Graul A I, 等 :2013 年 全 球 新 药 研 发 报 告 第 一 部 分 : 新 药 及 生 物 制 品 (Ⅲ) 371 司 于 2013 第 2 季 度 将 阿 那 白 滞 素 上 市 用 于 新 增 适 应 证 Biotest harmaceuticals 公 司 于 2013

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1 370 RGRESS I ARMACEUTICAL SCIECES 2014,38 (5): 全球药讯 GLBAL ARMACEUTICAL I R M AT I 编者按 本刊于 2013 年分 4 期译载了汤森路透公司独家授权的 2012 年全球新药研发报告 该报告一经刊出 就因内容全面 资料权威 视角新颖 观点独到 数据翔实 时效性强广受好评 读者纷纷来函索要单行本 众多药企高层对该报告也高度关注 本期 全球药讯 栏目继续刊登 2013 年全球新药研发报告 第一部分 ( Ⅲ ) 及 临床试验进展 系列报告 相信会为广 大读者提供翔实 及时的行业资讯 为启迪研发思路 锁定研发管线助一臂之力 2013 年全球新药研发报告 第一部分 : 新药及生物制品 Ⅲ Graul A I,Cruces E,Stringer M [ 摘要 ] 该年度报告涉及 2013 年最新上市的 56 种新药及生物制品 包括 20 种新孤儿药和 10 种全新药物 以及获得美国 DA 新突破药物 称号的前 3 名药物 此外 该年度报告还讨论了 30 种重要的延伸性新药 新适应证 新剂型和现有药物的新复方 以及 19 种年内首次 获批但在该报告结束时尚未上市的新药 [ 关键词 ] 上市新药 新生物制品 获批新药 延伸性新药 孤儿药 [ 中图分类号 ] R97 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] A Report of ew Drugs Research and Development in 2013 art I:ew Drugs & Biologics (III) Graul A I,Cruces E,Stringer M [Abstract] This article provides a comprehensive overview of the 56 new drugs and biologics introduced for the first time in 2013, the largest number in at least a decade. This includes 20 new orphan drugs and 10 first-in-class agents, as well as the first three products bearing the DA s new Breakthrough Therapy Designation. The review also covers 30 important new line extensions, encompassing new indications, new formulations and new combinations of previously marketed agents. In addition to this bumper crop of new launches, another 19 products were approved for the first time during the year but not yet launched by the close of this article; these new products are also discussed. [Key words] new drug launch; new biologics; new approval; line extension; orphan drug 13 免疫调节剂和免疫接种制剂 2012 年年底 DA 批准了瑞典罕用药 Biovitrum (Sobi) 获批 阿那白滞素是一种重组 IL-1 受体拮抗剂蛋白 可通 公司的阿那白滞素 anakinra Kineret 治疗新生儿发作型 过结合 1 型 IL-1 受体而阻断 IL-1 的生物学活性 本品由 多系统炎症性疾病 (MID) 儿童和成人患者 这是最严重 Amgen 公司发现和开发 自 2001 年来就已获批用于减轻类 的一种 cryopyrin 蛋白相关周期综合征 (CAS) 这是允许本 风湿关节炎的症状和体征 2013 年 Sobi 公司从 Amgen 公 品用于儿童的首个批准 按照罕用药认定和 DA 优先评审 司收购了本品 在全世界进行开发和商业化运作 Sobi 公 rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o 年 5 月 第 38 卷 第5期

2 Graul A I, 等 :2013 年 全 球 新 药 研 发 报 告 第 一 部 分 : 新 药 及 生 物 制 品 (Ⅲ) 371 司 于 2013 第 2 季 度 将 阿 那 白 滞 素 上 市 用 于 新 增 适 应 证 Biotest harmaceuticals 公 司 于 2013 年 2 月 份 宣 布 在 美 国 推 出 10%[ 人 用 ] 静 脉 免 疫 球 蛋 白 液 (Bivigam ) Bivigam 是 一 种 不 含 糖 的 甘 氨 酸 稳 定 化 静 脉 免 疫 球 蛋 白, 经 DA 批 准 用 于 原 发 性 体 液 免 疫 缺 陷 患 者, 包 括 但 不 限 于 普 通 变 异 型 免 疫 缺 陷 (CVID) X 连 锁 丙 种 球 蛋 白 缺 乏 血 症 先 天 性 无 丙 种 球 蛋 白 血 症 Wiskott-Aldrich 综 合 征 及 重 度 综 合 免 疫 缺 陷 欧 洲 委 员 会 于 2013 年 5 月 份 为 欧 盟 所 有 成 员 国 使 用 yqvia(yq,ighy, 皮 下 用 溶 液 ) 给 百 特 (Baxter) 公 司 颁 发 了 上 市 许 可, 用 作 原 发 性 和 继 发 性 免 疫 缺 陷 成 人 患 者 的 替 代 治 疗 该 产 品 是 加 入 了 人 体 正 常 免 疫 球 蛋 白 (IGSC,10%) 和 重 组 人 体 透 明 质 酸 酶 的 新 型 复 方 制 剂, 有 利 于 IGSC 的 弥 散 和 吸 收 此 次 申 请 基 于 一 项 前 瞻 性 开 标 记 非 对 照 多 中 心 Ⅲ 期 临 床 试 验 ( 临 床 试 验 编 号 : CT ) 的 结 果, 评 价 了 yqvia 与 静 脉 使 用 免 疫 球 蛋 白 相 比, 预 防 急 性 严 重 细 菌 感 染 的 安 全 性 和 有 效 性, 以 及 药 动 学 参 数 研 究 中 核 实 过 的 急 性 严 重 细 菌 感 染 率 是 每 年 每 患 者 0.25 例, 低 于 1.0 例 的 要 求 疗 效 阈 值 yqvia 的 耐 受 性 评 估 中, 最 常 报 告 的 不 良 反 应 有 输 液 部 位 反 应 头 痛 疲 劳 和 发 热 百 特 公 司 于 2013 年 7 月 在 其 首 个 市 场 德 国 推 出 了 yqvia 2013 年 各 种 疫 苗 蓬 勃 发 展,5 种 流 感 新 疫 苗 上 市, 治 疗 奈 瑟 脑 膜 炎 球 菌 B 型 血 清 型 (MenB) 病 的 首 个 疫 苗 首 次 获 得 全 球 批 准, 此 外 还 出 现 了 新 型 免 疫 剂 在 流 感 疫 苗 时 代, 创 新 之 处 在 于 2013 年 首 次 引 入 了 4 价 疫 苗 传 统 的 流 感 疫 苗 采 用 2 株 A 型 流 感 病 毒 A 加 上 2 株 可 能 出 现 的 B 型 流 感 毒 株 中 的 一 株 2012 年, 美 国 DA 批 准 了 首 个 4 价 流 感 疫 苗 lumist Quadrivalent (MedImmune), 含 2 个 B 型 毒 株, 不 再 猜 测 B 成 分 这 个 及 其 他 3 个 新 型 4 价 疫 苗 ( 葛 兰 素 史 