目录执行概要简介 ( 背景 ) 适用范围法律基础及相关指导原则 4. 患者的选择 5. 疗效评估方法主要疗效结局证明 DVT/PE 的方法结局事件的诊断

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2015 年 2 月 26 日人用药品委员会 (CHMP) 静脉血栓栓塞疾病治疗药物的临床研究指导原则草案心血管工作组批准人用药品委员会采纳, 发布以征询意见征询公共意见开始征询意见结束 ( 评论的截止期 ) 2015 年 1 月 2015 年 2 月 26 日 2013 年 7 月 31 日 2015 年 9 月 30 日该指导原则替代了静脉血栓栓塞治疗药物的临床研究指导原则说明

1 2015 年 2 月 26 日人用药品委员会 (CHMP) 静脉血栓栓塞疾病治疗药物的临床研究指导原则草案心血管工作组批准人用药品委员会采纳, 发布以征询意见征询公共意见开始征询意见结束 ( 评论的截止期 ) 2015 年 1 月 2015 年 2 月 26 日 2013 年 7 月 31 日 2015 年 9 月 30 日该指导原则替代了静脉血栓栓塞治疗药物的临床研究指导原则说明 (CPMP/EWP/563/98) 应以这种模板提出意见完成的意见表应发送至邮箱 CVSWPSecretariat@ema.europa.eu 关键词静脉血栓栓塞深静脉血栓肺栓塞指导原则抗凝剂人用药品委员会 30 Churchill Place Canary Wharf London E14 5SEU United Kindom 电话 :+44(0) 传真 :+44(0) 可通过我们的网址 : 提交问题欧盟机构 2013 年欧洲药物管理局版权所有允许复制本文件, 但必须声明本文件的来源

2 目录执行概要简介 ( 背景 ) 适用范围法律基础及相关指导原则 4. 患者的选择 5. 疗效评估方法主要疗效结局证明 DVT/PE 的方法结局事件的诊断标准次要结局疗效评估方法主要疗效结局验证性试验探索性试验次要结局设计策略药效学药代动力学相互作用治疗研究剂量 - 效应研究验证性试验安全性方面出血事件严重出血临床相关的非严重出血其他非重大出血复合出血终点其他出血相关参数出血时间和相关参数的报告和收集逆转和实验室监测的必要性其他事件特殊人群参考文献第 2 / 21 页

3 执行概要静脉血栓栓塞 (VTE) 是由于循环系统疾病致死的第三位诱因, 仅次于心肌梗死和中风 [1] 自从 2000 年人用药品委员会静脉血栓栓塞疾病治疗药物的临床研究指导原则 [CPMP/EWP/563/98] [2] 发布以来, 在这个领域开始了广泛研究认为很有必要更新涉及的指导原则, 调整内容以适应当前的科学知识并与 EMA 关于抗血栓药物临床研究相关的新的或修订的指南内容相一致更新包括 :a)vte 的首次和后续治疗之间的区别, 以及深静脉血栓形成 (DVT) 和浅静脉血栓形成 (svt) 治疗的区别, 并讨论了在这些情况下以及在某些特殊人群中进行特定研究的需要 ( 例如 : 癌症和 / 或中心静脉导管伴随的 VTE, 孕期或者儿童 VTE);b) 用于 VTE 诊断的替代成像技术的当前现状 ; c) 可用于对照试验中的合适的对照药物 ;d) 出血事件定义及其评估的标准化, 以及详细描述用于测量失血的方法和采集数据的时间 ;e) 为新的抗血栓药物增加具有临床重要性的次要安全性结局, 如肝脏事件或动脉血栓栓塞 1. 简介 ( 背景 ) 据报道在西方国家静脉血栓栓塞症的年发病率预计大约为 1-2 / 1,000[3] 静脉血栓栓塞症临床表现为深静脉血栓 (DVT) 和肺栓塞 (PE) 在大部分患者中 VTE 的暂时或永久的风险因素是显而易见的有充分的证据表明 DVT 和 PE 可被认为是同一疾病的不同表现, 在不同的研究中, 记录为 DVT 的患者中 30%-70% 的病例表现为无症状 PE 或在通气 / 灌注肺部扫描中显示了灌注缺损 [4,5], 同时记录为症状性 PE 的患者中大约有 70% 患有 DVT[6] 由于对 DVT 和 PE 患者的基本治疗策略是相似的, 故认为在这方面新治疗方法的有效性和安全性研究应纳入 DVT 和 PE 患者 ( 在具有适当分层的相同研究中或在不同的研究中 ) 然而,PE 患者和 DVT 患者之间存在一些重要的差异, 表明在治疗 PE 过程中需要单独考虑某些方面第一,VTE 复发的风险, 包括早期死亡 (1 个月内 ) 的风险, 患者呈现 PE 后早期死亡的风险比呈现 DVT 更大这些不同可能表明与 DVT 相比, 对 PE 应采取更加主动, 时间更长的长期治疗模式 [7] VTE 治疗的选择应基于疾病的临床影响治疗目的是防止血栓扩大 ( 致命的 ) 肺动脉栓塞和早期复发此外, 治疗的持续时间应根据研究患者人群的 VTE 复发风险进行调整区别 VTE 的初始治疗 ( 通常为 3-6 个月 ) 和 VTE 的扩展治疗 ( 复发的二级预防 ) ( 一旦初始治疗结束后, 无限期的 ) 是很重要的对于急性 DVT 或血流动力学稳定的 PE, 当前指导原则建议以至少 5-7 天的口服抗凝剂和至少 3 个月的维生素 K 拮抗剂相结合的方式进行初步治疗 [7] 对于由暂时的危险因素( 如近期手术外伤固定 ) 引起的首次近端 DVT 或 PE, 或是无明显诱因的 VTE 和高出血风险的患者,3 个月的治第 3 / 21 页

