酸 弧 菌 瘤 胃 球 菌 普 拉 梭 菌 双 歧 杆 菌 Subdoligranulum 奇 异 菌 壁 厚 菌 乳 酸 菌 影 响 宿 主 基 因 毒 性 抗 炎 症 与 抗 肿 瘤 作 用 ; 可 能 的 肿 瘤 标 记 物 影 响 肠 道 渗 透 性, 活 化 肠 - 脑 - 肝 神 经 轴 调 控 糖 平 衡 ;LPS 慢 性 系 统 炎 症 ; 共 轭 脂 肪 酸 改 善 血 胰 岛 素 增 多 改 善 免 疫 系 统 改 变 脂 蛋 白 图 谱 另 外 胆 固 醇 是 固 醇 和 胆 汁 酸 产 生 的 基 础 直 接 或 间 接 合 成 或 使 用 这 些 成 分, 或 调 控 相 关 的 代 谢 通 路, 包 括 内 源 性 大 麻 素 系 统. 3. 肠 道 菌 群 对 大 脑 发 育 及 人 类 行 为 的 影 响 胃 肠 道 和 中 枢 神 经 间 存 在 着 双 向 功 能 交 流, 这 其 中 一 个 重 要 的 组 成 部 分 是 胃 肠 道 免 疫 系 统 与 下 丘 脑 - 垂 体 - 肾 上 腺 轴 之 间 的 交 流 ( 图 12) 脑 - 肠 相 互 作 用 在 调 控 肠 道 功 能 和 影 响 宿 主 健 康 状 况 方 面 发 挥 着 非 常 重 要 的 作 用 肠 道 菌 群 在 相 互 作 用 中 所 扮 演 的 角 色 也 是 最 近 这 几 年 才 开 始 受 到 关 注 大 脑 通 过 改 变 胃 肠 道 移 动 性 分 泌 物 和 肠 道 渗 透 性 从 而 间 接 影 响 正 常 菌 群, 或 通 过 固 有 层 细 胞 ( 肠 嗜 铬 细 胞 神 经 元 和 免 疫 细 胞 ) 释 放 信 号 分 子 直 接 影 响 肠 道 菌 群 相 反, 肠 道 菌 群 通 过 上 皮 细 胞 受 体 介 导 的 信 号 直 接 刺 激 固 有 层 的 宿 主 细 胞 肠 道 菌 群 主 要 通 过 释 放 细 菌 底 物 发 酵 产 物 和 肠 道 内 分 泌 因 子, 及 其 与 免 疫 系 统 间 的 相 互 作 用 来 维 持 大 脑 系 统 的 神 经 传 感 和 动 力 功 能 另 外, 改 变 肠 道 菌 群 也 可 以 改 变 动 物 的 行 为 例 如, 接 种 病 原 菌 空 肠 弯 曲 杆 菌 或 鼠 类 柠 檬 酸 杆 菌 可 以 在 健 康 小 鼠 中 诱 导 焦 虑 样 行 为 这 种 行 为 的 改 变 在 细 菌 接 种 后 数 小 时 就 可 以 出 现, 表 明 调 控 肠 道 菌 群 很 快 就 可 以 改 变 中 枢 神 经 系 统 中 生 物 化 学 物 质 的 产 量 同 时, 肠 道 菌 群 的 消 失 能 影 响 下 丘 脑 - 垂 体 - 肾 上 腺 轴 的 发 育 与 普 通 饲 养 小 鼠 相 比, 无 菌 小 鼠 在 受 到 应 激 时 产 生 了 更 高 水 平 的 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 和 皮 质 脂 酮 另 外 无 菌 小 鼠 的 N- 甲 基 -D- 天 冬 氨 酸 受 体 亚 单 位 NR-1 和 NR-2a 在 皮 质 和 海 马 中 的 表 达 水 平 较 低 这 种 现 象 与 大 脑 同 一 区 域 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 水 平 下 降 同 时 存 在 接 种 正 常 小 鼠 的 粪 便 可 以 阻 止 无 菌 小 鼠 下 丘 脑 - 垂 体 - 肾 上 腺 轴 的 改 变 这 些 数 据 表 明, 早 期 肠 道 菌 群 的 定 殖 对 大 脑 的 充 分 发 育 起 着 重 要 的 作 用 对 肠 道 菌 群 的 改 变 可 能 会 引 起 与 沮 丧 和 焦 虑 相 关 行 为 特 征 的 改 变 广 谱 非 吸 收 性 抗 菌 素 已 经 用 于 评 价 其 对 微 生 物 - 肠 - 轴 的 影 响 口 服 硫 酸 新 霉 素 细 菌 素 和 匹 马 菌 素 引 起 的 肠 道 紊 乱, 增 加 了 小 鼠 大 脑 边 缘 区 探 究 行 为 和 脑 源 性 神 经 营 养 因 子, 而 当 使 用 腹 腔 注 射 时 却 并 不 会 出 现 这 种 影 响 19

23 生 命 奥 秘 图 12 肠 道 菌 群 促 进 大 脑 发 育 原 图 来 自 Diamond 等 的 文 章 [20] 资 讯 频 道 20

24 为 了 及 时 收 集 生 命 科 学 最 新 资 讯 提 高 生 命 奥 秘 办 刊 质 量, 现 面 向 从 事 生 命 科 学 或 对 这 学 科 有 浓 厚 兴 趣 的 科 研 人 员 学 生 诚 聘 特 约 编 辑 ( 兼 职 ) 职 位 职 责 : 独 立 完 成 生 命 奥 秘 专 题 的 策 划 : 对 基 因 组 学 蛋 白 组 学 生 物 信 息 学 和 细 胞 生 物 学 等 学 科 的 发 展 以 及 生 物 医 学 领 域 相 关 技 术 ( 例 如 基 因 诊 断 技 术 干 细 胞 和 克 隆 技 术 生 物 芯 片 技 术 等 ) 的 应 用 进 行 翻 译 及 深 入 评 述 选 题 要 求 内 容 新 颖 评 述 精 辟 注 重 时 效 和 深 入 浅 出 尤 其 欢 迎 以 自 身 系 统 研 究 为 基 础 的 高 水 平 译 述 与 评 论, 结 合 所 从 事 的 科 研 工 作 提 出 自 己 的 见 解 今 后 设 想 或 前 瞻 性 展 望 要 求 : 1. 具 备 基 因 组 学 蛋 白 组 学 生 物 信 息 学 细 胞 生 物 学 等 生 命 科 学 学 科 背 景 ; 2. 具 备 良 好 的 生 命 科 学 前 沿 触 觉 ; 3. 具 备 较 高 的 外 文 文 献 翻 译 编 译 水 平 ; 4. 具 备 较 强 的 选 题 策 划 资 料 搜 集 组 织 能 力, 以 及 专 业 稿 件 撰 写 能 力 ; 5. 具 有 高 级 职 称 ; 或 者 拥 有 ( 正 在 攻 读 ) 该 领 域 的 最 高 学 位 有 意 者 请 将 个 人 简 历 发 送 至 editor@lifeomics.com 联 系 人 : 蔡 小 姐 21

25 生 命 奥 秘 三 与 肠 道 菌 群 相 关 的 疾 病 如 上 所 述, 正 常 的 肠 道 菌 群 对 宿 主 很 多 重 要 生 理 功 能 的 维 护 和 发 挥 起 着 非 常 重 要 的 作 用, 但 当 这 种 自 然 稳 定 状 态 遭 到 破 坏 后 也 可 以 引 起 很 多 疾 病, 如 肥 胖 糖 尿 病 代 谢 综 合 症 IBD IBS 自 身 免 疫 病 和 乳 糜 泻 等 的 发 生 ( 图 13) 虽 然 已 有 很 多 研 究 指 出, 在 疾 病 发 生 的 同 时 也 伴 随 着 菌 群 结 构 的 变 化 ( 表 7), 但 谁 因 谁 果 还 有 待 进 一 步 研 究 大 部 分 学 者 认 为 菌 群 结 构 的 改 变 可 能 是 因, 而 疾 病 的 发 生 是 果, 尤 其 是 在 对 肠 道 菌 群 的 代 谢 产 物 进 行 了 更 深 入 的 研 究 后, 很 多 学 者 认 为 微 生 物 代 谢 物 可 能 在 疾 病 发 生 过 程 中 起 着 非 常 重 要 的 作 用 ( 表 8) 图 13 与 肠 道 菌 群 相 关 的 疾 病 原 图 来 自 Kinross 等 的 文 章 [21] [22,23,24] 表 7 各 种 疾 病 状 态 下 的 菌 群 变 化 疾 病 名 称 肥 胖 (Obesity) 变 化 菌 群 Coriobacteriaceae 乳 酸 杆 菌 属 (Lactobacillus) 肠 球 菌 (Enterococcus) 普 拉 梭 菌 (Faecalibacterium prausnitzii) 普 雷 沃 菌 属 (Prevotella) 梭 状 芽 胞 杆 菌 (Clostridium) 真 细 菌 (Eubacterium) 罗 氏 菌 属 (Roseburia) 葡 萄 球 菌 属 (Staphylococcus) 大 肠 杆 菌 (Escherichia coli) 增 多, 拟 杆 菌 和 史 氏 甲 烷 短 杆 菌 减 少 ( 接 下 表 ) 22