克 公 司 的 luarix Quadrivalent 和 lulaval Quadrivalent 及 赛 诺 菲 巴 斯 德 公 司 的 luzone Quadrivalent) 于 年 流 感 季 节 都 在 美 国 面 市 2013 年 12 月,MedImmune 鼻 内 用 疫 苗 在 欧 盟 获 批, 名 为 luenztm Tetra, 将 从 年 流 感 季 节 以 后 取 代 luenz 3 价 疫 苗 传 统 流 感 疫 苗 的 另 一 个 短 板 是 其 生 产 方 法, 需 要 在 鸡 胚 胎 蛋 生 成 病 毒 毒 株 这 项 技 术 复 杂 且 过 时, 效 率 低 下, 缺 点 多 多, 最 明 显 的 是 生 产 足 量 疫 苗 需 要 大 量 时 间 美 国 DA 在 2013 年 1 月 批 准 了 lublok (rotein Sciences 公 司 ), 使 用 昆 虫 病 毒 ( 杆 状 病 毒 ) 表 达 系 统 和 重 组 DA 技 术 制 备 的 首 个 3 价 流 感 疫 苗 这 种 新 型 疫 苗 在 生 产 过 程 中 并 不 使 用 流 感 病 毒 或 鸡 蛋 lublok 于 2013 年 2 月 在 美 国 上 市 Jenvac 是 Bharat Biotech 公 司 2013 年 在 印 度 推 出 的 一 种 Vero 细 胞 提 取 纯 化 灭 活 日 本 脑 炎 (JE) 疫 苗 该 疫 苗 以 20 世 纪 80 年 代 初 在 印 度 卡 纳 塔 克 邦 戈 拉 尔 分 离 出 的 JE 毒 株 为 基 础, 利 用 该 公 司 先 进 的 生 物 反 应 器 技 术 提 纯 和 灭 活 临 床 试 验 中, 与 SA 活 体 疫 苗 相 比,Jenvac 显 示 出 更 优 的 安 全 性 和 免 疫 原 性 除 了 减 轻 疾 病 负 担 外,Jenvac 还 使 印 度 减 少 了 对 进 口 JE 疫 苗 的 依 赖 据 报 道, 亚 洲 每 年 发 生 5 万 例 JE( 尽 管 知 道 该 病 很 多 未 报 告 ), 令 其 成 为 该 地 区 病 毒 性 脑 炎 的 罪 魁 祸 首 Bharat Biotech 公 司 还 研 制 了 另 一 个 新 疫 苗 伤 寒 结 合 疫 苗 Typbar-TCV, 也 于 2013 年 在 印 度 获 批 上 市 设 计 第 4 代 疫 苗 克 服 了 老 疫 苗 的 2 个 重 要 缺 点 : 对 2 岁 以 下 儿 童 缺 乏 长 期 保 护 作 用 及 疗 效 涉 及 例 左 右 健 康 志 愿 者 的 研 究 中,Tpybar-TCV 使 98% 的 6~24 月 龄 婴 儿 及 99% 的 2~15 岁 儿 童 血 清 转 阴 ; 还 使 92% 的 15~45 岁 志 愿 者 血 清 转 阴 血 清 转 阴 的 定 义 是 血 清 IgG 应 答 升 高 4 倍 该 疫 苗 对 所 有 受 试 年 龄 组 都 安 全 且 可 良 好 耐 受 伤 寒 每 年 发 病 多 万 例, 导 致 25 万 ~60 万 例 死 亡 据 W 统 计, 其 中 90% 死 亡 发 生 在 亚 洲, 主 要 是 5 岁 以 下 儿 童 脑 膜 炎 球 菌 性 疾 病 是 细 菌 性 脑 炎 的 首 因 全 世 界 所 有 病 例 主 要 由 5 群 脑 膜 炎 球 菌 (A B C W-135 和 Y) 致 病 过 去 有 疫 苗 帮 助 防 御 A B C W-135 和 Y, 但 对 MenB 所 致 的 疾 病 却 束 手 无 策 MenB 感 染 是 一 种 潜 在 致 命 性 疾 病, 容 易 误 诊, 发 病 24 h 内 便 可 致 命 此 疾 病 接 触 者 大 概 有 十 分 之 一 尽 管 给 予 正 确 治 疗 仍 会 死 亡 诺 华 公 司 的 B 群 脑 膜 炎 球 菌 疫 苗 [rda, 组 分, 吸 附 ] (Bexsero ) 于 2013 年 1 月 在 欧 盟 获 批,8 月 在 澳 大 利 亚 获 批, 表 明 取 得 了 重 大 进 步 该 疫 苗 的 适 应 证 是 MenB 所 致 侵 袭 性 疾 病 的 主 动 免 疫, 可 以 用 于 小 到 2 月 龄 的 婴 儿 诺 华 公 司 于 2013 年 第 4 季 度 在 英 国 德 国 和 冰 岛 推 出 了 Bexsero 2013 年 获 批 上 市 的 还 有 葛 兰 素 史 克 公 司 的 Menhibrix (C 群 和 Y 群 脑 膜 炎 球 菌 及 b 型 嗜 血 杆 菌 破 伤 风 类 毒 素 共 价 结 合 疫 苗 ) 美 国 DA 批 准 了 此 结 合 疫 苗 用 于 6 周 龄 ~18 月 龄 儿 童, 防 御 C 和 Y 血 清 群 脑 膜 炎 奈 瑟 球 菌 及 b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 美 国 多 数 脑 膜 炎 病 例 是 由 C 和 Y 血 清 群 脑 膜 炎 奈 瑟 球 菌 所 致 赛 诺 菲 巴 斯 德 公 司 的 DTa-IV-ib-epB 新 型 组 合 疫 苗 (exyon ) 于 2013 年 4 月 在 欧 盟 获 批,7 月 在 其 首 个 市 场 德 国 上 市 该 疫 苗 适 用 于 6 周 龄 以 上 儿 童 的 初 2014 年 5 月 第 38 卷 第 5 期 rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o. 5

3 372 Graul A I, 等 :2013 年 全 球 新 药 研 发 报 告 第 一 部 分 : 新 药 及 生 物 制 品 (Ⅲ) 次 和 加 强 免 疫 接 种, 以 防 御 白 喉 破 伤 风 乙 肝 脊 髓 灰 质 炎 及 b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 引 起 的 侵 袭 性 感 染 这 是 首 个 及 唯 一 的 全 液 体 易 于 使 用 的 六 合 一 儿 童 疫 苗, 减 少 了 婴 儿 正 确 免 疫 所 需 的 注 射 次 数 和 接 种 次 数 欧 洲 委 员 会 于 2013 年 8 月 份 为 Bavarian ordic 公 司 的 第 3 代 天 花 疫 苗 Imvanex 颁 发 了 上 市 许 可, 用 于 普 通 成 年 人 群 主 动 免 疫 防 御 天 花 病, 包 括 免 疫 系 统 减 弱 者 ( 诊 断 IV 或 特 应 性 皮 炎 患 者 ) 该 许 可 证 涵 盖 了 欧 盟 全 体 27 个 成 员 国, 以 及 冰 岛 列 支 敦 士 登 和 挪 威 该 疫 苗 还 于 2013 年 11 月 在 加 拿 大 获 批 ( 商 品 名 :Imvamune ) 美 国 正 在 按 照 与 美 国 政 府 的 一 宗 合 同 开 发 天 花 疫 苗, 提 供 给 美 国 国 家 战 略 储 备 供 紧 急 使 用 S S C 2 S 3 2 I 14 S 14 癌 症 治 疗 药 曲 妥 珠 单 抗 emtansine(kadcyla ; 罗 氏 公 司 ) 是 抗 ER2 抗 体 曲 妥 珠 单 抗 和 抗 有 丝 分 裂 剂 DM1 通 过 稳 定 交 联 剂 形 成 的 新 型 抗 体 - 药 物 结 合 物, 于 2013 年 2 月 获 DA 批 准, 后 来 在 该 季 度 上 市 曲 妥 珠 单 抗 emtansine 适 用 于 单 药 治 疗 曾 单 独 或 联 合 用 过 曲 妥 珠 单 抗 和 一 种 紫 杉 烷 的 ER2 阳 性 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 患 者 要 么 既 往 接 受 过 转 移 性 疾 病 的 治 疗, 要 么 在 辅 助 治 疗 期 间 或 在 完 成 辅 助 治 疗 后 6 个 月 内 疾 病 复 发 抗 体 - 药 物 结 合 物 于 2013 年 9 月 在 日 本 获 批, 将 由 Chugai 公 司 营 销, 用 于 治 疗 受 体 