4 疗足够对无明显诱因且出血风险较低或适中的急性 VTE, 建议进行 3 个月以上的扩展治疗伴有癌症的急性 VTE, 建议联合使用维生素 K 拮抗剂和低分子量肝素进行扩展治疗 ( 超过 3~6 个月 ) 一些具有复发慢性风险因素的 VTE 患者可作为终身抗凝预防治疗的受试者不期望用于支持上市许可的临床研究说明预防 VTE 复发的获益是否可以扩展到 VTE 的长期后遗症 ( 例如 : 血栓形成后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压 ) 然而, 鼓励在上市许可之后进行长期试验以解决这一问题最后, 浅表静脉血栓形成 (svt) 与 DVT 和 PE 密切相关 svt 患者中的 20-30% 被诊断为 DVT 此外, 独立的 svt 患者中 4-8% 并发临床相关的症状性 VTE 事件大量的 svt( 长度 5 厘米 ) 通常需要进行抗凝治疗, 但较之于 VTE 强度低且持续时间短, 一般包括使用 1-2 个月预防剂量的口服抗凝剂 2. 适用范围该指导原则的目的是为用于急性治疗和扩展治疗静脉血栓栓塞 (DVT 和 PE) 药品研发的临床试验提供行业指南也为 svt 治疗药品的临床研究提供了建议, 因其在方法学方面与 VTE 临床研究有一些共同点修订后的指导原则不涉及血液动力学不稳定 PE 患者治疗药品的开发, 这些患者应考虑采用溶栓治疗或者肺栓子切除术 3. 法律基础及相关指导原则本指导原则应当结合指令 2001/83/EC( 已修订 ) 附录 I 中的前言和一般原则及第 I 和第 II 部分来理解也应参考目前和将来欧盟和 ICH 指导原则描述的相关内容, 特别是下述 : - Dose-Response Information to Support Drug Registration (ICH E4); - Statistical Principles for Clinical Trials (ICH E9); - Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials (ICH E10); - Points to consider on an Application with 1) Meta-analyses 2) One pivotal study (CPMP/EWP/2330/99); - Points to consider on multiplicity issues in clinical trials (CPMP/EWP/908/99); - Investigation of subgroups in confirmatory clinical trials (EMA/CHMP/539146/2013); - The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs (ICH E1A); - Pharmacokinetic Studies in Man (3CC3A); - Studies in Support of Special Populations: Geriatrics (ICH E7 CHMP/ICH/379/95) and related Q&A document (EMA/CHMP/ICH/604661/2009); - Note for Guidance on the Investigation of Drug Interactions (CPMP/EWP/560/95); 第 4 / 21 页

5 - Reporting the Results of Population Pharmacokinetic Analyses (CHMP/EWP/185990/06); - Reflection paper on the extrapolation of results from clinical studies conducted outside the EU to the EU-population (EMEA/CHMP/EWP/692702/2008) 4. 患者的选择临床试验的入排标准应确保整个临床试验研究的人群具有充分代表性, 参考在标准临床实践中该新药的拟治疗人群, 同时保持各项研究必需的试验灵敏度特别提到了需要纳入足够数量的老年患者 ( 见第 8.3 节 ) 临床试验可能入选患有急性静脉血栓栓塞 (DVT 和 / 或 PE) 或 svt 的患者 ( 见第 5.1 节 DVT PE 或 svt 的诊断标准 ) 预期在急性 VTE 患者中进行的临床试验将着重于症状性通常为近端 ( 延伸膝盖以上 ) 的 DVT 和 / 或症状性 PE 患者同时应根据基线期是否存在症状性 PE 以及预期的治疗时间对研究人群进行分层如果计划标示为治疗 PE, 但支持其的关键性试验招募了两种类型 VTE(DVT 和 / 或 PE) 的患者, 如果充分代表了 PE 患者, 且两种亚组人群的效果相同, 则足以证明整体研究人群中的非劣效性然而, 也可在单独的临床试验中研究 PE 患者在临床实践中遇到的患者群体在是否存在可确定的 VTE 风险因素和并发症方面有所不同这主要会影响治疗期间和治疗后的复发风险以及全因死亡率为提高试验的灵敏度, 仅入选具有合理剩余预期寿命的患者保证良好描述研究患者且治疗组在 VTE 复发风险方面相当同样重要应考虑一些初始 VTE 事件和复发风险因素相关的因素 : 1) 临床表现 : 非诱导的 VTE 和诱导的 VTE; 2) 复发的风险因素 :a) 暂时的风险因素 ( 如 : 近期手术或创伤固定雌激素治疗 );b)vte 既往发作 ; 3) 存在已知的血栓前状态 ( 如 AT III 缺乏抗活化蛋白 C 狼疮抗凝物抗磷脂抗体高同型半胱氨酸血症凝血因子 V Leiden 凝血酶原基因突变 G20210A 等 ) 伴有活动期癌症或中央静脉导管 (CVC) 的 VTE 和在儿童或怀孕期间发生的 VTE 患者在临床表现治疗和结局相关方面具有特殊特征在这些群体中的使用被批准之前, 需使用适用的对照药进行单独的试验 ( 见第 7.4 节, 小节对照药的选择 ) 最后, 对于治疗 svt 的特定临床试验, 应入选有症状性下肢大量 ( 至少 5 厘米长 ) 浅表静脉血栓形成的患者, 并经由标准 CUS 确证的患者 [9,10] 对于 svt, 对于研究的外部有效性在基线期有效排除 DVT 至关重要第 5 / 21 页