26 ( 续 上 表 ) 2 型 糖 尿 病 (Type 2 Diabetes) 克 罗 恩 病 (Crohn's Disease) 炎 症 性 肠 病 (inflammatory bowel disease, IBD) 肠 易 激 综 合 征 (irritable bowel syndrome, IBS) 乳 糜 泻 (Celiac Disease, CD) 胃 癌 (Gastric Cancer) 厌 食 症 (Anorexia) 过 敏 (Allergies) 孤 独 症 (Austim) 拟 杆 菌 - 普 雷 沃 菌 和 B- 变 形 菌 增 多, 硬 壁 菌 梭 菌 球 形 梭 菌 - 直 肠 真 细 菌 减 少, 硬 壁 菌 与 拟 杆 菌 比 率 降 低 卵 形 拟 杆 菌 和 普 通 拟 杆 菌 增 多, 单 形 拟 杆 菌 减 少 放 线 菌 和 变 形 菌 增 多, 拟 杆 菌 毛 螺 菌 柔 嫩 梭 菌 群 球 形 梭 菌 普 拉 梭 菌 和 双 歧 杆 菌 减 少, 硬 壁 菌 与 拟 杆 菌 比 率 下 降 韦 永 氏 球 菌 Dorea 瘤 胃 球 菌 梭 状 芽 胞 杆 菌 数 量 增 多, 拟 杆 菌 双 歧 杆 菌 柔 嫩 梭 菌 产 甲 烷 菌 及 乳 酸 杆 菌 减 少 普 通 拟 杆 菌 增 多 大 肠 杆 菌 和 球 样 芽 胞 杆 菌 减 少 幽 门 螺 杆 菌 增 多 史 氏 甲 烷 短 杆 菌 增 多 乳 酸 杆 菌 青 春 双 岐 杆 菌 幽 门 螺 杆 菌 和 艰 难 梭 菌 减 少 拟 杆 菌 和 变 形 菌 增 多, 放 线 菌 和 硬 壁 菌 减 少 [25] 表 8 细 菌 代 谢 产 物 和 细 菌 成 分 在 疾 病 发 生 过 程 中 的 作 用 发 酵 产 物 种 类 主 要 产 生 细 菌 对 宿 主 可 能 的 影 响 醋 酸 : 肠 道 很 多 细 菌 都 具 有 产 生 醋 酸 的 能 力 胆 固 醇 合 成 的 主 要 底 物 短 链 脂 肪 酸 ( 由 碳 水 化 丙 酸 : 主 要 由 拟 杆 菌 梭 菌 IX, 肝 脏 糖 异 生 底 物, 能 抑 制 胆 合 物, 如 植 物 细 胞 壁 多 和 丙 酸 杆 菌 属 细 菌 产 生 固 醇 合 成 糖 抗 性 淀 粉 多 糖 和 寡 糖 转 化 而 来 ) 丁 酸 : 主 要 由 梭 菌 XIVa 和 IV ( 如 普 拉 梭 菌, 直 肠 真 杆 结 肠 细 胞 的 主 要 能 量 源, 维 护 肠 道 粘 膜 的 完 整 性, 降 低 菌,R. bromii, 罗 氏 菌 属, 结 肠 癌 发 病 风 险, 抗 炎 症 作 Anaerostipes) 产 生 用 肠 道 菌 群 对 饮 食 成 分 的 转 化 产 物 甲 烷 蛋 白 异 化 代 谢 产 物 ( 如 氨 胺 酚 类 硫 醇 类 吲 哚 类 N- 亚 硝 基 化 合 产 甲 烷 菌 (Methanovibrebacter smithii) 肠 道 多 种 细 菌 减 缓 小 肠 转 运 细 胞 毒 性 和 基 因 毒 性, 与 小 孩 孤 独 症 和 结 肠 癌 有 关 物 支 链 脂 肪 酸 ) 氢 化 硫 硫 还 原 菌 脱 硫 弧 菌 和 牛 磺 酸 降 解 菌 嗜 胆 菌 基 因 毒 性, 腐 蚀 肠 道 粘 膜 次 级 胆 酸 ( 石 胆 酸 脱 氧 胆 酸 ) 真 细 菌 属 梭 菌 增 加 胆 固 醇 结 石, 诱 变 性 致 癌 性 雌 马 酚 Adlercreutzia equolifaciens 梭 菌 及 埃 格 特 菌 抗 氧 化 抗 炎 症 减 少 骨 损 失, 雌 激 素 ( 接 下 表 ) 23

27 生 命 奥 秘 ( 续 上 表 ) 未 知 的 发 酵 产 物 未 知 的 发 酵 产 物 普 拉 梭 菌 嗜 酸 乳 杆 菌 NCFM 通 过 阻 断 NF-KB 的 活 化 而 达 到 抗 炎 症 的 作 用 调 节 肠 道 内 脏 痛, 诱 导 类 鸦 片 活 性 肽 和 大 麻 素 受 体 肠 道 菌 群 的 合 成 产 物 维 生 素 K 2 ( 甲 基 萘 醌 类 ) 脆 性 拟 杆 菌 大 肠 杆 菌 丙 酸 杆 菌 真 细 菌 极 小 韦 永 氏 球 菌 乳 酸 调 节 骨 盐 沉 积 和 血 液 凝 固 乳 球 菌 及 乳 明 串 珠 菌 维 生 素 B 9 ( 叶 酸 ) 双 歧 杆 菌 调 控 细 胞 循 环 和 细 胞 增 生 维 生 素 B 12 ( 钴 维 生 素 ) 罗 伊 乳 杆 菌 刺 激 神 经 系 统 发 育 共 轭 亚 油 酸 短 双 歧 杆 菌 长 双 歧 杆 菌 调 控 免 疫 系 统 降 低 代 谢 类 疾 病 的 患 病 风 险 γ- 氨 基 丁 酸 短 乳 杆 菌, 副 干 酪 乳 杆 菌 抑 制 中 枢 神 经 系 统, 缓 解 血 压 过 低 和 多 尿 肠 道 细 菌 的 细 胞 成 分 多 糖 A 脂 多 糖 磷 壁 ( 酸 ) 质 脆 性 拟 杆 菌 革 兰 氏 阴 性 细 菌 革 兰 氏 阳 性 细 菌 降 低 促 炎 性 分 子, 如 TNF-α IL-1β 和 IL-17 水 平, 提 高 抗 炎 性 因 子 IL-10 水 平, 减 少 中 性 粒 细 胞 浸 润 和 上 皮 细 胞 增 生 通 过 活 化 NF- K B 而 具 有 促 炎 性 作 用, 促 进 树 突 状 细 胞 的 成 熟 调 节 促 炎 性 或 抗 炎 性 免 疫 反 应 1. 肠 道 菌 群 与 肥 胖 和 2 型 糖 尿 病 2004 年, 美 国 华 盛 顿 大 学 Gordon 实 验 室 在 美 国 科 学 院 院 刊 (PNAS ) 上 首 次 报 道 了 肠 道 菌 群 与 肥 胖 相 关, 研 究 结 果 表 明 肠 道 菌 群 可 以 调 节 实 验 小 鼠 的 脂 肪 存 储 2006 年, Gordon 等 人 再 次 在 自 然 杂 志 (Nature ) 上 发 表 肠 道 菌 群 与 肥 胖 相 关 的 论 文 他 们 分 别 在 小 鼠 和 人 体 的 肠 道 菌 群 中 发 现 了 与 肥 胖 相 关 的 菌 群 特 征, 即 肥 胖 的 人 或 者 小 鼠 肠 道 菌 群 中, 厚 壁 菌 门 相 对 拟 杆 菌 门 的 比 例 (F/P) 更 高 他 们 发 现, 无 论 高 脂 饲 料 诱 导 的 肥 胖 小 鼠, 还 是 瘦 素 基 因 缺 失 的 遗 传 性 肥 胖 小 鼠, 其 肠 道 菌 群 中 的 F/P 比 值 都 比 健 康 的 瘦 的 小 鼠 高 在 肥 胖 者 和 瘦 人 之 间 也 存 在 着 这 种 比 例 差 异 自 此, 肠 道 菌 群 与 肥 胖 间 的 相 互 关 系 成 24