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 erbb-2 (ER2) 阳 性 的 不 可 手 术 或 复 发 性 乳 腺 癌 该 药 还 在 11 月 份 获 得 欧 洲 委 员 会 批 准, 用 于 治 疗 曾 单 独 或 联 合 用 过 曲 妥 珠 单 抗 和 一 种 紫 衫 烷 治 疗 ER2 阳 性 的 不 可 切 除 局 部 晚 期 或 转 移 性 乳 腺 癌 成 人 患 者 Raf 激 酶 B 抑 制 剂 甲 磺 酸 达 拉 菲 尼 (14,dabrafenib mesilate,tafinlar ; 葛 兰 素 史 克 ) 于 2013 年 5 月 获 美 国 DA 批 准, 用 于 治 疗 DA 批 准 试 验 检 查 出 BRA V600E 突 变 的 不 可 切 除 或 转 移 性 黑 色 素 瘤 成 人 患 者 DA 当 天 还 批 准 了 促 分 裂 原 活 化 蛋 白 (MA) 激 酶 (MEK1/MEK2) 抑 制 剂 二 甲 基 亚 砜 曲 美 替 尼 (15,trametinib dimethyl sulfoxide,mekinist ; 葛 兰 素 史 克 ) 治 疗 DA 批 准 试 验 检 查 出 的 BRA V600E 和 V600K 突 变 的 不 可 切 除 或 转 移 性 黑 色 素 瘤 成 人 患 者 DA 还 为 BioMérieux 公 司 的 搭 配 诊 断 ThxID -BRA 颁 发 了 上 市 前 批 准, 藉 此 能 确 定 患 者 的 BRA 基 因 中 是 否 有 这 些 突 变 转 移 性 黑 色 素 瘤 患 者 中, 将 近 一 半 有 BRA 突 变 ;BRA V600 突 变 患 者 中, 约 85% 为 V600E 突 变, 约 10% 为 V600K 突 变 获 批 不 久 之 后, 葛 兰 素 史 克 公 司 便 推 出 了 Tafinlar 和 Mekinist 年 7 月, 美 国 DA 批 准 了 勃 林 格 殷 格 翰 公 司 的 阿 法 替 尼 (16,afatinib,Gilotrif ), 用 于 带 有 DA 批 准 试 验 检 查 出 常 见 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGR ) 突 变 的 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 (SCLC) 患 者 的 一 线 治 疗 该 公 司 与 Qiagen 公 司 合 作 开 发 了 搭 配 诊 断 试 验 therascreen EGR RGQ CR 盒 SCLC 患 者 中,10%~15% 的 高 加 索 人 和 大 约 40% 的 亚 洲 人 都 有 EGR 突 变 Del19 和 L858R 这 2 个 最 常 见 突 变 占 SCLC 中 所 有 EGR 突 变 的 90% 阿 法 替 尼 是 一 种 口 服 有 效 激 酶 抑 制 剂, 旨 在 结 合 并 可 逆 性 抑 制 EGR (c-erbb-1) ER2 (c-erbb-2) 和 c-erbb-4 受 体 LUXlung 3 试 验 证 明 了 其 疗 效, 这 项 有 史 以 来 规 模 最 大 的 一 项 Ⅲ 期 试 验 中, 以 其 作 为 EGR 突 变 阳 性 局 部 晚 期 或 转 移 性 SCLC 的 一 线 治 疗 这 项 研 究 中 阿 法 替 尼 治 疗 组 患 者 的 中 位 无 进 展 生 存 期 为 11.1 个 月, 而 培 美 曲 塞 和 顺 铂 治 疗 组 患 者 为 6.9 个 月 ; 带 有 EGR 突 变 (Del19 和 L858R ) 的 阿 法 替 尼 治 疗 组 患 者 中, 中 位 无 进 展 生 存 期 为 13.6 个 月 阿 法 替 尼 于 2013 年 9 月 在 美 国 上 市, 治 疗 此 适 应 证 已 获 得 罕 用 药 认 定 资 格 Cl 16 另 一 个 靶 向 治 疗 药 也 于 2013 年 1 月 在 美 国 首 次 上 市, 即 Exelixis 公 司 的 S - 苹 果 酸 卡 博 替 尼 (17,cabozantinib S -malate,cometriq ) 该 药 为 多 重 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂, 包 括 Ret Met VEGR-1(-2 和 -3) Trk-B LT-3 rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o 年 5 月 第 38 卷 第 5 期

4 Graul A I, 等 :2013 年 全 球 新 药 研 发 报 告 第 一 部 分 : 新 药 及 生 物 制 品 (Ⅲ) 373 AXL 和 TIE-2, 参 与 正 常 细 胞 功 能 和 病 理 过 程, 如 肿 瘤 形 成 转 移 血 管 生 成 及 肿 瘤 微 环 境 的 维 持 该 药 适 用 于 治 疗 进 行 性 转 移 性 甲 状 腺 髓 样 癌, 治 疗 此 适 应 证 已 获 得 罕 用 药 认 定 资 格 年 12 月, 多 激 酶 抑 制 剂 泊 那 替 尼 (18, ponatinib,iclusig ;Ariad 制 药 公 司 ) 获 DA 批 准 该 药 适 用 于 治 疗 既 往 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (TKI) 治 疗 难 治 性 或 难 以 耐 受 的 慢 性 加 速 或 胚 细 胞 期 费 城 染 色 体 阳 性 (h + ) 慢 性 髓 性 白 血 病 (CML) 成 人 患 者 泊 那 替 尼 还 获 批 治 疗 既 往 TKI 治 疗 难 治 性 或 难 以 耐 受 h + 急 性 淋 巴 母 细 胞 白 血 病 (ALL) 泊 那 替 尼 对 2 种 适 应 证 都 获 得 罕 用 药 认 定 资 格, 2013 年 1 月 在 其 首 个 市 场 美 国 上 市 但 由 于 使 用 该 药 治 疗 患 者 发 生 严 重 和 致 命 性 血 栓 及 血 管 重 度 狭 窄 的 上 市 后 报 告 越 来 越 多,DA 后 来 在 当 年 责 令 Ariad 公 司 暂 停 销 售 泊 那 替 尼 该 公 司 遵 守 了 此 要 求, 如 今 正 在 配 合 该 机 构 恢 复 该 药 的 销 售, 等 候 更 新 该 产 品 的 处 方 资 料 并 实 施 风 险 减 轻 策 略 18 抗 有 丝 分 裂 剂 鞘 磷 脂 脂 质 体 长 春 新 碱 (sphingosomal vincristine,marqibo ;Spectrum 制 药 公 司 ) 于 2013 年 9 月 首 次 上 市, 此 时 已 距 其 收 到 上 市 批 准 1 年 多 Marqibo 由 Talon Therapeutics 公 司 发 现 和 开 发,2012 年 8 月 在 美 国 获 批 用 于 治 疗 经 2 次 或 多 次 抗 白 血 病 治 疗 后 2 次 或 多 次 复 发 或 疾 病 进 展 的 费 城 染 色 体 阴 性 (h - ) ALL 成 人 患 者 Talon 公 司 及 其 产 品 组 合 于 2013 年 7 月 被 Spectrum 制 药 公 司 收 购, 后 者 在 此 之 后 不 久 便 推 出 了 Marqibo 阿 托 珠 单 抗 是 一 种 新 型 单 克 隆 抗 体, 旨 在 与 CD20 结 合, 这 种 蛋 白 只 见 于 B 细 胞 上 该 药 可 直 接 攻 击 靶 细 胞, 也 可 结 合 机 体 免 疫 系 统 一 起 攻 击 鉴 于 Ⅲ 期 临 床 试 验 中 无 进 展 生 存 期 阳 性 结 果 意 义 明 显, 以 及 其 拟 治 疗 疾 病 严 重 而 危 及 生 命, 故 DA 于 2013 年 5 月 为 阿 托 珠 单 抗 授 予 突 破 性 疗 法 认 定 资 格, 并 于 7 月 份 授 予 其 优 先 评 审 资 格 阿 托 珠 单 抗 (Gazyva ; 罗 氏 公 司 ) 于 2013 年 11 月 在 美 国 获 批 上 