6 5. 疗效评估方法 5.1. 主要疗效结局证明 DVT/PE 的方法以下诊断方法可用来证明 DVT 和 PE 通常认为诊断策略中应纳入 VTE 的诊断 ( 包括临床可能性 ) 并使用 D- 二聚体排除 VTE 建议在整个试验中使用相同的方法对指标和复发事件进行诊断诊断 DVT 的确定方法双侧压缩超声 (CUS) 检查是一种非侵入性方法, 该方法可被患者良好接受并且也是目前在临床试验中使用最频繁的方法, 由于其具有足够的灵敏度和特异性以检测症状性近端 DVT[12], 但不足以检测远端 DVT 和无症状的 DVT 可以集中判定 CUS 检查的影像记录, 但所有超声检查工作者必须接受 CUS 培训以确保高质量标准化的 CUS, 特别是在进行血栓负荷定量评估的情况下 CUS 成像可能产生技术上的困难, 或异常更多的提示既往血栓而不是最近形成的血栓, 这些情况并不少见如果不能确定 CUS 检查结果, 可以使用静脉造影来证实或驳斥 DVT 的诊断结果由于上行静脉造影的高敏感性和特异性而被视为黄金标准方法对于该方法, 已合理验证一个定量系统 [11], 允许 ( 盲法 ) 集中读取或由几个观察员读取然而, 患者对该方法的接受度较低, 尤其是对于需要重复的检查, 基于这些原因而在临床试验中的应用逐渐减少诊断 PE 的确定方法肺部血管造影法是黄金标准, 但是现在很少应用螺旋计算机断层扫描 (sct) 是目前临床试验中最常用的 PE 诊断方法通气 - 灌注肺扫描 (VPLS) 认为常规的 VPLS 或灌注肺扫描 (PLS) 足以排除 PE 仅有被称为高概率的 VPLS 发现具有足够特异性, 可得到 PE 的阳性诊断其他类型的发现应被视为非诊断性, 并应在具有症状性 PE 患者中通过肺血管造影或阳性 CUS 结果进行验证 ( 见下文 ) 如果已证明患有 DVT 患者存在提示为 PE 的症状,VPLS 上非诊断性的发现足以诊断 PE 诊断 DVT/PE 的新方法计算机断层造影 (CTV) 或磁共振造影 (MRV) 是可用于 DVT/PE 诊断的验证方法, 并可以补充目前建立的技术在近端 DVT 的诊断中,CTV 和超声具有相似的灵敏性 / 特异性, 并可提供骨盆和深股静脉的评估 [13] 联用 CTV 与肺部 CT 造影评估 PE 时, 可额外检测到 3% 的 VTE 病例 [14] MRV 具有很高的准确度, 易于实施, 并且在许多其他成像技术得到模糊结果的情况下可成功诊断 [15] 第 6 / 21 页

7 结局事件的诊断标准 VTE 急性复发 ( 例如在治疗的前 3~6 个月内 ) 的诊断应基于与急性 VTE 最初诊断的基线检查进行客观的比较在治疗的最初 3~6 个月后的扩展治疗期间复发的诊断应与在初期治疗结束之后进行的新基线检查 ( 例如用 CUS 诊断 VTE 或 ste 或用 VPLS 诊断 PE) 进行比较应通过与此新的基线检查结果比较来确定扩展治疗期间的复发以下是在药物的有效性和安全性研究中可以接受的用于确证 DVT 和 PE 复发的诊断标准 : 至少一条以上下述情况 * 出现可以确证疑似 ( 复发 )DVT: 压缩正常时出现异常 CUS, 或是, 在筛选期间不可压缩, 在完全压缩期间血栓直径大幅增加 (4 毫米或以上 ); 管腔内充盈缺损发展, 或是新的管腔内充盈缺损, 或是在静脉造影的时候静脉切断不可见病情的发展 ; 在腿部 sct 检查中出现管腔内充盈缺损发展或是有新的管腔内充盈缺损至少一条以上下述情况 * 出现可以确定疑似 ( 复发 )PE: 在 sct 扫描中出现 ( 新的 ) 部分或是近端管腔内充盈缺损 ; 一项 ( 新的 ) 管腔内充盈缺损, 或是已有缺损发展, 或是在肺部血管造影中出现直径大于 2.5 毫米的血管间断 ; 在 ( 高 - 可能性 )VPLS 中一项 ( 新的 ) 在当地正常通气时至少 75% 发生灌注缺损 ; 无结论的 sct, 肺部血管造影或者是 VPLS 证明下肢有 DVT * 不鼓励仅仅基于临床表现和症状来诊断 DVT 或 PE 复发这些发作, 特别是导致改变或是更新治疗方案的发作必须记录下来并用于分析与 VTE 相关的死亡 : 基于客观诊断测试和尸检的 PE; 不能归因于记录的死亡, 并且不能排除 DVT/ PE( 不明原因猝死 ) 血栓负荷的无症状恶化 (II 期临床试验 ): 可通过与基线比较研究终点 ( 例如 : 在急性 VTE 治疗的终点和长期治疗的终点 ) 的 CUS(DVT) 和 / 或 PLS(PE)( 或者其他经验证的用于血栓负荷定量测定的技术 ) 评估血栓负荷的无症状恶化应在研究方案中预先说明恶化的定义, 并可能包括 : 第 7 / 21 页