28 为 新 的 研 究 热 点, 很 多 实 验 室 都 对 肥 胖 者 和 瘦 人 间 的 F/P 的 比 值 进 行 了 研 究 但 大 量 研 究 并 不 能 验 证 这 一 点, 甚 至 有 些 研 究 发 现 F/P 比 例 与 肥 胖 根 本 就 不 存 在 关 联 这 在 一 定 程 度 上 引 起 了 人 们 对 肠 道 菌 群 与 肥 胖 间 存 在 相 互 关 系 的 怀 疑, 并 开 始 思 考 谁 因 谁 果, 到 底 是 菌 群 结 构 变 化 引 起 肥 胖, 还 是 由 于 肥 胖 导 致 菌 群 结 构 的 变 化 直 到 Patrice D. Cani 等 人 在 糖 尿 病 杂 志 (Diabetes ) 上 发 表 论 文 称 肠 道 细 菌 产 生 的 内 毒 素 可 以 引 起 肥 胖, 才 使 人 们 依 然 坚 信 肠 道 菌 群 可 能 是 引 起 肥 胖 的 诱 因 他 们 发 现 用 高 脂 饲 料 饲 喂 正 常 有 菌 群 的 小 鼠 8 周 以 后, 小 鼠 出 现 肥 胖 和 胰 岛 素 抗 性 他 们 在 这 种 肥 胖 小 鼠 的 血 液 中 发 现 一 种 由 肠 道 细 菌 产 生 的 内 毒 素 的 浓 度 比 健 康 对 照 高 2-3 倍 因 此, 他 们 推 测 来 自 肠 道 菌 群 的 内 毒 素 可 能 是 引 起 肥 胖 小 鼠 全 身 性 低 度 炎 症 和 肥 胖 的 重 要 因 素 为 了 证 实 这 个 假 说, 他 们 从 希 格 玛 化 学 公 司 购 买 了 一 种 标 准 的 内 毒 素 ( 一 种 从 大 肠 杆 菌 的 细 胞 壁 提 纯 出 来 的 脂 多 糖 成 份 ) 他 们 用 一 种 注 射 泵, 给 吃 普 通 饲 料 本 来 不 会 胖 的 小 鼠 持 续 皮 下 注 射 这 种 内 毒 素, 剂 量 与 肥 胖 小 鼠 血 液 里 的 内 毒 素 浓 度 相 当, 在 注 射 内 毒 素 后 这 些 小 鼠 开 始 出 现 低 度 炎 症, 最 后 变 成 肥 胖 小 鼠, 而 且 也 有 了 胰 岛 素 抵 抗 这 进 一 步 验 证 了 肠 道 细 菌 产 生 的 内 毒 素 是 引 起 动 物 肥 胖 的 一 个 关 键 致 病 因 子 最 近 上 海 交 通 大 学 赵 立 平 实 验 室 的 研 究 结 果 进 一 步 证 明 了 肠 道 细 菌 能 引 发 肥 胖 的 结 论 他 们 在 肥 胖 志 愿 者 中 发 现 了 一 种 被 命 名 为 Enterobacter cloacaeb29 的 细 菌 含 量 非 常 高, 而 且 用 这 种 菌 接 种 无 菌 小 鼠 后, 使 用 高 脂 饲 料 饲 喂 数 周 后 出 现 了 肥 胖 和 胰 岛 素 抗 性, 但 无 菌 小 鼠 却 没 有 出 现 类 似 的 症 状 尽 管 如 此, 但 是 由 于 引 起 肥 胖 和 胰 岛 素 抗 性 的 原 因 很 复 杂, 而 且 与 很 多 遗 传 和 环 境 因 子 均 有 关, 所 以 肠 道 菌 群 诱 发 肥 胖 的 作 用 机 制 还 有 待 进 一 步 研 究 从 已 有 研 究 结 果 来 看, 肠 道 菌 群 可 能 通 过 多 个 途 径 影 响 宿 主 肥 胖 的 发 生 ( 图 14) 肥 胖 动 物, 除 了 能 高 效 地 合 成 和 积 累 脂 肪 以 外, 还 表 现 出 一 系 列 的 代 谢 受 损 的 症 状, 其 中 最 重 要 的 是 胰 岛 素 抵 抗 我 们 知 道, 胰 岛 素 抵 抗 是 因 为 炎 症 因 子 破 坏 了 胰 岛 素 受 体 造 成 的 肥 胖 小 鼠 与 肥 胖 者 一 样, 身 体 里 有 一 种 低 度 的 全 身 性 的 慢 性 炎 症 正 是 这 种 慢 性 炎 症 不 仅 破 坏 胰 岛 素 受 体, 造 成 胰 岛 素 抵 抗, 而 且 还 破 坏 血 管, 造 成 大 小 血 管 病 变 虽 然 已 有 很 多 研 究 表 明 肠 道 菌 群 与 代 谢 紊 乱 和 糖 尿 病 有 关, 但 肠 道 菌 群 与 2 型 糖 尿 病 间 的 关 系 还 有 待 进 一 步 研 究 如 Qin 等 人 报 道 在 糖 尿 病 个 体 中, 丁 酸 产 生 菌 数 量 减 少, 机 会 病 原 菌 增 多 但 也 有 报 道 称 2 型 糖 尿 病 与 肠 道 菌 群 无 关 2. 肠 道 菌 群 与 炎 性 肠 病 (IBD) 炎 性 肠 病 是 一 种 与 遗 传 环 境 免 疫 相 关 的 肠 道 疾 病, 包 括 克 罗 恩 病 和 溃 疡 性 结 肠 炎 其 病 原 是 多 方 面 的, 通 常 在 遗 传 性 敏 感 个 体 中 其 肠 道 粘 膜 完 整 性 受 到 损 害, 使 得 微 生 物 抗 原 更 容 易 穿 过 上 皮 屏 障, 进 而 活 化 免 疫 细 胞, 从 而 引 起 不 恰 当 的 或 潜 在 的 慢 性 炎 症 菌 群 通 过 活 化 天 然 TLR 受 体 对 维 持 肠 道 平 衡 起 着 重 要 作 用, 也 在 IBD 病 人 肠 道 粘 膜 完 整 性 损 坏 和 修 复 过 程 中 扮 演 着 重 要 角 色 菌 群 紊 乱 可 以 引 起 小 鼠 肠 炎, 也 会 使 得 IBD 患 者 中 微 生 物 多 样 性 减 少, 肠 细 菌 科 的 含 量 升 高, 拟 杆 菌 门 和 硬 壁 菌 门 的 一 些 细 菌 减 少 菌 群 紊 乱 如 何 导 致 IBD 还 不 清 楚, 但 可 能 与 一 些 病 原 菌 的 入 侵, 以 及 与 一 些 保 护 性 菌 的 减 少 而 导 致 的 不 正 常 的 免 25

29 生 命 奥 秘 疫 细 胞 活 化 破 坏 Th1 和 Th17 介 导 的 免 疫 反 应 增 加 粘 膜 渗 透 性 和 失 去 免 疫 耐 受 功 能 等 有 关 肠 道 菌 群 被 认 为 是 引 起 IBD 的 一 个 重 要 因 子, 所 以 很 多 学 者 对 研 究 哪 些 菌 群 可 以 保 护 肠 道 非 常 感 兴 趣 也 有 研 究 表 明 饮 食 中 脂 质 的 摄 入 也 是 引 起 IBD 的 一 个 重 要 病 原 有 一 项 研 究 指 出, 在 丹 麦 人 群 中, 吃 omega-6 多 不 饱 和 脂 肪 酸 的 人 群 患 溃 疡 性 结 肠 炎 的 风 险 增 加 了 30%; 而 以 二 十 二 碳 六 烯 酸 ( 一 种 omega-3 多 不 饱 和 脂 肪 酸 ) 为 饮 食 的 患 者 发 病 率 下 降 了 77% 过 多 地 摄 入 omega-6 多 不 饱 和 脂 肪 酸 增 加 IBD 患 病 风 险 被 认 为 是 饮 食 脂 肪 酸 直 接 改 变 宿 主 肠 道 免 疫 反 应 所 致, 但 这 种 改 变 至 少 在 一 部 分 上 与 肠 道 菌 群 的 改 变 有 关 有 研 究 表 明, 肠 道 菌 群 中 拟 杆 菌 含 量 升 高 促 进 宿 主 肠 道 免 疫 和 氧 化 还 原 反 应, 从 而 保 护 宿 主 免 受 致 死 性 肠 炎 的 感 染 这 表 明 肠 道 菌 群 影 响 宿 主 反 应 和 疾 病 易 感 性 图 14 肠 道 菌 群 引 发 肥 胖 的 可 能 机 制 肠 道 菌 群 可 以 降 解 未 消 化 的 碳 水 化 合 物, 将 其 转 化 为 短 链 脂 肪 酸 和 单 糖 短 链 脂 肪 酸 不 仅 是 结 肠 细 胞 的 底 物, 也 是 脂 质 新 生 和 糖 原 异 生 的 前 体, 另 外 也 可 与 特 异 的 受 体 GPR43/41 结 合 致 使 蛋 白 肽 YY 增 加 这 种 YY 肽 可 以 减 缓 肠 道 转 运 时 间 从 而 促 进 营 养 吸 收 单 糖 可 以 激 活 一 种 叫 碳 水 化 合 物 反 应 元 件 结 合 蛋 白 的 转 录 因 子 (ChREBP), 促 进 脂 质 新 生 由 于 粘 膜 血 流 加 快, 营 养 的 吸 收 也 更 有 效, 同 时 加 速 炎 症 诱 导 的 血 管 形 成 肠 道 菌 群 也 可 以 降 低 AMP 活 化 蛋 白 激 酶 (AMPK) 的 磷 酸 化 和 减 少 饥 饿 诱 导 脂 肪 因 子 (fiaf ) 的 产 生, 导 致 脂 肪 组 织 肝 脂 肪 酸 氧 化 的 减 少 和 脂 肪 酸 摄 入 的 增 多 肠 道 菌 群 降 低 胰 高 血 糖 素 样 多 肽 -1(GLP-1), 一 种 已 知 的 使 食 欲 减 退 的 多 肽 的 分 泌 最 后, 肠 道 菌 群 可 以 通 过 调 控 共 轭 胆 汁 酸 模 式 来 调 控 其 吸 收 和 乳 化 作 用 PGC-1α: 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 辅 激 活 因 子 1α;LPL: 低 密 度 脂 蛋 白 脂 肪 酶 原 图 来 自 Machado 和 Cortez-Pinto 的 文 章 [26] 26