市, 适 用 于 与 苯 丁 酸 氮 芥 联 用 治 疗 首 治 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (CLL) 患 者 阿 托 珠 单 抗 是 按 DA 突 破 性 疗 法 认 定 获 批 的 首 个 药 物 2013 年 2 月, 美 国 DA 批 准 了 Celgene 公 司 的 泊 马 度 胺 (19,pomalidomide,omalyst ) 治 疗 多 发 性 骨 髓 瘤, 适 用 人 群 是 至 少 接 受 过 2 次 既 往 治 疗 ( 包 括 来 那 度 胺 和 硼 替 佐 米 ) 并 在 末 次 治 疗 时 或 完 成 末 次 治 疗 后 60 d 内 表 现 出 疾 病 进 展 的 患 者 其 获 批 基 于 MM-002 试 验 的 结 果, 这 项 随 机 开 标 记 Ⅱ 期 临 床 研 究 对 比 单 用 泊 马 度 胺 评 价 了 泊 马 度 胺 + 低 剂 量 地 塞 米 松 的 疗 效, 受 试 者 为 末 次 骨 髓 瘤 治 疗 难 治 性 并 用 过 来 那 度 胺 和 硼 替 佐 米 的 复 发 性 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 可 评 价 缓 解 的 221 例 患 者 中, 泊 马 度 胺 + 低 剂 量 地 塞 米 松 组 29.2% 取 得 了 部 分 缓 解 或 更 佳 效 果, 而 单 用 泊 马 度 胺 组 仅 为 7.4% 总 缓 解 率 根 据 的 是 独 立 评 审 裁 定 委 员 会 按 欧 洲 血 液 和 骨 髓 移 植 组 制 定 的 标 准 评 估 的 缓 解 情 况 泊 马 度 胺 + 低 剂 量 地 塞 米 松 组 患 者 缓 解 中 位 持 续 时 间 是 7.4 个 月, 而 获 批 时 单 用 泊 马 度 胺 组 未 达 到 中 位 时 间 共 219 例 患 者 可 评 价 安 全 性 泊 马 度 胺 + 低 剂 量 地 塞 米 松 组 与 单 用 泊 马 度 胺 组 最 常 见 3 级 或 4 级 不 良 反 应 (15%) 分 别 为 中 性 粒 细 胞 减 少 (38% vs 47%) 贫 血 (21% vs 22%) 血 小 板 减 少 (19% vs 22%) 和 肺 炎 (23% vs 16%) 泊 马 度 胺 是 沙 立 度 胺 的 免 疫 调 节 衍 生 物, 妊 娠 期 禁 用 该 药 只 能 通 过 omalyst 风 险 评 价 和 减 轻 策 略 (REMS) 计 划 得 到 此 药 后 来 于 2013 年 第 1 季 度 在 美 国 上 市, 并 于 8 月 份 获 欧 盟 委 员 会 批 准 年 5 月 第 38 卷 第 5 期 rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o. 5

5 374 Graul A I, 等 2013 年全球新药研发报告 第一部分 : 新药及生物制品 Ⅲ 得了 DA 的 突破性疗法认定 用于 MCL 适应证也获 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 是 B 细胞受体信号传递复合 得罕用药资格 体的关键信号传递分子 对恶性 B 细胞的存活具有重要 作用 见图 9 BTK 抑制剂依鲁替尼 20 ibrutinib Imbruvica 于 2013 年在美国获批上市 用于治疗套细胞 淋巴瘤 (MCL) 依鲁替尼获批基于 CYC-1104 的Ⅱ期临床 2 研究观察到的有利总缓解率 (RR) 和缓解持续时间 (DR) 等数据 该研究招募了 111 例复发性或难治性 MCL 患 者 结果证明 RR 为 65.8% 17% 的患者取得完全缓解 49% 取得部分缓解 中位 DR 为 17.5 个月 依鲁替尼由 harmacyclics 公司发现 2011 年授权给 Janssen 公司在全 20 球合作开发和共同经销 与阿托珠单抗一样 依鲁替尼获 C2 Ag BCR 细胞外 细胞膜 LY 细胞内 SYK BLK BTK I3K AKT mtr 2 LCY2 KC IKK C2 依鲁替尼 细胞迁移 癌症 ERK 细胞增殖 MAK AT 基因表达 KB 细胞核 细胞凋亡 版权所有 汤森路透公司或其授权商 依鲁替尼的作用是酪氨酸 - 蛋白激酶 BTK Bruton 酪氨酸激酶 的一种可供口服 选择性共价抑制剂 在 B 细胞成熟和肥大细胞活化中具有不 可或缺的作用 适用于治疗 B 细胞恶性疾病 如小淋巴细胞淋巴癌 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和复发性或难治性套细胞淋巴瘤 BTK 的特点之一是具 有选择性结合磷脂酰肌醇 (3,4,5)- 三羟甲基氨基甲烷磷酸盐 (I3) 的 域 造成磷脂酶 C 的磷酰化 这会导致 I2 水解为肌醇三磷酸 (I3) 和二酰甘油 (Dag) 这 2 种第 2 信使在 B 细胞信号传递中可调控特定的下游蛋白质 图 9 Bruton 酪氨酸激酶抑制剂作用机制 igure 9 The action mechanism of Bruton s tyrosine kinase inhibitor 2013 年 5 月 Algeta 公司及开发和营销合作伙伴 拜耳 药使总生存期改善 延迟了首次发生有症状骨骼事件的时 先令医药公司在美国推出了镭 Ra 223 二氯化物 (Xofigo ) 间 骨转移在前列腺癌男性中特别多见 累及高达 90% 该药是加入了释放 α 粒子同位素镭 223 的放射性药品 的患者 对死亡率和生活质量都有巨大的不利影响 经 DA 批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌 有症状的骨 Racotumomab (Vaxira ) 是出自 RECMBI 公司的一种 转移和无明确内脏转移疾病 本品是经该机构批准的首个 抗神经节苷脂 抗基因型抗体癌症疫苗 2013 年在阿根 且唯一释放 α 粒子的放射性治疗药 与安慰剂相比 该 廷首次上市 适用于治疗行化疗和放疗或对一线治疗无效 rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o 年 5 月 第 38 卷 第5期

6 Graul A I, 等 :2013 年 全 球 新 药 研 发 报 告 第 一 部 分 : 新 药 及 生 物 制 品 (Ⅲ) 375 的 晚 期 SCLC 患 者 Racotumomab 也 已 在 古 巴 获 批 该 疫 苗 以 商 品 名 Vaxira 授 权 给 美 洲 和 亚 洲 25 个 国 家,Elea Laboratories 公 司 拥 有 在 阿 根 廷 的 独 家 销 售 权,Eurofarma 公 司 拥 有 巴 西 的 独 家 许 可 以 及 南 美 洲 其 余 地 区 的 准 独 家 权 利 Innogene Kalbiotech 公 司 获 许 在 韩 国 中 国 台 湾 和 印 度 销 售 该 药, 此 外 还 可 在 文 莱 柬 埔 寨 印 度 尼 西 亚 老 挝 马 来 西 亚 缅 甸 新 加 坡 泰 国 和 菲 律 宾 销 售 RECMBI 公 司 持 有 美 洲 和 亚 洲 剩 余 国 家 及 欧 洲 的 许 可 临 床 试 验 中 该 药 显 示 出 明 显 效 果, 接 受 治 疗 患 者 的 2 年 生 存 率 提 高 2 倍 Racotumomab 可 为 肺 癌 患 者 提 供 替 代 治 疗, 因 其 与 传 统 抗 癌 治 疗 相 比, 毒 性 较 轻, 副 作 用 较 少, 并 有 可 能 用 于 具 有 相 同 靶 标 的 其 他 类 别 肿 瘤 并 展 开 研 究 15 眼 科 用 药 Simbrinza ( 布 林 唑 胺 / 酒 石 酸 溴 莫 尼 定 ) 是 一 种 用 于 治 疗 青 光 眼 的 固 定 剂 量 复 方 药,2013 年 首 次 在 美 国 获 批 上 市 该 产 品 由 诺 华 公 司 旗 下 全 球 眼 科 医 疗 部 Alcon 公 司 开 发, 适 用 于 减 轻 原 发 性 开 角 型 青 光 眼 或 眼 高 压 