8 DVT 的恶化 : 在全压缩时至少一条的静脉 ( 通常的股静脉, 股浅静脉以及腘静脉 ) 中的残腔直径, 研究终点比基线增加了 4mm 或者更多 [16,17] PE 的恶化 : 研究终点与基线相比任意肺叶的肺叶评分降低了 0.25(25%) 以上 [18] 有症状的 svt 发展 ( 仅限于 svt 试验 ): 最初 svt 发展到下游 ( 例如近端 ) 症状,CUS 确证在隐静脉 - 肱骨接合处至少 2 厘米且在 3 厘米或以下 [9,10], 或扩展到深静脉系统有症状的 svt 复发 ( 仅限于 svt 试验 ): 由 CUS 确证的在其他任何浅表静脉处的新发 svt, 满足以下至少一条标准 : 新发症状性 svt 位于一个不同的浅静脉, 并且不是直接连续上端 ( 即, 远端 ) 的 svt, 或新发症状性 svt 与原 svt 位于同一条浅静脉但有一个长度至少为 10cm 以上的开放的静脉部分而明显不同 [9,10] 5.2. 次要结局应按普遍接受的定义规定所有次要疗效终点, 并应在研究方案中明确的预先规定诊断标准应该使用所有可用的方法对死亡进行分类, 包括解剖结果医生的报告以及其他临床数据所有死亡类型最好都能归类为非血管血管或病因不明血管性死亡应该包括血栓栓塞事件 (PE 中风) 导致的死亡所有心血管原因死亡 ( 例如 : 由于心肌梗塞心力衰竭或心律失常 ) 和出血引起的死亡应由独立且盲态的委员会判定所有次要疗效终点, 以限制任何偏差的引入 6. 疗效评估方法 6.1. 主要疗效结局验证性试验第 8 / 21 页

9 在治疗 VTE 的 III 期临床试验中建议主要疗效结局包括 : 记录的症状性复发 DVT; 记录的症状性复发非致死 PE; VTE 相关死亡 ( 非劣效性试验 ) 或全因死亡 ( 优效性试验 ) 应由临床试验盲态委员会判定所有的主要终点在第提供 ( 结局事件的诊断标准 ) 复发 DVT PE 和 VTE 相关死亡的定义应客观的验证复发 DVT 和 PE( 见第 3 节 ) 应根据研究方案规定的标准认真表述死亡与 VTE 的关系强烈建议根据指标事件进行亚组分析 ( 连同招募两种类型指标 VTE(DVT 和 / 或 PE) 的临床试验中分层随机, 见第 6.1 节 ) 并且鼓励阐明与以下情相关的结局 :a) 存在 / 不存在 VTE 既往病史 ;b) 指标和 / 或复发性 DVT 的扩展水平 ;c) 指标和 / 或复发性 PE 的严重程度 : 例如临床或超声波心动描记述表明的右心衰竭 ; 在用于治疗急性 VTE 药物的临床研究中, 初步评价的研究期限至少为三个月到 12 个月在评估不同研究持续时间的试验中 ( 例如 : 由于入选了不同复发风险的患者 ), 应根据预期的治疗时间进行分层随机处理 ( 例如 :3 6 或 12 个月 ) 因为急性 VTE 患者在复发风险因素方面不同, 建议根据在方案中预先规定的客观标准决定计划的治疗持续时间, 客观标准与复方 VTE 的基线风险相关初期评价的时间点必须与试验研究人群中复发 VTE 的非短暂性风险因素的出现相关除非另有说明, 应提供足够数量的高风险复发 VTE( 原发近端 DVT) 患者的对照数据, 这些患者应至少治疗了 6 个月并且至少随访 1 个月对于用于慢性 / 无限期使用的医药产品, 还需要记录超过该期间的安全性数据无论治疗持续时间的长短, 在治疗停药后应进行至少 1 个月后续随访以评估可能的反弹效应在治疗 svt III 期试验的特殊情况下, 推荐终点由以下组成 : 记录的症状性 DVT; 记录的症状性非致死 PE; 有症状记录的 svt 扩展 ( 见第节定义 ) 有症状记录的复发 svt( 见第节定义 ) VTE 相关死亡 ( 非劣效性试验 ) 或所有原因导致的死亡 ( 优效性试验 ) 在 svt 中, 预期主要终点事件受到 svt 症状性扩展或复发的驱动如果显示可导致炎症过程相关的疼痛和症状减少, 这种 svt 的扩展和复发的减少可被视为具有临床意义第 9 / 21 页

