厦门大学医学院硕士学位论文厦门大学学位论文原创性声明本人呈交的学位论文是本人在导师指导下, 独立完成的研究成果本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果, 均在文中以适当方式明确标明, 并符合法律规范和厦门大学研究生学术活动规范 ( 试行 ) 另外, 该学位论文为 ( ) 课

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程圳解
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1 厦门大学医学院硕士学位论文学校编码 :10384 分类号密级学号 : UDC 硕士学位论文肥胖人群血清肝酶水平与肝脏脂肪含量及其代谢异常的关系研究 The relationships between serum liver enzyme levels and liver fat accumulation, insulin resistance, and metabolic disorders in obese adults 陈政指导教师姓名 : 杨叔禹教授专业名称 : 内科学论文提交日期 :2014 年 4 月论文答辩时间 :2014 年 5 月学位授予日期 :2014 年月 2014 年月答辩委员会主席 : 评阅人 :

2 厦门大学医学院硕士学位论文厦门大学学位论文原创性声明本人呈交的学位论文是本人在导师指导下, 独立完成的研究成果本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果, 均在文中以适当方式明确标明, 并符合法律规范和厦门大学研究生学术活动规范 ( 试行 ) 另外, 该学位论文为 ( ) 课题 ( 组 ) 的研究成果, 获得 ( ) 课题 ( 组 ) 经费或实验室的资助, 在 ( ) 实验室完成 ( 请在以上括号内填写课题或课题组负责人或实验室名称, 未有此项声明内容的, 可以不作特别声明 ) 声明人 ( 签名 ): 年月日

3 厦门大学医学院硕士学位论文厦门大学学位论文著作权使用声明本人同意厦门大学根据中华人民共和国学位条例暂行实施办法等规定保留和使用此学位论文, 并向主管部门或其指定机构送交学位论文 ( 包括纸质版和电子版 ), 允许学位论文进入厦门大学图书馆及其数据库被查阅借阅本人同意厦门大学将学位论文加入全国博士硕士学位论文共建单位数据库进行检索, 将学位论文的标题和摘要汇编出版, 采用影印缩印或者其它方式合理复制学位论文本学位论文属于 : ( )1. 经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文, 于年月日解密, 解密后适用上述授权 ( )2. 不保密, 适用上述授权 ( 请在以上相应括号内打或填上相应内容保密学位论文应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文, 未经厦门大学保密委员会审定的学位论文均为公开学位论文此声明栏不填写的, 默认为公开学位论文, 均适用上述授权 ) 声明人 ( 签名 ): 年月日

4 厦门大学医学院硕士学位论文摘要研究目的非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种以肝内甘油三酯沉积增多为临床特征的疾病, 其发生与胰岛素抵抗和代谢综合征等密切相关, 且常伴随血清肝酶水平的改变本研究针对中心性肥胖人群进行横断面数据分析, 探讨及比较血清 ALT AST 和 GGT 水平与肝脏脂肪含量及其相关代谢异常的关系研究方法本研究共入组 1061 名岁中心性肥胖受试者, 进行病史和生活方式等信息调查, 测量人体形态学指标 ; 进行腹部超声检查并测定生化指标及进行胰岛功能评估同时, 筛选 475 名受试者进行肝内甘油三酯含量 (IHTC) 内脏脂肪含量及体脂率测定, 分析血清肝酶水平与相关代谢指标的关系研究结果 1. 血清肝酶水平与肝脏脂肪含量 : 在肥胖人群中,NAFLD 患者血清 ALT AST 和 GGT 水平显著高于非 NAFLD 组 (p 均 <0.01); 对 IHTC 进行四分位分层分析, 随着 IHTC 的升高, 血清 ALT AST 和 GGT 水平也逐步升高 ( 趋势 p 均 <0.01); 血清 ALT AST 和 GGT 水平均与 IHTC 呈正相关 (r= ,p 均 <0.01) 多元逐步回归分析显示, 血清 ALT 水平是 IHTC 的独立影响因素 (β =0.30±0.05,p<0.01) logistic 回归分析显示, 以 IHTC 的上四分位 (IHTC 19.7%) 为切点定义 IHTC 含量增加, 血清 ALT 水平每增加 1S.D,IHTC 增加的风险提高倍 [OR 值 (95%CI) 为 2.727( ),p<0.01], 而血清 AST 和 GGT 则不存在该剂量 - 效应关系 2. 血清肝酶水平与 NAFLD 相关代谢异常 : 分别根据血清 ALT AST 和 GGT 的水平对受试者进行四分位分层分析随着血清 ALT AST 或 GGT 水平的升高,SBP DBP TG 2hPG 及 HOMA-IR 均逐渐升高 (p 均 <0.01);TC 和 FPG 随着血清 ALT 或 GGT 水平的升高而升高,HDL-C 随之降低 (p 均 <0.01); 而 LDL-C 仅与血 I