患 者 的 眼 内 压 升 高 Simbrinza 是 美 国 唯 一 的 青 光 眼 固 定 剂 量 复 方 药, 不 含 β- 阻 滞 剂, 其 活 性 成 分 为 布 林 佐 胺 ( 碳 酸 酐 酶 抑 制 剂 ) 和 酒 石 酸 溴 莫 尼 定 (α 2 - 肾 上 腺 受 体 ) 激 动 剂 Santen 公 司 的 他 氟 前 列 腺 素 / 马 来 酸 噻 吗 洛 尔 (tafluprost/timolol maleate,tacm) 于 2013 年 在 日 本 获 批, 用 于 治 疗 青 光 眼 和 眼 高 压 他 氟 前 列 腺 素 是 一 种 前 列 腺 素 2α 类 似 物, 可 促 进 房 水 的 外 流, 噻 吗 洛 尔 是 一 种 可 抑 制 房 水 产 生 的 β- 肾 上 腺 素 受 体 阻 滞 剂 带 植 入 器 的 氟 轻 松 玻 璃 体 内 植 入 体 (Iluvien ) 是 Alimera Sciences 公 司 按 psivida 公 司 许 可 研 制 的 一 款 缓 释 玻 璃 体 内 植 入 体, 治 疗 认 为 对 现 有 疗 法 疗 效 不 佳 的 慢 性 糖 尿 病 性 黄 斑 水 肿 相 关 视 力 损 害 每 个 植 入 体 都 可 提 供 长 达 36 个 月 的 治 疗 效 果, 持 续 释 放 亚 微 克 水 平 的 氟 轻 松 此 药 注 射 到 患 者 的 眼 睛 后 部 某 处, 使 其 利 用 眼 内 的 天 然 液 体 动 力 学 植 入 器 采 用 25 号 针, 可 让 伤 口 自 我 封 闭 Iluvien 于 2013 年 4 月 在 英 国 率 先 上 市, 当 年 随 后 在 德 国 推 出, 此 外 在 欧 洲 其 他 几 个 国 家 也 获 批 美 国 还 在 评 审 DA, DA 已 发 出 完 整 答 复 函 表 达 了 对 Iluvien 的 受 益 风 险 及 安 全 性 的 担 心, 并 表 示 需 要 提 交 新 临 床 试 验 的 结 果 2013 年 1 月 上 旬,ThromboGenics 公 司 宣 布 在 美 国 推 出 奥 克 纤 溶 酶 (ocriplasmin,jetrea ) 治 疗 有 症 状 的 玻 璃 体 黄 斑 粘 连 (VMA) 该 病 为 一 种 危 及 视 力 的 进 行 性 疾 病, 若 不 治 疗, 常 会 导 致 视 网 膜 变 形, 进 而 视 力 减 退, 对 视 力 造 成 不 可 逆 损 害 奥 克 纤 溶 酶 经 玻 璃 体 内 注 射 到 患 眼 后, 这 种 选 择 性 蛋 白 水 解 酶 便 可 裂 解 纤 连 蛋 白 层 粘 连 蛋 白 和 胶 原 蛋 白, 玻 璃 体 视 网 膜 界 面 的 这 3 种 主 要 成 分 在 VMA 中 发 挥 着 重 要 作 用 胱 氨 酸 病 是 一 种 遗 传 性 溶 酶 体 贮 积 症, 美 国 约 有 300 例 儿 童 和 青 年 患 病, 全 世 界 大 概 有 人 患 病 该 病 可 导 致 胱 氨 酸 晶 体 在 体 内 多 个 器 官 堆 积, 包 括 角 膜 肾 脏 肝 脏 胰 腺 肌 肉 大 脑 和 白 细 胞 胱 氨 酸 晶 体 在 角 膜 内 堆 积 会 导 致 一 系 列 眼 科 并 发 症, 包 括 斜 视 异 物 感 视 敏 度 改 变 角 膜 雾 状 混 浊 及 畏 光 Sigma-Tau 制 药 公 司 的 半 胱 胺 滴 眼 液 (Cystaran ) 于 2013 年 5 月 在 美 国 上 市, 用 于 治 疗 胱 氨 酸 病 患 者 的 角 膜 胱 氨 酸 结 晶 蓄 积 Sigma-Tau 联 合 美 国 国 立 卫 生 研 究 院, 与 胱 氨 酸 病 基 金 会 胱 氨 酸 病 研 究 基 金 会 和 胱 氨 酸 病 研 究 网 络 协 作 开 发 了 胱 氨 酸 耗 竭 剂 DA 在 2012 年 10 月 批 准 了 半 胱 胺, 之 前 授 予 其 罕 用 药 资 格 16 代 谢 疾 病 用 药 2013 年 1 月,Amarin 公 司 的 二 十 碳 五 烯 酸 乙 酯 (icosapent ethyl ester,vascepa ) 在 美 国 上 市, 用 于 治 疗 高 三 酰 甘 油 血 症 ( 三 酰 甘 油 水 平 不 低 于 500 mg dl -1 ) 超 纯 ω -3 脂 肪 酸 产 品 由 不 低 于 96% 的 EA( 二 十 碳 五 烯 酸 乙 酯 ) 装 在 单 粒 1 g 胶 囊 中,2012 年 7 月 获 DA 批 准 在 已 公 布 的 对 照 试 验 结 果 中,Vascepa 明 显 降 低 了 三 酰 甘 油 水 平 而 未 升 高 LDL 胆 固 醇 水 平, 而 表 现 出 的 耐 受 性 和 安 全 性 与 安 慰 剂 相 似 Amarin 公 司 当 年 后 来 为 Vascepa 用 作 治 疗 以 下 成 人 患 者 的 饮 食 补 充 递 交 了 补 充 DA: 高 三 酰 甘 油 血 症 ( 三 酰 甘 油 水 平 不 低 于 200 mg dl -1 但 低 于 500 mg dl -1 ) 混 合 性 血 脂 异 常 或 冠 心 病 (CD) 或 CD 风 险 等 同 指 标 ( 锚 定 适 应 证 ) 不 过, DA 顾 问 委 员 会 近 日 投 票 反 对 批 准 这 一 新 适 应 证 Merck & Co. 公 司 的 依 折 麦 布 / 阿 托 伐 他 汀 (ezetimibe/ atorvastatin,liptruzet ) 于 2013 年 在 美 国 获 批 上 市, 用 于 治 疗 原 发 性 或 混 合 性 血 脂 异 常 患 者 的 LDL 胆 固 醇 升 高, 作 为 单 用 饮 食 效 果 欠 佳 的 辅 助 治 疗 该 产 品 还 适 用 于 降 低 纯 合 型 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 的 总 胆 固 醇 和 LDL 胆 固 醇 升 高, 作 为 降 脂 治 疗 的 辅 助 或 若 没 有 这 些 治 疗 时 在 一 项 多 中 心 双 盲 安 慰 剂 对 照 研 究 中,628 例 高 脂 血 症 最 长 治 疗 12 周, 所 有 剂 量 的 联 合 用 药 都 使 LDL 胆 固 醇 降 低 50% 以 上 对 各 剂 量 合 并 分 析 显 示, 依 折 麦 布 和 阿 托 伐 他 汀 联 用 使 LDL 胆 固 醇 平 均 降 低 56%, 而 所 有 阿 托 伐 他 汀 剂 量 2014 年 5 月 第 38 卷 第 5 期 rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o. 5

7 376 Graul A I, 等 :2013 年 全 球 新 药 研 发 报 告 第 一 部 分 : 新 药 及 生 物 制 品 (Ⅲ) 合 并 降 低 44% 根 据 该 项 及 其 他 临 床 研 究, 复 方 片 剂 与 合 用 对 应 剂 量 依 折 麦 布 和 阿 托 伐 他 汀 表 现 出 生 物 等 效 性 雅 培 公 司 另 一 个 含 他 汀 药 物 的 复 方 药 品 非 诺 贝 特 / 辛 伐 他 汀 (Cholib) 于 2013 年 8 月 获 欧 洲 委 员 会 批 准, 用 于 心 血 管 风 险 高 的 混 合 性 血 脂 异 常 成 人 患 者, 当 用 对 应 剂 量 辛 伐 他 汀 单 药 治 疗 不 能 充 分 控 制 LDL 胆 固 醇 水 平 时, 作 为 饮 食 和 运 动 的 辅 助 治 疗 降 低 三 酰 甘 油 和 升 高 DL 胆 固 醇 水 平 Zydus 公 司 于 2013 年 6 月 声 称 一 种 新 型 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 (AR) 激 动 剂 中 萨 格 列 扎 (21, saroglitazar,lipaglyn ) 已 被 批 准 在 印 度 上 市, 用 于 治 疗 单 用 他 汀 类 药 物 无 法 控 制 的 2 型 糖 尿 病 的 糖 尿 病 