10 探索性试验对于目的是证明治疗对血栓扩展和 / 或复发影响的概念验证和剂量范围研究, 建议采用具有充分灵敏度 ( 例如 : 包括有症状和无症状的 VTE) 的客观的主要疗效结局下列复合终点可能适用 : - 记录的症状性复发 DVT; - 记录的症状性非致死 PE; - VTE 相关死亡 - 血栓负荷的无症状恶化 ( 见第节定义 ) 应在基线和结束治疗后进行重复检测如果在前 1~3 周内新化合物的剂量比之后更高, 也应在此初始急性治疗结束时开展重复检测因为验证性研究中待考察的剂量将取决于预防 VTE 相对于出血风险的疗效, 应使用评估出血风险的敏感性安全性终点 ( 如严重和临床相关非严重出血总和 ) 补充 II 期试验期间对血栓扩展和 / 或复发的作用 ( 参见第 8.1 节的定义 ) 6.2. 次要结局必需的次要疗效分析应该包括推荐的主要疗效终点的各组成部分其他推荐的临床相关且与抗血栓药物相关的次要疗效结局为出现 : 中风心肌梗死血管性死亡 VTE 相关死亡的组成部分 - 客观方法证明的致命 PE - 不能排除的致命的 PE 导致的突然不明原因死亡在研究抗凝剂的风险 - 效益的评估中, 净临床收益终点结合疗效和安全性终点 ( 例如 : 有症状的复发 VTE 严重出血和全因死亡) 具有价值通过比较试验药和参比药的生活质量评价标准化表格值得关注 7. 设计策略最初的研究应确定化合物的总体安全性并且应该提供一个剂量, 这个剂量具有潜在临床相关性和在对抗凝剂疗效变量进行临床有效监测起作用治疗研究应该通过与标准医疗对比来确定研究药物的有效性和安全性, 如果在特定临床情况下没有建立标准医疗则用安慰剂代替第 10 / 21 页

11 7.1. 药效学药效学试验应该使用适当人体血栓形成模型, 联合已知会影响止血和凝血时间的药物, 考察药品的作用机制及健康受试者和患者中 PD 和 PK 之间的相关性应适当评估对各研究药物相关的血栓形成凝血酶生成全球凝血测试或特定测试产生的影响在研究药效学时应考虑在药物服用后进行凝血时间试验的时机 7.2. 药代动力学为了获得药物在拟定给药途径后的吸收分布代谢和排泄方面的信息, 应在健康志愿者和患者中按适用指导原则 ( 见第 3 章 ) 进行药代动力学试验此外, 也应在下列特殊患者人群中研究开发药物的药代动力学特征 : 肾功能受损肝功能受损极端体重和老年患者 ( 也可参见 8.3 节 ) 7.3. 相互作用应该遵照适用的指导原则 ( 见第 3 章 ), 专门 ( 最好在批准之前 ) 考察源自在研药品药代动力学或药效学特征的所有可能的临床相关药物 - 药物或药物 - 食物相互作用应适当进一步考察计划 III 期研究中这些相互作用的潜在临床影响 ( 也可参见第 8.3 节特殊人群 ) 7.4. 治疗研究剂量 - 效应研究为了获得可达到有效性和安全性之间最佳平衡的新药最佳剂量学, 这些研究应允许选择就每日总剂量和剂量间隔而言的药品适用剂量主要剂量探索研究应该考察几种剂量水平的药品应按剂量组或剂量间隔组 ( 每日一次每日两次 ) 在有限数目的患者中和有限的持续时间 ( 约 3 个月 ) 内开展研究, 以减少治疗不足的情况, 并按常规纳入采用了批准用于此适应症的口服抗凝药的活性对照组 ( 更多信息参见分章对照组的选择 ) 这些研究通常效力不足以检测到硬疗效终点之间的差异, 但可能检测到临床相关出血 ( 严重出血和 / 或临床相关的非严重出血复合 ) 以及凝血和实验室参数 ( 即 : 药物血浆浓度 APTT D- 二聚体等 ) 之间的差异其他适应症的剂量反应关系 ( 例如 :DVT 的预防 ) 和群体 PK/PD 方法也有助于确定 VTE 中的剂量反应关系验证性试验设计建议验证性试验采用双盲随机对照平行的临床试验如果结局是盲态判定的方法学稳健且结果具有临床和统计学意义, 则可接受采用 VKA 作为对照药的开放性研究数据但是, 即使在这种条件下, 由于在临床情况下凝血监测对于治疗成功十分关键且治疗结局会受到 INR 控制的质量严重影响, 了解治疗分配情况也可导致偏差因此, 优选双盲设计第 11 / 21 页