30 图 15 IBD 的 可 能 致 病 机 制 IBD 肠 道 紊 乱 包 括 益 生 菌 ( 如 双 歧 杆 菌 ) 数 量 减 少, 伴 随 着 有 害 细 菌 ( 如 硫 还 原 菌 ) 增 多 这 种 微 生 态 失 衡 导 致 管 腔 内 丁 酸 水 平 降 低, 因 此 下 调 了 上 皮 紧 密 联 接 蛋 白 的 表 达, 从 而 增 加 上 皮 渗 透 性 上 皮 屏 障 破 坏 后 导 致 细 菌 转 位 增 多, 伴 随 着 肠 腔 IgA 和 防 御 素 浓 度 的 降 低, 情 况 更 加 恶 化 遗 传 上 倾 向 于 有 缺 陷 的 巨 噬 细 胞 其 吞 噬 能 力 存 在 缺 陷, 所 以 对 穿 过 固 有 层 而 发 生 转 位 的 细 菌 的 杀 伤 力 也 较 低 对 感 染 细 菌 的 清 除 导 致 TLR 的 过 度 刺 激, 从 而 分 泌 促 炎 细 胞 因 子 和 活 化 天 然 免 疫 和 T 细 胞 介 导 的 免 疫 反 应 这 种 上 皮 细 胞 和 抗 原 递 呈 细 胞 免 疫 耐 受 机 制 的 破 坏 加 剧 了 天 然 免 疫 细 胞 与 嗜 中 性 粒 细 胞 的 募 集 另 外, 调 控 T 细 胞 缺 陷 和 抗 原 递 呈 细 胞 引 起 的 过 度 T 细 胞 反 应 (Th1 和 h17), 相 应 地 强 化 了 炎 症 反 应 和 肉 芽 肿 反 应 IL: 白 细 胞 介 素 ;IFN-γ:γ- 干 扰 素 ;TNF: 肿 瘤 坏 死 因 子 ;TGF-β: 转 化 生 长 因 子 -β; LPS: 脂 多 糖 原 图 来 自 Fava 和 Danese 的 文 章 [27] 3. 肠 道 菌 群 与 肠 易 激 综 合 征 (Irritable Bowel Syndrome, IBS) 肠 易 激 综 合 征 也 就 是 肠 子 容 易 激 动 容 易 受 刺 激, 从 而 出 现 痉 挛 而 引 起 腹 痛 IBS 患 者 占 了 胃 肠 科 门 诊 病 人 的 40% 尽 管 其 致 病 机 理 还 不 清 楚, 但 有 研 究 表 明 可 能 与 肠 道 菌 群 有 关 IBS 患 者 的 粪 便 菌 群 与 健 康 个 体 间 差 异 显 著 健 康 者 菌 群 多 样 性 比 IBS 患 者 更 丰 富 在 有 些 IBS 病 例 中 也 可 以 看 到 小 肠 细 菌 的 过 度 生 长 与 对 照 相 比,IBS 患 者 的 硬 壁 菌 / 拟 杆 菌 比 例 提 高 两 倍 以 上, 而 梭 菌 的 水 平 升 高, 双 歧 杆 菌 的 水 平 降 低 有 一 项 研 究 也 发 现 IBS 患 者 的 粪 便 样 品 中 拟 杆 菌 和 乳 酸 菌 的 多 样 性 更 丰 富 IBS 通 常 分 为 两 类, 一 类 以 腹 泻 为 主, 另 一 类 27

31 生 命 奥 秘 以 便 秘 为 主 腹 泻 为 主 的 IBS 肠 道 中 一 些 有 害 细 菌, 如 变 形 菌 的 数 量 明 显 增 多, 而 一 些 有 益 菌, 如 乳 酸 菌 放 线 菌 和 拟 杆 菌 的 数 量 以 及 整 个 菌 群 的 多 样 性 减 少 便 秘 为 主 的 IBS 患 者 肠 道 中 硬 壁 菌 的 数 量 增 加, 乳 酸 产 生 菌 的 数 量 减 少, 乳 酸 产 生 和 利 用 菌, 如 霍 氏 真 杆 菌 和 Anaerostipes caccae 降 低 这 些 菌 群 怎 样 影 响 IBS 还 并 不 清 楚, 但 其 中 一 个 影 响 因 素 可 能 是 轻 度 炎 症 IBS 患 者 在 菌 群 变 化 后 引 起 TLR4 和 5 的 表 达 量 上 调, 从 而 启 动 天 然 免 疫 反 应 的 情 况 充 分 说 明 了 这 一 点 图 16 推 测 了 肠 道 菌 群 引 起 IBS 疾 病 的 可 能 机 制 图 16 肠 道 菌 群 在 IBS 发 病 过 程 中 的 作 用 在 这 个 模 型 中, 一 些 已 知 的 IBS 风 险 因 子 包 括 胃 肠 炎 抗 菌 素 的 使 用 和 应 激 会 引 起 肠 道 菌 群 改 变 并 加 剧 生 理 性 炎 症 同 时 还 会 导 致 肠 道 功 能 发 生 改 变 从 而 引 起 腹 部 出 现 症 状 在 这 种 情 况 下, 肠 道 菌 群 的 改 变 对 人 的 行 为 也 有 所 影 响 原 图 来 自 Collins 和 Bercik 的 文 章 [28] 4. 肠 道 菌 群 与 结 肠 癌 大 量 实 验 室 和 临 床 证 据 表 明 肠 道 慢 性 炎 症 增 加 了 致 瘤 性 转 化 风 险, 所 以 有 研 究 指 出 病 原 菌 引 起 的 慢 性 炎 症 与 结 肠 癌 相 关 也 就 并 不 奇 怪 了 已 有 研 究 报 道 各 种 不 同 的 细 菌 能 引 起 与 炎 症 相 关 的 结 肠 癌 的 发 生 ( 表 9) 尽 管 这 样, 微 生 物 成 员 是 如 何 成 为 病 原 菌, 从 而 引 起 慢 性 炎 症 并 导 致 癌 症 的 发 生 还 不 是 很 清 楚, 有 推 测 表 明, 这 可 能 是 由 肠 道 菌 群 结 构 的 改 变 会 影 响 免 疫 功 能 和 炎 症 反 应 所 致 如 促 炎 性 细 胞 因 子 通 过 调 节 细 胞 因 子 化 学 因 子 粘 附 分 子 和 血 管 生 成 等 可 以 促 进 肿 瘤 的 发 生 最 近 也 有 研 究 表 明 感 染 产 肠 毒 素 型 脆 性 拟 杆 菌 可 以 引 起 炎 性 腹 泻, 最 终 导 致 肠 炎 和 结 肠 癌 临 床 结 果 也 说 明 慢 性 炎 症 在 癌 症 发 生 中 起 着 非 常 重 要 的 作 用 慢 性 溃 疡 性 结 肠 炎 患 者 发 展 成 结 肠 癌 的 风 险 比 普 通 人 高 5 倍, 且 抗 炎 药 可 以 抑 制 患 结 肠 癌 的 风 险 28