5 厦门大学医学院硕士学位论文清 GGT 水平相关 (p<0.01);logistic 回归分析显示, 在校正年龄性别 BMI 腰围吸烟和体力活动情况后, 血清 ALT 或 GGT 水平每升高 1S.D, 代谢综合征 (MS) 患病的风险分别提高 40.8% 和 58.9%(p 均 <0.01); 血清 ALT AST 或 GGT 水平每增加 1S.D, 肥胖人群胰岛素抵抗增加的风险分别提高 59.2%, 34.9% 和 49.7%(p 均 <0.01); 此外, 只有血清 ALT 水平与内脏脂肪含量独立相关, 每增加 1S.D, 内脏脂肪含量增加的风险提高 33.5% [OR(95%CI), 1.335( ),p<0.01] 研究结论在中心性肥胖人群中, 血清 ALT 水平与 IHTC 独立相关同时, 血清 ALT AST 和 GGT 水平能较好地反映胰岛素抵抗增加的风险 ; 血清 ALT 和 GGT 水平与 MS 的患病风险相关 ; 相比 AST 与 GGT, 血清 ALT 水平对于内脏脂肪蓄积变化更为敏感, 能够更好地预测肝脏脂肪含量的改变及其伴随的相关代谢异常关键词非酒精性脂肪肝 ; 肝酶 ; 肝内甘油三酯含量 ; 肥胖 ; 代谢紊乱 II

6 厦门大学医学院硕士学位论文 Abstract Objective Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by an increase in intrahepatic triglyceride contents (IHTC) accumulation. NAFLD is associated with insulin resistance and metabolic syndrome. Meanwhile, NAFLD is frequently accompanied with elevating liver enzymes(alt, AST and GGT). This study aimed to determine the associations of serum liver enzyme levels with NAFLD and its related metabolic disorders in obese adults. Study design and methods We recruited 1061 subjects at age of years with waist circumference of greater than 90 cm for men and 85 cm for women. Questionnaires were adopted to collect information on health status, medical history and life styles. Anthropometric parameters, blood biochemical indexes and abdominal ultrasonography were measured. Of those, 475 subjects were received auxiliary examinations including measurement of IHTC by 1 H-MRS, abdominal fat areas by CT and body fat mass by Dual Energy X-Ray Absorptiometry (DEXA). Results 1. The association of serum liver enzyme levels with IHTC Compared to subjects without NAFLD, subjects with NAFLD had higher serum ALT, AST and GGT levels (all p<0.01). By dividing the distribution of IHTC into quartiles, serum ALT, AST and GGT levels at the highest quartile of IHTC were significantly elevated as compared with those in the lowest quartile (all p<0.01). Serum ALT, AST and GGT levels were positively correlated with IHTC (r=0.43, 0.25 and 0.19, respectively, all p<0.01). Multivariate regression analysis demonstrated that serum ALT, but not AST or GGT was independently associated with IHTC (β=0.30±0.05,p<0.01). By logistic regression analysis the odds ratio for higher IHTC was increased by times per 1 S.D increase in serum ALT level after adjusting for multiple confounding factors [OR (95% CI):2.727( )]. However, this relationship could not be observed in serum AST or GGT levels. III

7 厦门大学医学院硕士学位论文 2. The association of serum liver enzyme levels with metabolic disorders. By dividing the distribution of liver enzymes into quartiles, SBP, DBP, TG, 2hPG and HOMA-IR were increased gradually with the increase of serum ALT, AST or GGT levels(all p<0.01). Serum HDL-C level were reduced gradually with increase of serum ALT or GGT levels (all p<0.01). TC and FBP progressively increased across the quartiles of serum ALT or GGT levels (all p<0.01). LDL-C only correlated with serum GGT level (p<0.01). By logistic regression analysis, the odds ratio for higher prevalence rate of MS were respectively increased by 40.8% per 1 S.D increase in serum ALT level and 58.9% per 1 S.D increase in serum GGT level after adjustment for multivariate metabolic factors (both p<0.01); Meanwhile, the odds ratio for higher insulin resistance were increased respectively by 59.2% in serum ALT, 34.9% in serum AST and 49.7% in serum GGT (all p<0.01). Furthermore, the odds ratio for higher visceral fat area was increased by 33.5% per 1 S.D increase in serum ALT level after adjusting for multiple confounding factors [OR (95% CI):1.335( ), p<0.05]. However, these relationships did not remain in serum AST or GGT levels. Conclusions The results demonstrated that serum ALT level was positively associated with hepatic triglyceride contents in obese subjects. Meanwhile, serum ALT, AST and GGT levels might be regarded as surrogate markers of insulin resistant. Serum ALT and GGT were associated with an increased risk for metabolic syndrome. Serum ALT level rather than AST and GGT was independently associated with visceral fat area and liver fat contents. Keywords: Non-alcoholic fatty liver diseases; intrahepatic triglyceride contents; liver enzymes; obesity; metabolic disorder IV