12 对于可显著影响主要结局的因素 ( 如指数 DVT 或 PE, 研究中心等 ) 可能需要采用分层随机在 VKA 对照临床试验中, 必须在研究开始时和之后至少每 4 周一次适当监测 INR 双盲可以采用假 INR[19,20] 如果发生医疗紧急情况, 可能需要非盲的 INR 测量方案必须预先规定必要指导来确保这些非盲 INR 不会引起临床终点委员会 (CEC) 的注意, 以确保盲态的评估结果在这些使用 VKA 的实验中, 强烈建议测量 TTR( 治疗范围内时间 ) 这项研究应加入研究药物最后一天后至少 30 天的随访, 并对于提前停用试验药物的受试者有安全的过渡计划, 如果需要继续抗凝, 应妥善处理对照组的选择对照组的选择取决于临床环境和患者数量除非另有说明外, 由于治疗疾病的严重程度 (DVT 和 / 或 PE) 关键性研究中通常需要一个活性对照组对于 VTE 的初期治疗, 口服维生素 K 拮抗剂, 剂量调整至国际标准化比值 (INR) 为 2.0~3.0, 与口服抗凝药 ( 例如 : 低分子肝素或磺达肝葵 ) 重叠使用至少 5 天且直到 INR 在治疗窗之内, 口服维生素 K 拮抗剂一个公认的对照药在种临床情况下, 批准用于此适应症的直接口服抗凝剂也可视为合格的对照药当在标准治疗后给予新的抗血栓药物时, 或者在试验目的是延长预防在根据现有科学知识未能建立延长预防复发的患者 ( 例如 : 已经完成初步的抗凝治疗的, 在继续或终止抗凝治疗中平衡的 VTE 患者 ) 中的 VTE 复发 ( 二次预防 ), 使用安慰剂可能是合适的 LMWH 是目前伴有癌症 [21] 或者妊娠 [22] 的 VTE 首选药物因此, 在这些情况下的 VTE 临床试验建议采用 LMWH 替代 VKA 作为活性对照药伴随用药 / 操作伴随用药 : 试验应允许患者接受一般指导原则推荐的预防心血管疾病的伴随用药这些药物可包括低剂量的乙酰水杨酸 (ASA) 和 / 或其他抗血小板药物其他伴随药物的使用取决于试验药物与其他化合物的相互作用风险 ( 即 : 其他改变止血的药物 P 糖蛋白抑制剂 / 抗病诱导剂 CYP 抑制剂 / 抗病诱导剂等 ) 在关键试验中, 为避免排除过多的代表性人群, 最好不排除目标人群的常用药物, 除非存在明确禁忌症伴随操作 : 研究方案应描述临床试验期间抗凝治疗的管理, 以避免选择性和紧急的手术以及重大创伤口服抗凝药物的质量当 VKA 用作对照剂时, 口服抗凝药的质量应基于采用 Rosendaal 方法计算的治疗范围内的时间 (TTR)[23] 计算 TTR 时应包括所有患者间断使用药物的总时间进行敏第 12 / 21 页

13 感性分析时, 可将 TTR 计算为每个患者的 TTR 平均值 (Connolly 方法 )[24], 其中并不包括治疗启动或重新启动后的前 7 天, 暂停用药超过 5 天的时间和永久中止后的时间 TTR 应该显示为整体人群以及按中心和地区的均值和中位数, 因为中心对抗凝的质量有很大影响需按下列方式显示口服抗凝药质量对主要疗效和安全性结局的影响 : 按治疗范围内中心时间 (cttr) 的四分位数 : 第一四分位数以下第一和第二四分位数之间第二和第三四分位数之间第三四分位数以上按 cttr, 下列 cttr 时间间隔 :< 50% 50~65%;> 65% 此外, 患者中断治疗对主要疗效结果的影响必须在下列情况后显示 : 暂时中断 < 5 天和 5 天永久中断 ( 提前中止和研究结束 ) 统计学方面的考虑在活性对照试验中建议进行非劣效性测试 ( 如果证明了非劣效性再进行优效性试验 ) 非劣效性和优效性分析应遵循一般统计学指导原则(ICH E9) 在非劣效性试验中, 应预先规定并合理说明非劣效应限度的选择 (ICH E10) 如果仅有一项关键性研究提供了确证证据, 将特别注意统计学显著水平 (CPMP/EWP/2330/99) 关键性研究通常是事件驱动研究, 其目标是采集预先规定数目的主要疗效终点显示非劣效性的分析应包括在研究药物使用期间 ( 包括停用研究药物后 3 天 ) 的主要终点事件 ( 治疗中分析 ) 为了考察停止治疗后可能的初期反弹性血栓栓塞增加, 敏感性分析应该包括停药后 1 周和 1 个月内发生的事件显示优效性的分析应包括直至研究结束时发生的所有主要终点事件 ( 从每名患者随机日期至达到主要终点事件的研究目标的估测日期 ) 重要的预先规定亚组中至少应纳入在随机时的口服抗凝药物状态 INR 的 TTR 四分位数年龄分类肾功能亚组和地理区域(EMEA/CHMP/EWP/692702/2008) 为此, 地理区域的界定应允许显示特别纳入欧盟 / 欧洲经济区区域内患者的结果关键试验中的附加研究下列研究可能有益于进一步完善新药 PK/PD 有效性和安全性的信息, 但并不是必需的 : 药代动力学 / 药效学 : 在新药 PD 标记物疗效和安全性方面描述暴露量和疗效之间的关系 ( 即血浆浓度凝血测试等 ) 由于暴露量可能增加或者消除减少可能造成第 13 / 21 页