32 [29] 表 9 由 各 种 细 菌 引 起 的 炎 症 相 关 癌 变 细 菌 名 称 芽 孢 杆 菌 (Bacillus spp.) 拟 杆 菌 (Bacteroides spp.) 肠 杆 菌 属 (Enterobacter spp.) 肠 球 菌 (Enterococcus spp.) 大 肠 杆 菌 (Escherichia coli) 螺 杆 菌 (Helicobacter spp.) 肺 炎 克 雷 伯 菌 (Klebsiella spp.) 假 单 胞 菌 属 (Pseudomonas spp.) 癌 症 种 类 膀 胱 癌 结 肠 直 肠 癌 实 体 和 血 液 肿 瘤 实 体 肿 瘤 乳 腺 癌 膀 胱 癌 结 肠 癌 肾 细 胞 癌 和 急 性 髓 细 胞 样 白 血 病 胃 癌 肝 癌 子 宫 癌 食 道 癌 结 肠 癌 和 淋 巴 瘤 实 体 肿 瘤 实 体 和 血 液 肿 瘤 图 17 肠 道 菌 群 与 癌 变 肠 道 菌 群, 一 群 永 久 定 居 在 胃 肠 道 中 的 微 生 物, 在 消 化 免 疫 和 防 癌 方 面 起 着 重 要 的 作 用 在 肠 道 微 环 境 发 生 改 变 的 情 况 下, 肠 道 菌 群 可 以 促 进 各 种 细 胞 的 恶 性 转 化 在 大 肠 癌 的 发 生 过 程 中 (A), 能 损 伤 DNA 的 细 菌 侵 入 上 皮 细 胞, 在 DNA 损 伤 后 开 始 转 化 和 促 进 炎 症 因 子 的 产 生, 从 而 有 利 于 肿 瘤 细 胞 的 生 存 在 淋 巴 瘤 的 生 成 过 程 中 (B), 能 损 伤 DNA 的 细 菌 在 损 伤 DNA 后 开 始 转 位 到 淋 巴 细 胞, 从 而 进 入 血 流 感 染 了 的 免 疫 细 胞 产 生 大 量 促 炎 性 因 子, 从 而 有 利 于 肿 瘤 细 胞 的 生 存 相 似 的 是, 能 损 伤 DNA 的 细 菌 可 以 感 染 其 它 多 种 类 型 的 细 胞, 并 通 过 血 流 进 行 转 位, 从 而 引 起 乳 腺 癌 胃 癌 子 宫 癌 肝 癌 和 膀 胱 癌 等 (C) MMIF: 巨 噬 细 胞 游 走 抑 制 因 子 ;ROS: 活 性 氧 簇 ;TLRs: Toll 样 受 体 原 图 来 自 Kipanyula 等 的 文 章 [29] 29

33 生 命 奥 秘 5. 肠 道 菌 群 与 感 染 类 疾 病 最 近 小 鼠 模 型 研 究 结 果 表 明 宿 主 的 菌 群 组 成 可 以 影 响 肠 道 病 原 的 易 感 性, 而 且 一 些 特 定 的 菌 群 可 以 影 响 入 侵 病 原 的 定 殖 和 有 益 微 生 物 的 定 殖 如 宿 主 中 大 肠 杆 菌 密 度 高 者 对 肠 炎 沙 门 氏 菌 的 易 感 性 也 比 较 高, 而 乳 酸 菌 数 量 高 的 宿 主 更 有 利 于 益 生 菌 乳 酸 菌 的 定 殖 尽 管 肠 道 上 皮 天 然 和 适 应 免 疫 系 统 肠 道 粘 膜 均 参 与 宿 主 对 感 染 性 疾 病 的 防 御, 但 肠 道 细 菌 也 为 宿 主 抵 御 入 侵 性 病 原 的 感 染 起 着 非 常 重 要 的 作 用 当 菌 群 紊 乱 时, 一 些 条 件 性 致 病 菌, 如 沙 门 氏 菌 和 艰 难 梭 菌 会 出 现 过 度 繁 殖 而 引 发 疾 病, 但 正 常 肠 道 菌 群 对 很 多 病 原 菌 的 感 染 也 具 有 很 好 的 防 御 作 用 目 前 研 究 得 比 较 多 的 就 是 肠 道 菌 群 对 艰 难 梭 菌 感 染 的 抑 制 作 用, 图 18 描 述 了 其 简 单 的 作 用 机 制 正 常 菌 群 主 要 通 过 定 殖 抗 性 来 防 御 病 原 菌 的 感 染, 所 谓 定 殖 抗 性 即 内 源 肠 道 菌 群 保 护 宿 主 免 受 感 染 性 微 生 物 入 侵 的 过 程 目 前 研 究 表 明 定 殖 抗 性 可 能 存 在 以 下 几 种 作 用 机 制, 其 中 最 重 要 的 可 能 是 通 过 肠 腔 粘 膜 正 常 菌 群 与 病 原 菌 竟 争 生 存 空 间 和 营 养 另 外, 正 常 菌 群 产 生 的 一 些 代 谢 产 物, 如 短 链 脂 肪 酸 活 性 氧 和 细 菌 素 等 对 肠 道 病 原 也 有 抑 制 或 杀 灭 作 用 图 18 正 常 菌 群 介 导 艰 难 梭 菌 定 殖 抗 性 的 可 能 机 制 在 肠 道 中 一 些 特 异 的 细 菌 可 以 直 接 或 间 接 地 干 扰 艰 难 梭 菌 的 繁 殖 直 接 抑 制 包 括 通 过 营 养 竟 争 将 营 养 物 质 或 宿 主 代 谢 产 物 转 化 为 艰 难 梭 菌 抑 制 物, 或 土 著 细 菌 产 生 具 有 抑 制 作 用 的 代 谢 产 物 间 接 抑 制 包 括 菌 群 与 宿 主 间 的 相 互 作 用, 影 响 宿 主 基 因 的 表 达 从 而 抑 制 艰 难 梭 菌 的 定 殖 和 繁 殖 识 别 微 生 物 分 子 相 关 的 模 式 (MAMP) 可 以 启 动 宿 主 免 疫 信 号 介 导 的 级 联 反 应, 从 而 产 生 天 然 和 适 应 免 疫 效 应 分 子 原 图 来 自 Britton 和 Young 的 文 章 [30] 30

34 肠 道 菌 群 除 了 对 一 些 病 原 细 菌 的 易 感 性 有 影 响 外, 也 有 研 究 报 道 肠 道 菌 群 可 以 影 响 宿 主 对 病 毒 的 易 感 性 第 一, 无 菌 小 鼠 对 A 型 流 感 病 毒 Coxsackie 病 毒 BT 弗 里 德 ( 氏 ) 病 毒 的 易 感 性 更 高 第 二, 登 革 热 病 毒 是 一 种 血 源 性 疾 病, 但 它 却 通 过 肠 道 途 径 起 始 其 在 蚊 子 中 的 感 染 更 有 趣 的 是, 登 革 热 病 毒 在 抗 菌 素 处 理 蚊 子 的 中 肠 内 复 制 得 更 快, 这 表 明 昆 虫 肠 道 菌 群 限 制 了 病 毒 的 复 制 第 三, 防 御 素 可 以 抑 制 腺 病 毒 的 复 制, 而 防 御 素 是 肠 道 菌 群 刺 激 宿 主 后 所 产 生 的 一 种 抗 菌 肽 在 体 外 实 验 中, 防 御 素 可 以 直 接 结 合 到 病 毒 粒 子 上 而 抑 制 病 毒 复 制 相 反, 也 有 研 究 表 明, 一 些 菌 群 可 以 间 接 加 速 病 毒 的 复 制 和 疾 病 的 发 生 第 一, 一 种 革 兰 氏 阴 性 菌 的 组 成 成 分 脂 多 糖 可 以 促 进 小 鼠 乳 腺 癌 病 毒 的 持 续 感 染 ; 第 二, 脂 多 糖 处 理 促 进 了 泰 勒 脑 脊 髓 炎 病 毒 在 中 枢 神 经 系 统 中 的 复 制 和 疾 病 的 发 生 ; 第 三, 脂 多 糖 介 导 的 慢 性 炎 症 反 应 有 利 于 人 免 疫 缺 陷 病 毒 感 染 者 免 疫 缺 陷 症 状 的 出 现 6. 肠 道 菌 群 与 肝 脏 疾 病 非 酒 精 性 脂 肪 肝 (NAFLD) 是 最 常 见 的 一 种 慢 性 肝 脏 疾 病 NAFLD 的 发 病 机 制 还 不 清 楚, 但 大 部 人 认 为, 除 了 遗 传 因 素 外, 摄 入 高 脂 肪 和 高 果 糖 的 饮 食 可 以 影 响 NAFLD 的 发 生 最 近 有 研 究 表 明 肠 - 肝 轴 可 能 在 这 个 复 杂 调 控 网 络 中 起 着 重 要 的 作 用 已 经 有 研 究 表 明, 肠 道 菌 群 可 能 通 过 几 种 不 同 的 方 式 影 响 NAFLD 首 先, 肠 道 菌 群 可 以 直 接 影 响 宿 主 从 肠 道 内 容 物 中 摄 入 热 量 的 多 少, 从 而 影 响 增 重 和 肥 胖 的 发 生 ; 其 次, 肠 道 菌 群 和 相 应 的 内 毒 素 可 能 与 NAFLD 的 胰 岛 素 抗 性 有 关 ; 再 次, 肠 道 紧 密 联 接 改 变 后 可 以 影 响 肠 道 完 整 性, 从 而 增 加 肠 道 渗 透 性, 导 致 细 菌 转 位 和 细 菌 产 物 进 入 循 环 系 统, 最 后 达 到 肝 脏 而 影 响 NAFLD 的 发 生 肠 - 肝 轴 是 细 菌 和 其 可 能 对 肝 脏 有 毒 性 的 产 物 ( 脂 多 糖 DNA 和 RNA 等 ) 进 入 肝 脏 的 便 利 通 道 这 些 微 生 物 成 分 通 常 被 定 义 为 病 原 相 关 的 分 子 模 式 (PAMP), 而 内 源 性 的 产 物 被 定 义 为 损 伤 相 关 分 子 模 式 (DAMP) 当 然, 除 了 非 脂 肪 肝 外, 也 有 文 献 报 道 肠 道 菌 群 与 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 原 发 性 胆 汁 性 肝 硬 化 及 乙 肝 病 毒 引 起 的 肝 硬 化 等 有 关 31