性 血 脂 异 常 或 高 三 酰 甘 油 血 症 萨 格 列 扎 的 DA 基 于 一 项 历 时 8 年 的 综 合 临 床 开 发 计 划 萨 格 列 扎 的 第 1 项 Ⅲ 期 计 划 使 用 吡 格 列 酮 作 为 参 比 剂 治 疗 糖 尿 病 患 者, 表 明 该 药 在 4 mg 剂 量 时 可 使 三 酰 甘 油 和 LDL 胆 固 醇 降 低,DL 胆 固 醇 升 高, 空 腹 血 浆 葡 萄 糖 和 糖 化 血 红 蛋 白 (BA 1c ) 降 低 所 有 糖 尿 病 患 者 中 80% 以 上 据 认 为 有 血 脂 异 常 全 球 这 一 潜 在 市 场 多 达 3 亿 患 者 萨 格 列 扎 于 第 3 季 度 在 印 度 上 市 S 21 纯 合 型 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (o) 是 一 种 严 重 的 罕 见 疾 病, 可 破 坏 清 除 机 体 LDL 胆 固 醇 负 责 受 体 的 功 能 LDL 受 体 功 能 丧 失 会 导 致 血 胆 固 醇 水 平 极 度 升 高 此 病 患 者 常 会 出 现 过 早 和 进 行 性 动 脉 粥 样 硬 化 纯 合 型 比 较 常 见, 全 世 界 每 300~500 人 中 发 生 1 例,o 则 罕 见 得 多, 每 百 万 人 中 仅 发 生 1 例 ( 来 源 : 基 金 会 ) 2013 年 开 发 了 2 种 新 产 品 治 疗 这 种 疾 病 ( 均 为 同 类 首 个 药 物 ) 首 次 上 市 微 粒 体 三 酰 甘 油 转 运 蛋 白 (MTT) 抑 制 剂 洛 美 他 派 (22,lomitapide,Juxtapid ;Aegerion 公 司 ) 于 2013 年 1 月 在 美 国 上 市, 用 于 低 脂 饮 食 和 其 他 降 脂 治 疗 的 辅 助 治 疗 ( 包 括 LDL 分 离, 若 有 ), 降 低 o 患 者 的 LDL 胆 固 醇 总 胆 固 醇 载 脂 蛋 白 B 和 非 DL 胆 固 醇 ( 见 图 10) 洛 美 他 派 获 批 基 于 一 项 关 键 性 Ⅲ 期 临 床 研 究, 该 研 究 评 价 了 洛 美 他 派 降 低 29 例 o 成 人 患 者 LDL 胆 固 醇 水 平 的 安 全 性 和 有 效 性 ( 临 床 试 验 编 号 :CT ) 基 础 降 脂 治 疗 加 用 洛 美 他 派 后, 使 LDL 胆 固 醇 水 平 明 显 降 低 ( 从 336 mg dl -1 降 到 190 mg dl -1 ), 降 低 40% 左 右 由 于 有 肝 毒 性 的 风 险, 故 该 产 品 带 有 黑 框 警 告, 并 且 只 能 通 过 风 险 评 价 和 减 轻 策 略 计 划 获 得 欧 洲 委 员 会 于 2013 年 8 月 批 准 了 洛 美 他 派 ( 此 处 称 Lojuxta ), 用 于 o 成 人 患 者, 配 合 或 不 配 合 LDL 分 离, 作 为 低 脂 饮 食 和 其 他 降 脂 药 品 的 辅 助 用 药 洛 美 他 派 在 美 国 和 日 本 用 于 此 适 应 证 拥 有 罕 用 药 资 格 22 o 的 第 2 种 治 疗 药 物 米 泊 美 生 钠 (mipomersen sodium,kynamro ) 于 2013 年 第 1 季 度 在 美 国 获 批 上 市 米 泊 美 生 是 一 种 可 阻 断 载 脂 蛋 白 B-100 生 成 的 反 义 寡 核 苷 酸, 这 种 蛋 白 可 为 致 动 脉 粥 样 化 颗 粒 ( 如 LDL) 提 供 核 心 结 构 ( 见 图 11) 该 药 获 批 作 为 降 脂 药 物 和 饮 食 的 辅 助 用 药, 以 降 低 o 患 者 的 LDL 胆 固 醇 载 脂 蛋 白 B 总 胆 固 醇 和 非 DL 胆 固 醇 获 批 基 于 针 对 o 患 者 人 群 迄 今 开 展 的 最 大 一 项 临 床 试 验 结 果 该 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 多 中 心 试 验 招 募 了 51 例 12~53 岁 患 者, 包 括 7 例 12~16 岁 患 者, 维 持 使 用 最 大 可 耐 受 剂 量 降 脂 药 的 方 案 米 泊 美 生 治 疗 使 LDL 胆 固 醇 水 平 平 均 降 低 113 mg dl -1 或 25%( 基 线 水 平 439 mg dl -1 ), 使 致 动 脉 粥 样 化 颗 粒 所 有 测 量 终 点 也 降 低 安 全 性 数 据 来 自 4 项 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 汇 总 结 果, 共 包 括 390 例 患 者, 其 中 261 例 患 者 接 受 米 泊 美 生,129 例 患 者 接 受 安 慰 剂, 中 位 疗 程 为 25 周 数 据 显 示 米 泊 美 生 治 疗 组 和 安 慰 剂 组 分 别 有 18% 和 2% 的 患 者 因 不 良 反 应 停 止 治 疗 米 泊 美 生 治 疗 组 患 者 最 常 出 现 的 导 致 停 止 治 疗 且 发 生 率 高 于 安 慰 剂 组 患 者 的 不 良 反 应 有 注 射 部 位 反 应 (5.0%) 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 升 高 (3.4%) 流 感 样 症 状 (2.7%) 天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 升 高 (2.3%) 和 肝 功 能 检 查 异 常 (1.5%) 未 报 告 米 泊 美 生 和 华 法 林 之 间 米 泊 美 生 和 辛 伐 他 汀 或 依 折 麦 布 之 间 发 生 有 临 床 意 义 的 药 动 学 相 互 作 用 Kynamro 的 产 品 说 明 书 上 的 黑 框 警 告 称 其 有 肝 毒 性 风 险 该 产 品 由 Isis 制 药 公 司 发 现, 并 授 权 给 健 赞 公 司 开 发 和 商 业 化 运 作 该 药 用 于 o 适 应 证 拥 有 罕 用 药 资 格 rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o 年 5 月 第 38 卷 第 5 期

8 Graul A I, 等 :2013 年 全 球 新 药 研 发 报 告 第 一 部 分 : 新 药 及 生 物 制 品 (Ⅲ) 377 肝 细 胞 ApoB 内 质 网 膜 三 酰 甘 油 管 腔 洛 美 他 派 极 低 密 度 脂 蛋 白 (VLDL) MTT LDL 水 平 升 高 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 版 权 所 有 : 汤 森 路 透 公 司 或 其 授 权 商 洛 美 他 派 作 用 是 微 粒 体 三 酰 甘 油 转 运 蛋 白 (MTT) 抑 制 剂, 可 用 于 脂 蛋 白 障 碍 的 治 疗 选 择, 如 纯 合 型 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 MTT 可 促 进 肝 脏 极 低 密 度 脂 蛋 白 (VLDL) 胆 固 醇 的 形 成 和 分 泌 因 此, 抑 制 MTT 通 过 限 制 肠 道 和 肝 脏 产 生 脂 蛋 白 而 降 低 血 液 胆 固 醇 和 三 酰 甘 油 水 平 这 种 作 用 机 制 与 抑 制 肠 道 和 肝 脏 来 源 含 载 脂 蛋 白 B(ApoB) 脂 蛋 白 的 能 力 一 起, 使 MTT 抑 制 剂 ( 如 洛 美 他 派 ) 成 为 降 低 LDL 胆 固 醇 和 三 酰 甘 油 的 潜 在 单 药 治 疗 图 10 微 粒 体 三 酰 甘 油 转 运 蛋 白 抑 制 剂 作 用 机 制 igure 10 The action mechanism of microsomal triglceride transfer protein inhibitor 细 