14 老年患者严重出血的风险增加, 尤其是出血性脑卒, 应特别注意老年患者药代动力学的适当测定遗传药理学 : 确定决定患者为高风险复发 VTE 和出血的遗传多态性生物标记物 : 将血栓形成炎症内皮组织代谢坏死和血流动力学状态的生物标记物的浓度与抗凝治疗的疗效和安全性特征相关联为了研究可能的反弹性血液高凝, 应在基线期治疗期间和停止治疗后 ( 药后已从血浆中清除, 即 : 至少 5 个半衰期 ) 测量这些生物标志物, 以研究可能的反弹性高凝状态 8. 安全性方面 8.1. 出血事件出血是抗血栓治疗的主要并发症在整个研发过程中, 应该使用一致的方法来评估研究产品相关的出血应采用经验证且临床相关的出血分类方法与疗效评估相似, 强烈建议使用预先规定的限度和参考的明确条件, 由集中独立和盲态专家委员会判定出血事件在剂量探索研究中, 建议使用敏感的安全性终点评估出血风险, 如严重出血和临床相关非严重出血复合终点在关键性临床研究中, 推荐的主要安全性终点是严重出血, 但同样会分析严重出血和临床相关非严重的总和 ( 次要终点 ) 建议对严重程度 ( 即危及生命相对于非危及生命的严重出血 ) 部位( 如手术部位手术之外的部位包括颅内胃肠道等 ) 和时间模式 ( 至事件时间的分析 ) 进行描述建议除本文进行敏感性分析包含的定义以外, 也可选择使用其它出血的定义 ( 即 : TIMI GUSTO BARC) 严重出血严重出血是指至少满足下列一项标准的出血事件 : 致命性出血危急的出血 ( 颅内出血眼部出血脊椎出血心包出血腹膜后出血非手术关节出血和伴有腔室综合征的肌内出血 ) 伴有与随机之前相比血红蛋白水平下降超过 2g/dl(20g/l;1.24mmol/L) 的临床明显出血 ( 在手术部位和手术之外的部位 ) 导致输入 2 个或以上单位的全血或浓缩红细胞的临床明显出血 ( 在手术部位和手术第 14 / 21 页

15 之外的部位 ) 需要手术干预的临床明显出血 CHMP 强烈建议使用以上对主要安全性结局的定义, 这与国际血栓和止血协会 (ISTH) 的对于非手术患者的严重出血定义一致 [25] 出血需要治疗的停止不再视为将出血定性为严重的唯一标准, 因为治疗停止的决定可能是主观的并且受出血严重程度之外的多种因素影响然而, 治疗停止的标准仍视为可合理将出血事件定性为临床相关的非严重出血事件, 因为它可能被视为控制出血所采取的措施 ( 见下文 ) 为了描述出血的严重程度, 严重出血事件如果满足一项以上的下述标准则可以进一步分级为危及生命 [26,27]: 致命性症状性颅内出血 ; 血红蛋白至少下降 5g/dL; 输入至少 4 个单位全血或者浓缩红细胞, 伴有继发的低血压, 需要使用静脉收缩性药物 ; 或需要手术干预所有其他严重出血事件可被视为非危及生命的严重出血事件临床相关的非严重出血临床相关的非严重出血 [26,28] 定义为不符合任何严重出血标准但需要就医 ( 如住院, 针对出血的医学治疗 ) 和 / 或更改抗血栓治疗 ( 包括停用研究药物或下调研究药物剂量 ) 的任何临床明显出血和 / 或可对患者造成临床结果的任何其他出血类型临床相关的非严重出血的例子有 : 多源出血 ; 自发血肿 >25cm 2 或血肿 >100cm 2 ( 如果是外伤引起的血肿 ); 不伴有腔隙综合征的超声检查证实的肌肉内血肿 ; 不需要引流和穿刺的过度创伤血肿 ; 宏观 ( 肉眼, 可见 ) 血尿 ( 自发或者持续 >24 小时, 如伴有医学干预 ); 需要填塞或者其他的医学干预的鼻出血或者牙龈出血, 或者静脉穿刺后 >5 分钟仍有出血 ; 需要内窥镜检查或者其他医学干预的咯血呕血或者直肠出血其他非重大出血其它非严重出血包括其他不符合严重出血或临床相关的非严重出血标准的明显出血事件 ( 例如 : 无需就医或改变抗血栓治疗的鼻出血 ) 第 15 / 21 页

16 复合出血终点建议使用以下复合出血终点 : 临床相关出血 : 定义为至少出现一次严重出血和 / 或临床相关非严重出血的患者比例非严重出血 : 定义为至少出现一次临床相关非严重出血或其他非严重出血的患者比例总出血 : 定义为至少出现一次严重出血临床相关非严重出血或其他非严重出血的患者比例其他出血相关参数在临床试验中推荐记录其他的出血相关参数来支持通过主要的安全性标准来的得出的结论 : 实验室参数 : 在治疗期间的血红蛋白水平血细胞比容和红细胞数的变化每个患者的出血指数 ( 平均值 ±SD) 计算为输入的压缩红细胞或全血单位数加随机前血红蛋白值减去治疗结束时的血红蛋白值治疗结束时与预随机之前血红蛋白水平相比出血指数 2 的患者 (n,%) 接受压缩红细胞 (n,%) 输血的患者 ( 异体和自体输血需要加以区别 ) 在治疗期间的输血容积 (ml; 平均值,±SD) 和输血单位 (U; 平均值,±SD) ( 异体和自体输血需要加以区别 ) 出血时间和相关参数的报告和收集出血事件评估中纳入的人群应与至少接受过一次研究药物 ( 活性药物或者安慰剂 ) ( 即 : 安全性人群 ) 的患者人群保持一致在所有治疗组中这些数据的采集时间应保持一致, 从任何治疗组中研究药物 ( 活性药物或者安慰剂 ) 的首次给药时间开始直至检测不到研究药物的抗栓效果以及研究药物从血浆中清除之后血红蛋白水平下降 2g/dl 应是相对于出现事件之前最近测得的血红蛋白水平鼓励在筛选访视和定期治疗期间进行粪便潜血试验 (FOBT), 因为长期抗血栓治疗可能伴随难以察觉的慢性胃肠道失血逆转和实验室监测的必要性鉴于在标准医学实践中可能出现危及生命的出血事件, 高度建议为预防 AF 患者中第 16 / 21 页