35 生 命 奥 秘 图 19 肠 源 物 质 在 非 酒 精 性 脂 肪 肝 发 展 过 程 中 对 肝 细 胞 的 影 响 脂 肪 和 果 糖 含 量 较 高 的 饮 食 可 能 会 破 坏 肠 道 屏 障, 增 加 肠 道 渗 透 性, 使 肠 源 物 质 更 容 易 通 过 肠 道 屏 障, 从 而 将 PAMP( 病 原 相 关 分 子 模 式 ) 和 DAMP ( 损 伤 相 关 分 子 模 式 ) 释 放 到 循 环 系 统 中 这 样 PAMP 和 DAMP 就 有 可 能 到 达 肝 脏 细 胞, 从 而 促 进 脂 肪 在 肝 细 胞 中 储 存 和 纤 维 化, 并 造 成 肝 细 胞 损 伤 原 图 来 自 Alisi 等 的 文 章 [31] 7. 肠 道 菌 群 与 乳 糜 泻 乳 糜 泻 是 一 种 慢 性 炎 性 肠 病, 是 由 于 小 麦 大 麦 和 黑 麦 的 麸 质 肽 被 巨 噬 细 胞 摄 入 和 递 呈 给 CD4 + T 细 胞 后 引 起 自 身 免 疫 反 应 而 导 致 这 个 过 程 加 速 促 炎 性 细 胞 因 子 的 释 放 从 而 损 伤 小 肠 粘 膜 尽 管 乳 糜 泻 的 发 病 机 制 已 经 非 常 清 楚, 但 最 近 有 研 究 表 明, 肠 道 菌 群 在 病 理 生 理 过 程 中 也 起 着 重 要 的 作 用 顺 产 和 母 乳 哺 乳 的 小 孩 可 能 由 于 定 殖 了 健 康 的 菌 群 而 保 护 其 不 出 现 这 种 疾 病 很 多 研 究 组 发 现, 与 健 康 成 人 相 比, 乳 糜 泻 患 者 的 粪 便 中 双 歧 杆 菌 乳 酸 菌 拟 杆 菌 葡 萄 球 菌 和 大 肠 杆 菌 的 数 量 增 多 但 也 有 一 些 研 究 发 现 乳 糜 泻 患 者 的 双 歧 杆 菌 数 量 比 正 常 对 照 低 ; 在 患 乳 糜 泻 疾 病 的 儿 童 中 双 歧 杆 菌 的 多 样 性 降 低 ; 长 双 歧 杆 菌 可 以 减 轻 由 麸 朊 引 起 的 肠 病 总 之, 在 患 乳 糜 泻 疾 病 的 儿 童 中, 革 兰 氏 阴 性 菌 和 潜 在 的 能 促 进 促 炎 因 子 释 放 的 菌 数 量 增 加, 这 与 病 理 性 紊 乱 和 疾 病 症 状 的 出 现 有 关 改 变 TLR2 和 9 的 表 达, 以 及 抑 制 小 肠 中 与 Toll 相 互 作 用 的 接 头 蛋 白 可 以 缓 解 症 状, 这 表 明 菌 群 相 关 的 因 子 在 疾 病 发 生 过 程 中 也 起 着 重 要 作 用 目 前, 无 麸 质 肽 的 饮 食 是 治 疗 乳 糜 泻 疾 病 的 唯 一 方 法, 而 且 发 现 在 治 疗 与 不 治 疗 者 间 其 菌 群 结 构 存 在 差 异 无 麸 质 肽 的 饮 食 降 低 了 硬 壁 菌 门 的 量, 增 加 了 变 形 菌 的 量 尽 管 这 样, 无 麸 质 肽 的 饮 食 无 法 让 乳 糜 泻 患 者 完 全 恢 复 正 常 菌 群 在 麸 质 肽 诱 导 的 小 鼠 疾 病 模 型 中, 干 酪 乳 杆 菌 可 以 有 效 地 恢 复 粘 膜 结 构 和 肠 道 相 关 淋 巴 组 织 的 平 衡 这 表 明, 特 异 的 微 生 物 可 能 参 与 促 进 某 些 免 疫 反 应, 可 能 是 潜 在 的 治 疗 靶 标 32

36 8. 肠 道 菌 群 与 肠 道 外 自 身 免 疫 病 由 于 肠 道 菌 群 在 免 疫 系 统 中 发 挥 着 重 要 的 作 用, 所 以 肠 道 菌 群 与 很 多 肠 道 疾 病, 如 IBD 和 肠 炎 相 关 也 并 不 奇 怪 尽 管 这 样, 越 来 越 多 的 证 据 表 明, 肠 道 菌 群 与 肠 道 外 的 免 疫 疾 病 也 有 关 系, 如 1 型 糖 尿 病 多 发 性 硬 化 风 湿 性 关 节 炎 和 红 斑 狼 疮 等 尽 管 肠 道 菌 群 与 这 些 疾 病 间 的 关 系 还 处 于 研 究 的 初 步 阶 段, 菌 群 改 变 对 疾 病 的 影 响 有 多 大 也 还 不 是 很 清 楚, 但 有 实 验 表 明 这 种 菌 群 变 化 可 以 通 过 改 变 免 疫 耐 受 与 炎 症 反 应 间 的 平 衡 来 影 响 自 身 免 疫 病 的 发 生 与 2 型 糖 尿 病 相 比,1 型 糖 尿 病 起 病 比 较 急 剧, 多 发 生 在 儿 童 和 青 少 年, 体 内 胰 岛 素 绝 对 不 足, 而 且 容 易 发 生 酮 症 酸 中 毒 小 鼠 和 大 鼠 1 型 糖 尿 病 模 型 均 表 明 1 型 糖 尿 病 个 体 其 菌 群 结 构 的 多 样 性 降 低 乳 酸 菌 含 量 减 少 及 硬 壁 菌 / 拟 杆 菌 比 例 降 低 尽 管 菌 群 结 构 如 何 特 异 性 改 变 从 而 引 发 1 型 糖 尿 病 并 不 清 楚, 但 可 能 存 在 以 下 几 种 机 制 :(1) 一 些 微 生 物 抗 原 能 促 进 T 细 胞 相 关 β 细 胞 的 损 坏, 这 个 过 程 在 肠 道 屏 障 破 坏 的 情 况 下 更 加 严 重, 而 且 在 临 床 和 实 验 性 1 型 糖 尿 病 中 均 表 现 出 肠 道 屏 障 破 坏 ; (2) 改 变 天 然 免 疫 信 号 传 导 可 能 在 这 个 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用, 因 为 缺 少 天 然 适 配 体 蛋 白 MyD88 的 无 菌 NOD 小 鼠 出 现 了 明 显 的 糖 尿 病 症 状, 但 无 特 定 病 原 小 鼠 或 用 无 特 定 病 原 菌 群 定 殖 的 无 菌 小 鼠 不 出 现 症 状 或 症 状 较 轻 这 表 明 微 生 物 抗 原 通 过 天 然 免 疫 系 统 参 与 1 型 糖 尿 病 的 发 病 过 程 ;(3) 尽 管 没 有 证 据 表 明 肠 道 菌 群 能 控 制 症 状 明 显 的 糖 尿 病, 但 是 肠 道 菌 群 好 像 对 维 持 肠 道 组 织 肠 系 膜 和 胰 腺 淋 巴 结 中 的 Th17/Treg 的 平 衡 及 胰 岛 炎 的 发 生 非 常 重 要, 从 而 影 响 1 型 糖 尿 病 的 发 生 另 外, 也 有 研 究 指 出, 通 过 对 肠 道 菌 群 的 调 控 可 以 影 响 1 型 糖 尿 病 的 发 生 如 乳 酸 菌 johnsonii N6.2 通 过 调 控 肠 道 屏 障 功 能 和 炎 症 反 应 保 护 BB 大 鼠 不 出 现 1 型 糖 尿 病 ; 一 种 可 以 促 进 Th17 细 胞 分 化 的 特 定 细 菌 SFB 可 以 保 护 NOD 小 鼠 不 出 现 1 型 糖 尿 病 症 状 ; 复 合 益 生 菌 VSL#3 可 以 减 轻 NOD 小 鼠 的 胰 岛 素 抗 性 和 糖 尿 病 的 病 症 ; 母 乳 中 由 于 含 有 很 多 复 合 多 糖 可 能 会 促 进 益 生 菌 的 生 长, 所 以 母 乳 喂 养 可 以 保 护 婴 儿 抵 抗 1 型 糖 尿 病 多 发 性 硬 化 是 一 种 中 枢 神 经 系 统 的 脱 髓 鞘 紊 乱 这 种 疾 病 通 常 受 到 环 境 和 遗 传 双 因 子 的 影 响 遗 传 因 子 中, 尽 管 全 基 因 组 相 关 分 析 表 明 一 些 非 MHC 位 点 的 突 变 与 多 发 性 硬 化 的 易 感 性 相 关, 但 MHC 仍 然 是 主 要 的 影 响 因 子 单 卵 孪 生 群 体 的 发 病 率 大 约 在 30% 左 右, 这 说 明 环 境 因 子 在 疾 病 发 生 过 程 中 也 起 着 非 常 重 要 的 作 用 在 过 去, 微 生 物 感 染 被 认 为 是 引 起 这 种 疾 病 的 原 因, 但 到 目 前 为 止 还 不 知 道 与 哪 种 特 异 的 病 原 相 关 另 外, 最 近 有 研 究 表 明 肠 道 细 菌 可 能 在 自 发 性 关 节 炎 模 型 中 具 有 促 关 节 炎 作 用 这 主 要 是 因 为 在 HLA-B27 转 基 因 大 鼠 中 经 常 出 现 严 重 的 关 节 炎 症 状, 而 在 无 菌 小 鼠 中 却 并 不 发 病 9. 肠 道 菌 群 与 神 经 行 为 类 疾 病 尽 管 肠 道 菌 群 与 神 经 行 为 类 疾 病 的 研 究 还 刚 刚 起 步, 但 已 有 研 究 表 明 肠 道 菌 群 与 孤 闭 症 应 激 焦 虑 等 神 经 行 为 类 疾 病 相 关 其 作 用 机 制 可 能 与 肠 道 菌 群 通 过 神 经 或 体 液 途 径 影 响 肠 道 神 经 系 统 和 中 枢 神 经 系 统 有 关 33