胞 外 LDL VLDL ApoB 来 自 饮 食 细 胞 膜 抗 反 义 DA( 药 物 ) 米 泊 美 生 钠 Rase 翻 译 核 糖 体 核 糖 体 ApoB 蛋 白 乙 酰 辅 酶 A VLDL MG- 辅 酶 A mra 三 酰 甘 油 MT MG- 辅 酶 A 还 原 酶 mra 胆 固 醇 转 录 ACAT2 ApoB 胆 固 醇 酯 DA 细 胞 核 肝 细 胞 版 权 所 有 : 汤 森 路 透 公 司 或 其 授 权 商 米 泊 美 生 钠 (mipomersen sodium) 是 第 2 代 反 义 寡 核 苷 酸, 适 应 证 是 用 于 治 疗 纯 合 型 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 等 疾 病 米 泊 美 生 钠 选 择 性 针 对 载 脂 蛋 白 B (ApoB), 这 种 蛋 白 质 对 LDL 和 VLDL 胆 固 醇 的 合 成 和 转 运 至 关 重 要, 这 2 种 胆 固 醇 都 参 与 心 血 管 疾 病 的 发 生 米 泊 美 生 钠 是 一 种 合 成 硫 代 磷 酸 寡 核 苷 酸 钠 盐, 在 3' 和 5' 端 核 糖 的 2' 位 置 有 5 个 2' - - 甲 氧 乙 基 修 饰 (2'-ME) 中 心 10 个 2' - 脱 氧 核 苷 酸 作 为 RA 酶 介 导 mra 降 解 的 部 位 该 药 通 过 在 ApoB-100 mra 编 码 区 内 杂 交 而 选 择 性 针 对 ApoB, 具 有 降 低 胆 固 醇 和 三 酰 甘 油 水 平 的 潜 力, 因 此 预 计 可 用 于 心 血 管 疾 病 和 脂 蛋 白 障 碍 的 预 防 和 管 理 图 11 载 脂 蛋 白 B 抑 制 剂 作 用 机 制 igure 11 The action mechanism of ApoB inhibitor 2014 年 5 月 第 38 卷 第 5 期 rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o. 5

9 378 Graul A I, 等 :2013 年 全 球 新 药 研 发 报 告 第 一 部 分 : 新 药 及 生 物 制 品 (Ⅲ) 2012 年 6 月,DA 批 准 了 选 择 性 5-T 2c 受 体 拮 抗 剂 盐 酸 氯 卡 色 林 (23,lorcaserin hydrochloride,belviq ; Arena 公 司 ), 这 是 13 年 来 首 次 在 美 国 获 批 的 减 肥 处 方 药 具 体 而 言, 该 产 品 可 作 为 饮 食 和 运 动 的 补 充, 用 于 肥 胖 (BMI 30 kg m -2 ) 或 超 重 (BMI 27 kg m -2 ) 并 至 少 患 有 一 种 体 质 量 相 关 疾 病, 如 高 血 压 2 型 糖 尿 病 或 血 脂 异 常 的 成 人 患 者 3 项 随 机 安 慰 剂 对 照 试 验 评 价 了 氯 卡 色 林 的 安 全 性 和 有 效 性, 共 纳 入 近 例 肥 胖 或 超 重 患 者 ( 患 有 和 不 患 2 型 糖 尿 病 ), 治 疗 52~104 周 2013 年 5 月 收 到 DEA 安 排 表 后, 氯 卡 色 林 于 6 月 份 在 美 国 上 市 Eisai 公 司 负 责 氯 卡 色 林 的 上 市 和 经 销, 生 产 则 由 Arena 公 司 在 瑞 士 的 工 厂 负 责 Cl Cl 另 一 种 减 肥 药 三 酰 甘 油 脂 肪 酶 抑 制 剂 西 替 利 司 他 (cetilistat,blean ) 于 2013 年 在 日 本 首 次 获 批 与 已 上 市 的 药 物 奥 利 司 他 (orlistat) 一 样, 西 替 利 司 他 可 抑 制 脂 肪 酶 ( 消 化 道 和 胰 腺 分 泌 的 一 种 脂 解 酶 ) 的 活 性, 阻 断 肠 道 吸 收 脂 肪 这 导 致 体 质 量 减 轻, 内 脏 脂 肪 减 少, 生 活 方 式 疾 病 相 关 指 标 改 善 西 替 利 司 他 是 在 日 本 获 批 的 首 个 控 制 脂 质 吸 收 的 药 物, 用 于 治 疗 伴 有 并 发 症 的 肥 胖 该 药 由 Alizyme 公 司 发 现 orgine 公 司 于 2009 年 10 月 获 得 了 西 替 利 司 他 的 所 有 权 利 武 田 制 药 公 司 自 2003 年 来 就 持 有 其 在 日 本 开 发 和 商 业 化 的 权 利 黄 嘌 呤 氧 化 酶 抑 制 剂 topiroxostat(24) 于 2013 年 在 日 本 获 批 上 市, 用 于 治 疗 痛 风 和 高 尿 酸 血 症 Topiroxostat 由 Sanwa Kagaku Kenkyusho 和 uji Yakuhin2 家 公 司 合 作 开 发 ; 前 者 以 商 品 名 Uriadec 销 售 本 品, 后 者 则 以 商 品 名 Topiloric 销 售 本 品 黄 嘌 呤 氧 化 酶 抑 制 剂 通 过 选 择 性 和 可 逆 性 抑 制 嘌 呤 代 谢 通 路 内 的 黄 嘌 呤 氧 化 还 原 酶 而 阻 断 尿 酸 的 产 生 C 24 先 天 性 脂 质 营 养 不 良 是 一 种 罕 见 的 危 及 生 命 的 疾 病, 其 特 点 是 缺 乏 正 常 代 谢 功 能 所 需 的 皮 下 脂 肪 组 织, 与 代 谢 异 常 高 度 相 关, 如 重 度 糖 尿 病 高 三 酰 甘 油 血 症 肝 脂 肪 变 性 和 脂 肪 性 肝 炎 ( 亦 称 为 脂 肪 性 肝 病 ) 美 曲 普 汀 23 (metreleptin, 重 组 人 B 蛋 白 质 ) 是 为 治 疗 先 天 性 脂 质 营 养 不 良 而 专 门 研 制,2013 年 首 次 在 日 本 上 市, 并 在 日 本 获 得 罕 用 药 资 格 盐 野 义 制 药 公 司 是 根 据 百 时 美 施 贵 宝 旗 下 子 公 司 Amylin 的 许 可, 为 日 本 市 场 开 发 美 曲 普 汀 日 本 厚 生 劳 动 省 于 当 年 3 月 份 批 准 了 该 药 品, 并 于 7 月 份 上 市 百 时 美 施 贵 宝 公 司 通 过 与 阿 斯 利 康 公 司 的 糖 尿 病 联 盟, 正 在 美 国 合 作 开 发 美 曲 普 汀, 该 产 品 具 有 优 先 审 批 资 格 DA 顾 问 委 员 会 于 2013 年 12 月 以 11:1 比 例 投 票, 支 持 批 准 美 曲 普 汀 用 于 儿 童 和 成 人 广 泛 性 脂 质 营 养 不 良 患 者 尿 素 循 环 障 碍 (UCDs) 是 一 组 遗 传 性 代 谢 病, 其 特 点 是 全 身 氨 水 平 高, 并 具 有 潜 在 神 经 毒 性 氨 通 过 正 常 蛋 白 摄 入 产 生 ; 机 体 一 般 通 过 一 系 列 酶 步 骤 对 其 解 毒, 使 其 转 化 为 尿 素 分 泌 到 尿 液 中 UCDs 患 者 终 生 都 可 能 会 出 现 复 发 性 高 血 氨 危 象, 发 生 此 危 象 时 氨 水 平 升 高, 并 出 现 各 种 并 发 症, 轻 者 如 恶 心 呕 吐 和 头 痛, 重 者 则 如 昏 迷 和 死 亡 DA 于 2013 年 批 准 了 yperion Therapeutics 公 司 的 苯 丁 酸 甘 油 (25,Ravicti ), 这 种 结 合 氮 的 药 物 适 用 于 2 岁 以 上 经 限 制 饮 食 蛋 白 和 ( 或 ) 单 用 补 充 氨 基 酸 无 法 管 理 UCDs 患 者 的 长 期 管 理 Ravicti 必 须 与 限 制 饮 食 蛋 白 一 起 使 用, 有 些 情 况 还 要 用 膳 食 补 充 剂 ( 如 氨 基 酸 精 氨 酸 无 蛋 白 热 量 补 充 剂 ) 苯 丁 酸 甘 油 在 美 国 用 于 此 适 应 证 具 有 罕 用 药 资 格 25 欧 洲 委 员 会 于 2013 年 为 胆 酸 (rphacol;laboratoires CTRS) 颁 发 了 上 市 许 可, 在 欧 