17 风的长期高剂量新抗血栓药物研发特定解毒药并进一步开展非特异性逆转药物的特殊研究 I 期研究可能提供中和作用的剂量, 但可能无法说明生理学的复杂相互作用伴随性措施 ( 即 : 输血使用血浆增容剂等 ), 以及对于那些出现危及生命出血的患者给予逆转剂后可能增加凝血性随后应在小患者亚群中进行批准前概念验证研究, 证明在出现危及生命出血 ( 如 : 自发的, 与外伤相关, 手术或非手术侵入性操作, 等等 ) 的不同人群中的疗效和安全性考虑到人群的不均一性和各中心之间标准治疗的差异, 将难以进行随机临床研究此外, 由于目前尚未批准逆转新药的非特异性促凝剂并且可能伴随血栓形成风险升高, 很难确立潜在的对照药将需要批准后安全性研究 (PASS) 和 / 或登记研究以提供更多数据也需要适当说明除危及生命出血外的情况下逆转药物的可能使用, 并通过特殊研究证明强烈建议为新药抗凝作用的实验室监测开发一种标准化测试即使新药并无监测要求且监测尚未用于关键性研究, 但在标准实践中可能存此信息有用的情况 ( 如 : 肾功能受损出血血栓形成临床相关的药物间相互作用药物过量治疗依从性的测量等 ), 建议进行监测 8.2. 其他事件在研医药产品的作用机制和药理分类可能表明需要考虑在整个研发项目中加入特殊方面的安全性评估 ( 如血小板计数抗体检测肝肾功能参数评估治疗停止后可能的反弹性高凝的高凝标记物等 ) 如果研究药物 ( 试验药和 / 或对照药 ) 存在导致药物性肝损伤 (DILI) 的可能, 不得不在方案中纳入肝监测算法 [24] 应遵循 DILI 有效调节指导 [29] 特别要注意对皮肤和其它器官 ( 尤其是肝肾肺 ) 血细胞改变和肝炎的超敏反应对于生物技术产品, 应前瞻性评估免疫原性应该对抗体的类型 ( 如中和抗体 ) 和免疫介导的不良事件发生率进行评估, 并明确记录 8.3. 特殊人群应根据药品标示和目标人群来评估在一般情况下, 下列分组可能需要特定的评价 : - 老年患者 - 肾功能不全 ( 中度, 重度 ) - 肝脏疾病 - 肥胖 ( 体重指数 30) 关于老年患者, 确定药代动力学行为药效学疾病与药物药物与药物相互作用和药物临床效果对于这一人群是否与年纪较小的成年人不同非常重要因此, 为了评估药物用于老年人群的风险获益平衡, 临床试验中应适当体现 > 65 岁和 75 岁的患者 (ICH 第 17 / 21 页

18 E7 和 Clinical Trials Regulation 536/2014,art 6) 需要在此特殊人群中确定更合适的剂量对有无合并症的老年患者加以区别伴有高合并症的老年 ( 75) 和体弱最大年纪 ( 85 岁 ) 患者生成的临床数据是非常重要的问题, 因为他们代表了标准实践中目标人群的重要组成部分应适当说明这些人群中的任何剂量调整如果主要治疗研究中合理代表了上述亚组患者, 则无需进行单独研究应对特殊人群进行前瞻性评估, 以在 SmPC 中纳入亚组术语描述心血管死亡 : 急性心肌梗死导致的死亡心源性猝死心衰致死中风致死和其他心血管原因导致的死亡第 18 / 21 页

19 9. 参考文献第 19 / 21 页

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材料方法

材料方法生物技术通报姜燕采用鼠抗人血红蛋白单克隆抗体和胶体金标记鼠抗人血红蛋白单克隆抗体及对照抗体羊抗鼠利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原在内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克隆一步法胶体金检测试卡用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白抗体方法检测效价免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡法检测效价的结果显示鼠抗人

目录 执行概要 简介 ( 背景 ) 适用范围 法律基础及相关指导原则 4. 患者的选择 5. 疗效评估方法 主要疗效结局 证明 DVT/PE 的方法 结局事件的诊断

目录执行概要简介 ( 背景 ) 适用范围法律基础及相关指导原则 4. 患者的选择 5. 疗效评估方法主要疗效结局证明 DVT/PE 的方法结局事件的诊断