37 生 命 奥 秘 图 20 脑 - 肠 - 微 生 物 在 健 康 和 疾 病 状 态 下 的 交 流 原 图 来 自 Grenham 等 的 文 章 [24] 百 态 频 道 34

38 四 以 肠 道 菌 群 为 靶 标 的 防 治 策 略 自 从 发 现 幽 门 螺 杆 菌 能 引 起 胃 溃 疡 以 来, 人 们 开 始 意 识 到 肠 道 菌 群 可 能 与 其 它 胃 肠 道 慢 性 疾 病 也 有 关 这 也 表 明, 如 果 对 某 些 疾 病 的 治 疗 只 是 集 中 在 宿 主 病 理 和 生 理 方 面, 而 不 去 注 意 宿 主 与 菌 群 间 的 相 互 作 用, 将 很 难 达 到 预 期 的 治 疗 效 果 科 学 家 和 商 人 们 也 开 始 对 以 肠 道 菌 群 做 为 药 物 治 疗 靶 标 的 防 治 策 略 非 常 感 兴 趣 1. 肠 道 菌 群 的 可 塑 性 以 肠 道 菌 群 为 靶 标 进 行 疾 病 防 治 的 一 个 主 要 问 题 是 人 类 肠 道 菌 群 是 否 具 有 可 塑 性, 是 否 可 以 通 过 干 预 的 方 法 改 变 肠 道 菌 群 从 而 达 到 防 治 疾 病 的 目 的 肠 道 菌 群 一 旦 建 立 以 后, 就 会 相 当 稳 定 尽 管 这 样, 大 量 研 究 还 是 表 明, 外 部 因 子 可 以 改 变 胃 肠 道 中 的 菌 群 结 构 除 了 出 生 地 和 年 龄 差 异 与 肠 道 菌 群 结 构 差 异 相 关 外, 很 多 后 天 性 的 因 素, 如 饮 食 习 惯 饮 食 组 成 益 生 菌 和 抗 菌 素 治 疗 等 均 能 影 响 宿 主 肠 道 菌 群 的 结 构 与 组 成 ( 图 21) 图 21 影 响 肠 道 菌 群 结 构 与 组 成 的 因 素 原 图 来 自 Lagier 等 的 文 章 [32] 35

39 生 命 奥 秘 2. 合 理 饮 食 调 控 肠 道 菌 群 相 关 的 疾 病 饮 食 对 肠 道 菌 群 的 影 响 从 起 始 定 殖 时 就 开 始 了 : 母 乳 哺 乳 婴 儿 双 歧 杆 菌 的 含 量 较 高, 但 奶 粉 喂 养 婴 儿 拟 杆 菌 的 含 量 较 高, 同 时 球 形 梭 菌 和 乳 酸 菌 的 含 量 也 会 升 高 尽 管 在 断 奶 后, 肠 道 菌 群 被 认 为 维 持 一 个 比 较 稳 定 的 状 态, 但 不 同 的 饮 食 成 分 仍 具 有 改 变 已 经 稳 定 菌 群 结 构 的 能 力 有 研 究 表 明 肠 道 菌 群 组 成 与 饮 食 间 有 很 强 的 关 系, 总 体 来 说, 饮 食 改 变 可 以 解 释 肠 道 总 体 菌 群 结 构 变 化 的 57%, 而 遗 传 因 子 所 占 比 例 小 于 12% 这 表 明 饮 食 是 改 变 肠 道 菌 群 的 主 要 因 素, 一 些 重 要 菌 群 的 改 变 可 能 使 健 康 菌 群 变 成 疾 病 相 关 菌 群 如 西 方 饮 食 是 一 种 高 糖 高 脂 肪 饮 食, 可 以 引 起 宿 主 胃 肠 道 代 谢 和 免 疫 紊 乱 这 项 研 究 在 人 源 化 的 小 鼠 模 型 中 进 行 了 研 究, 将 成 人 粪 便 菌 群 接 种 到 无 菌 小 鼠, 然 后 将 小 鼠 的 低 脂 肪 高 植 物 多 糖 饮 食 换 成 西 方 饮 食 后, 硬 壁 菌 门 的 细 菌 含 量 增 高, 包 括 无 害 梭 菌 Eubacterium dolichum Catenibacterium mitsuokai 和 肠 球 菌, 而 一 些 拟 杆 菌 种 的 含 量 明 显 降 低 表 10 列 出 了 不 同 饮 食 成 分 对 肠 道 菌 群 结 构 的 调 控 情 况 [33] 表 10 不 同 饮 食 对 肠 道 菌 群 的 影 响 饮 食 类 型 高 脂 肪 高 脂 肪 和 高 糖 低 碳 水 化 合 物 能 量 限 制 复 杂 碳 水 化 合 物 精 制 糖 素 食 来 源 于 红 花 油 的 高 n-6 系 列 多 不 饱 和 脂 肪 酸 动 物 脂 肪 菌 群 的 变 化 双 歧 杆 菌 减 少 或 消 失 无 害 芽 胞 梭 菌 Catenibacterium mitsuokai 肠 球 菌 增 多, 拟 杆 菌 减 少 拟 杆 菌 增 多 球 形 梭 菌 乳 酸 杆 菌 和 双 歧 杆 菌 减 少 或 抑 制 生 长 长 双 歧 杆 菌 短 双 歧 杆 菌 和 多 形 拟 杆 菌 增 多, 鸟 分 枝 杆 菌 亚 种 副 结 核 分 枝 杆 菌 和 肠 杆 菌 减 少 艰 难 梭 菌 和 产 气 荚 膜 梭 菌 增 多 大 肠 杆 菌 减 少 硬 壁 菌 放 线 菌 和 变 形 菌 增 多, 拟 杆 菌 减 少 δ- 变 形 菌 增 多 大 家 已 经 意 识 到 有 些 食 物 能 引 起 某 些 疾 病 的 发 生, 而 另 一 些 食 物 却 具 有 防 病 的 作 用, 所 以 在 我 们 思 考 饮 食 因 素 的 同 时, 也 有 必 要 思 考 与 我 们 一 起 消 化 食 物 的 肠 道 菌 群 肠 道 菌 群 可 能 在 饮 食 相 关 的 疾 病 中 发 挥 着 重 要 的 作 用, 有 些 饮 食, 如 牛 奶 果 汁 鸡 蛋 和 软 饮 料 可 以 促 进 1 型 糖 尿 病 患 者 的 β 细 胞 损 坏 ; 而 很 多 其 它 饮 食, 如 低 蛋 白 高 脂 肪 和 omega- 6:omega-3 比 例 低 的 多 不 饱 和 脂 肪 酸 在 啮 齿 目 动 物 模 型 中 能 阻 遏 1 型 糖 尿 病 的 发 生 而 且 有 报 道 表 明 IBS 症 状 的 出 现 有 52% 的 可 能 与 饮 食 成 分 有 关, 碳 水 化 合 物 丰 富 的 食 物 咖 啡 酒 及 辛 辣 调 料 都 有 可 能 是 诱 发 IBS 症 状 的 病 原 最 近, 大 家 对 通 过 饮 食 调 控 来 进 行 疾 病 防 治 非 36