盟 范 围 内 有 效 该 药 已 获 得 罕 用 药 认 定 资 格, 用 于 治 疗 3β - 羟 -Δ5-C27- 类 固 醇 氧 化 还 原 酶 缺 乏 或 Δ4-3- 酮 固 醇 -5β - 还 原 酶 缺 乏 所 致 的 婴 儿 1 月 龄 到 18 岁 儿 童 和 青 少 年 及 成 人 初 级 胆 汁 酸 先 天 性 合 成 缺 陷 本 品 按 简 化 程 序 途 径 获 批, 这 种 途 径 除 适 用 于 其 他 药 之 外, 还 适 用 于 符 合 以 下 条 件 的 药 物 : 能 够 证 明 活 性 成 分 用 于 名 牌 老 药 在 欧 盟 至 少 使 用 了 10 年, 疗 效 广 为 认 可, 安 全 性 水 平 也 可 以 接 受 欧 洲 委 员 会 2011 年 拒 绝 为 rphacol 颁 发 许 可 ; 但 欧 洲 常 设 法 院 于 2013 年 7 月 撤 销 了 此 决 议, 为 欧 洲 委 员 会 9 月 份 批 准 rphacol 铺 平 了 道 路 Zeria 制 药 公 司 于 2013 年 3 月 在 日 本 推 出 了 磷 酸 二 氢 钠 单 水 合 物 / 无 水 磷 酸 钠 复 方 颗 粒 (IK-102, rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o 年 5 月 第 38 卷 第 5 期

10 Graul A I, 等 :2013 年 全 球 新 药 研 发 报 告 第 一 部 分 : 新 药 及 生 物 制 品 (Ⅲ) 379 hosribbon ), 这 种 治 疗 低 磷 血 症 的 口 服 药 成 为 在 该 国 首 个 上 市 的 口 服 磷 酸 盐 hosribbon 常 配 合 活 化 维 生 素 D 治 疗 低 磷 血 症 Zeria 公 司 是 在 收 到 高 医 疗 需 求 未 批 准 药 物 和 适 应 证 评 审 委 员 会 要 求 之 后 开 发 此 药 的 hosribbon 在 日 本 用 于 此 适 应 证 获 得 罕 用 药 认 定 资 格, 自 2001 年 开 始 上 市, 作 为 结 肠 镜 检 查 之 前 清 洁 结 肠 的 泻 药 17 中 毒 和 药 物 依 赖 治 疗 药 欧 洲 委 员 会 在 2013 年 2 月 批 准 了 纳 美 芬 (nalmefene, Selincro ;BioTie Therapies/Lundbeck 公 司 ) 用 于 减 少 酒 精 依 赖 成 人 患 者 的 酗 酒 量, 该 药 于 同 年 4 月 在 欧 洲 首 批 市 场 ( 挪 威 芬 兰 波 兰 波 罗 的 海 诸 国 ) 上 市 纳 美 芬 是 按 照 按 需 使 用 原 则 研 制 的, 当 患 者 感 觉 有 饮 酒 风 险 时 每 日 服 用 1 片 Lundbeck 公 司 拟 将 其 作 为 一 种 新 颖 治 疗 概 念 ( 包 括 围 绕 减 少 饮 酒 量 和 治 疗 依 从 性 的 持 续 社 会 心 理 支 持 ) 中 的 部 分 用 药 该 上 市 许 可 适 用 于 欧 盟 全 体 27 个 成 员 国, 基 于 3 项 关 键 性 随 机 双 盲 安 慰 剂 对 照 试 验 结 果, 评 价 了 例 左 右 酒 精 依 赖 患 者 使 用 纳 美 芬 的 疗 效 和 安 全 性 在 这 些 试 验 中, 该 药 有 效 减 少 了 酗 酒 高 风 险 患 者 的 饮 酒 量 具 体 而 言, 纳 美 芬 治 疗 受 试 者 在 第 1 个 月 的 总 饮 酒 量 降 低 了 40%,6 个 月 后 大 概 减 少 60% 纳 美 芬 是 一 种 独 特 的 双 重 作 用 阿 片 系 统 调 节 剂, 作 用 于 大 脑 激 励 系 统, 酒 精 依 赖 患 者 这 一 系 统 失 调 根 据 新 的 欧 洲 批 准, 该 产 品 适 用 于 减 少 酗 酒 高 风 险 ( 定 义 是 男 性 超 过 60 g d -1, 女 性 超 过 40 g d -1 ) 酒 精 依 赖 成 人 患 者 的 饮 酒 量, 而 无 躯 体 戒 断 症 状 且 不 需 要 立 即 解 毒 这 是 纳 美 芬 的 一 个 新 适 应 证, 该 药 于 1995 年 由 Baker orton 公 司 首 次 上 市, 用 于 治 疗 阿 片 药 物 过 量 2013 年 3 月, 美 国 DA 批 准 了 Cangene 公 司 的 肉 毒 抗 毒 素 [ 马 ]7 价 [A B C D E G](Bat ) 治 疗 在 明 确 或 怀 疑 接 触 A B C D E 或 G 亚 型 肉 毒 抗 毒 素 后 表 现 出 肉 毒 中 毒 体 征 的 患 者 该 抗 毒 素 获 得 了 DA 罕 用 药 认 定 资 格, 从 马 血 浆 提 取 而 来, 含 有 中 和 导 致 肉 毒 中 毒 的 7 种 肉 毒 杆 菌 神 经 毒 素 血 清 型 的 抗 体 碎 片 混 合 物 开 发 这 种 抗 毒 素 获 得 了 美 国 卫 生 与 公 众 服 务 部 (S) 防 范 与 应 对 助 理 秘 书 处 生 物 医 学 高 级 研 究 开 发 局 的 支 持, 将 由 国 家 战 略 储 备 留 存, 并 分 发 给 疾 病 控 制 和 预 防 中 心 (CDC) 药 物 服 务 部 肉 毒 毒 素 由 于 毒 性 极 强, 并 可 能 会 致 命, 故 美 国 将 其 定 为 生 物 恐 怖 威 胁 级 别 最 高 的 物 质 之 一 按 DA 动 物 法 规 研 究 了 本 品 的 功 效, 对 人 体 实 施 疗 效 研 究 不 可 行 或 不 符 合 伦 理 时, 该 法 规 允 许 用 对 应 的 动 物 模 型 证 明 其 疗 效 这 些 结 果 提 供 了 大 量 证 据 证 明, 抗 毒 素 有 理 由 可 能 让 肉 毒 中 毒 者 受 益 在 40 例 健 康 人 体 志 愿 者 中 检 查 了 本 品 的 安 全 性, 还 监 测 了 CDC 实 施 的 一 项 肉 毒 毒 素 治 疗 计 划 中 试 验 性 接 受 抗 毒 素 的 228 例 患 者 Cangene 公 司 在 第 2 季 度 开 始 向 美 国 国 家 战 略 储 备 装 运 Bat 中 国 药 学 年 鉴 2013 卷 征 订 启 事 中 国 药 学 年 鉴 是 一 部 连 续 记 载 我 国 药 学 领 域 发 展 概 貌 和 重 要 成 就 的 大 型 编 年 史 册,1982 年 由 卫 生 部 创 刊, 中 国 药 科 大 学 牵 头 组 织 全 国 著 名 药 学 专 家 编 纂, 中 国 工 程 院 彭 司 勋 院 士 担 任 主 编 中 国 药 学 年 鉴 是 涵 盖 我 国 药 学 领 域 各 个 方 面 的 药 学 综 合 性 年 刊, 内 容 包 括 专 论 药 学 研 究 新 药 研 发 药 学 教 育 药 品 生 产 与 流 通 医 院 药 学 药 品 监 管 人 物 书 刊 学 会 与 学 术 活 动 大 事 记 等 创 刊 30 年 来, 本 书 以 其 密 集 的 信 息 翔 实 的 年 报 统 计 资 料, 深 受 读 者 的 欢 迎 和 喜 爱, 成 为 医 药 单 位 不 可 或 缺 的 馆 藏 书 目, 和 医 药 工 作 者 常 备 常 考 的 工 具 书 中 国 药 学 年 鉴 2013 卷 于 2014 年 3 月 出 版, 面 向 海 内 外 公 开 发 行, 定 价 :300 元 / 本 订 阅 地 址 : 南 京 市 童 家 巷 24 号 中 国 药 科 大 学 中 国 药 学 年 鉴 编 辑 部 咨 询 电 话 : 传 真 : 中 国 年 鉴 资 源 全 文 数 据 库 核 心 年 鉴 荣 获 首 届 中 国 年 鉴 奖 提 名 奖 邮 编 : 查 询 网 址 : E - mail:zgyxnj@cpu.edu.cn 第 四 届 全 国 年 鉴 编 校 质 量 检 查 一 等 奖 第 四 届 全 国 年 鉴 编 纂 出 版 质 量 评 比 一 等 奖 2014 年 5 月 第 38 卷 第 5 期 rog harm Sci May 2014 Vol. 38 o. 5