40 常 感 兴 趣, 表 11 列 出 了 一 些 可 能 具 有 防 癌 作 用 的 饮 食 成 分, 其 防 癌 机 制 主 要 是 通 过 肠 道 菌 群 将 这 些 饮 食 成 分 代 谢 成 具 有 生 物 学 活 性 的 物 质 另 外 通 过 改 变 饮 食 也 可 以 调 控 肠 道 菌 群 从 而 影 响 人 的 认 知 能 力 如 将 50% 的 瘦 牛 肉 加 入 小 鼠 的 正 常 饲 料 中, 其 粪 便 菌 群 出 现 了 明 显 的 改 变 而 且 这 种 伴 随 着 饮 食 改 变 而 出 现 肠 道 菌 群 的 改 变 也 改 善 了 其 认 知 参 数, 焦 虑 样 行 为 也 减 轻 因 此 改 变 它 们 之 间 的 相 互 交 流 不 仅 可 以 影 响 胃 肠 道 功 能, 也 可 以 影 响 精 神 状 况, 如 情 绪 紊 乱 所 以 根 据 自 身 需 要 合 理 饮 食 对 防 治 疾 病 非 常 重 要 [34] 表 11 具 有 防 癌 特 性 的 饮 食 成 分 饮 食 成 分 食 品 来 源 细 菌 代 谢 产 物 纤 维 物 质 谷 物 类 丁 酸 盐 亚 油 酸 植 物 油 共 轭 亚 油 酸 黄 豆 苷 元 大 豆 雌 马 酚 开 环 异 落 叶 松 脂 素 亚 麻 子 芝 麻 肠 内 酯 肠 二 醇 异 黄 腐 醇 啤 酒 花 和 其 衍 生 物, 如 啤 酒 8- 异 戊 二 烯 基 三 羟 黄 烷 酮 鞣 花 酸 草 莓 树 莓 核 桃 和 石 榴 尿 石 酸 A 和 B 3. 合 理 使 用 抗 菌 素 上 个 世 纪 我 们 发 现 了 抗 菌 素 可 以 用 来 防 治 感 染 性 疾 病, 但 对 滥 用 抗 生 素 的 危 害 却 一 直 认 识 不 够, 除 了 引 起 细 菌 耐 药 性 外, 直 到 最 近 我 们 才 慢 慢 开 始 意 识 到 抗 菌 素 对 定 殖 在 我 们 胃 肠 道 内 的 共 生 微 生 物 也 有 杀 伤 作 用 广 谱 抗 菌 素 的 反 复 使 用 可 以 严 重 影 响 人 肠 道 菌 群 的 结 构 与 组 成 ( 表 12), 而 且 这 种 影 响 可 能 会 持 续 很 长 时 间 不 同 个 体 对 抗 菌 素 的 反 应 不 一 样, 有 的 在 使 用 抗 菌 素 治 疗 一 周 后, 肠 道 菌 群 开 始 恢 复 治 疗 前 的 结 构, 但 有 些 菌 群 已 经 无 法 再 恢 复 定 殖 实 际 上 有 些 个 体 在 接 受 抗 菌 素 治 疗 后, 抗 菌 素 对 肠 道 菌 群 的 影 响 一 直 持 续 到 治 疗 后 4 年 也 有 报 道 表 明 抗 菌 素 的 使 用 与 肠 道 代 谢 图 谱 的 改 变 有 关 尽 管 这 种 改 变 所 导 致 的 后 果 并 不 总 是 很 明 显, 但 很 清 楚, 抗 菌 素 治 疗 可 以 让 宿 主 对 感 染 更 敏 感 正 常 菌 群 受 到 破 坏 后, 其 它 有 害 菌 就 会 在 此 繁 殖, 从 而 形 成 " 二 次 感 染 ", 这 往 往 会 导 致 抗 生 素 无 效 和 死 亡 率 升 高 艰 难 梭 菌 就 是 一 个 很 好 的 例 子, 它 就 是 在 抗 菌 素 治 疗 后 由 于 肠 道 菌 群 多 样 性 降 低 而 引 起 的 一 种 严 重 腹 泻 性 疾 病, 严 重 时 可 危 及 生 命 当 然 我 们 也 可 以 选 择 性 地 使 用 抗 菌 素 来 防 治 与 肠 道 菌 群 相 关 的 疾 病, 如 有 报 道 表 明 使 用 抗 菌 素 可 以 改 变 肠 道 菌 群, 从 而 阻 遏 饮 食 诱 导 的 肥 胖 和 降 低 遗 传 性 肥 胖 小 鼠 的 增 重 另 外, 抗 菌 素 治 疗 可 以 改 善 葡 萄 糖 耐 受 但 这 方 面 的 尝 试 还 处 于 初 级 阶 段, 开 发 出 能 特 异 抑 制 某 些 与 疾 病 相 关 细 菌 或 菌 群 的 窄 谱 抗 菌 素 还 有 待 进 一 步 研 究 37

41 生 命 奥 秘 [32] 表 12 抗 菌 素 对 肠 道 菌 群 的 调 控 抗 菌 素 名 称 受 影 响 菌 群 检 测 方 法 青 霉 素 类 (PENICILLINS) 氨 苄 青 霉 素 钠 (Ampicillin) 阿 莫 西 林 (Amoxicillin) 阿 莫 西 林 - 克 拉 维 酸 (Amoxicillin/ clavulanic acid) 氧 哌 嗪 青 霉 素 - 他 唑 巴 坦 (Piperacillin/tazobactam) 头 孢 菌 素 类 (CEPHALOSPORINS) 减 少 肠 球 菌 (Enterococci) 链 球 菌 (Streptococci) 和 大 肠 杆 菌 (E.coli); 轻 度 减 少 厌 氧 革 兰 氏 阳 性 菌 增 加 需 氧 革 兰 氏 杆 菌, 如 肠 细 菌 ; 增 加 厌 氧 革 兰 性 阳 性 杆 菌 ; 增 加 拟 杆 菌 ; 增 加 链 球 菌 (Streptococci) 和 葡 萄 球 菌 (Staphylococci); 减 少 革 兰 氏 球 菌, 如 真 细 菌 增 加 肠 球 菌 和 大 肠 杆 菌 ; 减 少 乳 酸 菌 (Lactobacilli) 梭 菌 (Clostridia) 和 双 歧 杆 菌 (Bifidobacteria) 使 梭 菌 14a 簇 (Clostridium cluster XIVa) 消 失 ; 减 少 Faecalibacterium spp. 减 少 肠 细 菌 (Enterobacteria) 双 歧 杆 菌 真 细 菌 乳 酸 菌 和 厌 氧 革 兰 氏 球 菌, 如 梭 菌 细 菌 培 养 细 菌 培 养 细 菌 培 养 克 隆 测 序 细 菌 培 养 头 孢 吡 肟 (Cefepime) 减 少 大 肠 杆 菌 和 双 歧 杆 菌 ; 增 加 梭 菌 和 拟 杆 菌 细 菌 培 养 头 孢 曲 松 (Ceftriaxone) 碳 青 霉 烯 类 (Carbapenems) 美 罗 培 南 (Meropenem) 减 少 厌 氧 菌 总 量 ; 急 剧 减 少 梭 菌 乳 酸 菌 和 双 歧 杆 菌 ; 急 剧 减 少 革 兰 氏 阴 性 杆 菌, 如 肠 细 菌 ; 增 加 肠 球 菌 减 少 肠 细 菌 和 链 球 菌 ; 增 加 肠 球 菌 ; 减 少 梭 菌 革 兰 氏 阴 性 球 菌 和 拟 杆 菌 细 菌 培 养 细 菌 培 养 氟 喹 诺 酮 类 (FLUOROQUINOLONES) 环 丙 沙 星 (Ciprofloxacin) 诺 氟 沙 星 (Norfloxacin) 氧 氟 沙 星 (Ofloxacin) 左 氧 氟 沙 星 (Levofloxacin), 加 替 沙 星 (Gatifloxacin), 曲 氟 沙 星 (Trovafloxacin), 莫 西 沙 星 (Moxifloxacin) 急 剧 减 少 肠 细 菌 ; 减 少 需 氧 革 兰 氏 阳 性 球 菌 链 球 菌 和 肠 球 菌 ; 减 少 厌 氧 细 菌 ; 抑 制 腐 败 拟 杆 菌 (Bacteroides putredinis) 和 扭 链 瘤 胃 球 菌 (Ruminococcus torques) 急 剧 减 少 肠 细 菌 ; 减 少 需 氧 革 兰 氏 阳 性 球 菌 链 球 菌 和 肠 球 菌 急 剧 减 少 肠 细 菌 ; 减 少 需 氧 革 兰 氏 阳 性 球 菌 链 球 菌 乳 酸 菌 双 歧 杆 菌 真 细 菌 ; 减 少 厌 氧 细 菌 ; 减 少 韦 荣 氏 球 菌 属 (Veillonella) 和 拟 杆 菌 属 细 菌 急 剧 减 少 肠 细 菌 ; 显 剧 减 少 需 氧 革 兰 氏 阳 性 球 菌 ; 减 少 梭 菌 和 梭 杆 菌 属 细 菌 细 菌 培 养 DGGE 细 菌 培 养 细 菌 培 养 细 菌 培 养 ( 接 下 表 ) 38