8 目录 1. 前言第一部分血清肝酶水平与肝脏脂肪含量的关系探讨研究背景研究方法研究结果血清肝酶水平与非酒精性脂肪性肝病的相关性分析血清肝酶水平与肝内甘油三酯含量的相关性分析讨论第二部分血清肝酶水平与非酒精性脂肪性肝病相关代谢异常的关系探讨研究背景研究方法研究结果讨论总结及展望...61 参考文献.. 63 英文缩略词表致谢 V

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10 Contents 1. Introduction Chapter 1 The relationship between serum liver enzyme levels and liver fat accumulation Research backgroud Research methods Research results The association between serum liver enzyme levels and NAFLD The association between serum liver enzyme levels and intrahepatic triglyceride contents Discussion Chapter 2 The relationship between serum liver enzyme levels and NAFLD related metabolic disorders Research backgroud Research methods Research results Discussion Summary and prospect References VII

11 Abbreviation Acknowledgement VIII

12 前言非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是指以肝实质细胞发生脂肪变性肝内脂肪含量超过肝湿重的 5.6% [1], 病变主体在肝小叶, 以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征, 并且排除有过量饮酒史及其他肝脏疾病的临床综合征疾病的演变包括单纯性脂肪肝脂肪性肝炎 (NASH) NASH 相关性纤维化, 甚至是肝细胞癌的 [2] 一系列过程近年来, 由于不良生活方式等影响, NAFLD 在西方工业化国家已成为最常见的慢性肝脏疾病 [3], 人群患病率约为 20-30% [4], 而在肥胖人群中 60-70% 的人患有脂肪肝, 病态肥胖者更是达到 85-90% [5] 中国随着社会经济的发展及饮食结构的改变, 脂肪性肝病的发病率也越来越高在国内,NAFLD 已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病, 正严重威胁着国人的健康 [6] 据 NAFLD 的相关流行病学研究报道,2003 年上海市社区成人的患病率约为 15.6% [6],2007 年广东省的患病率约 15% [7], 且 NAFLD 目前在我国呈现逐年增长的流行趋势普遍认为,NAFLD 患者由于肝细胞内游离脂肪酸的增加及发生脂肪变性, 导致肝脏对炎症反应和其它损伤因素的敏感性增高进一步引起肝细胞的缺血缺氧, 自由基大量产生, 生物膜脂质过氧化, 细胞膜通透性增加, 肝细胞肿胀变性坏死等而血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和 γ - 谷氨酰转肽酶 (GGT) 的水平作为肝脏损伤的有效指标, 常应用于肝脏疾病的诊疗中先前研究提示脂肪性肝病的患者常伴随着血清肝酶水平不同程度的改变 [8-10] 然而, 血清肝脏酶学水平的检测是否能早期及有效的反映 NAFLD 的发生及发展? 两者的具体相关性如何? 何种肝酶又是反映肝脏脂肪含量最为有效及可靠的指标? 与此同时,NAFLD 的发生进展是多种因素相互影响相互协同的结果疾病的本身往往伴随着一系列的代谢异常, 肝脏的脂肪沉积与高血脂高血压糖尿病等密切相关 [11, 12] 而血清肝酶水平在反映肝脏脂肪含量的同时与 NAFLD 所伴随的代谢紊乱的关系如何? 且是否与其它部位的脂肪沉积也具有相关性? 血清肝酶水平的检测相对简便及价廉, 在各级医疗卫生单位中广泛开展因此, 进一步明确及比较血清肝酶水平与肝脏脂肪含量及其相关代谢异常的联系具有积极 1

13 且重要的意义本研究在厦门市思明区莲前社区筛选中心性肥胖受试者进行横断面数据分析, 拟分两部分探讨血清肝酶水平与肝内脂肪含量及其代谢异常的关系首先, 分析及探讨肥胖人群血清肝酶水平与 NALFD 的关系 ; 通过氢质子磁共振波谱技术 ( 1 H-MRS) 检测部分受试者的肝内甘油三酯含量 (IHTC), 从而定量的分析及比较血清肝酶水平与肝脏脂肪含量的相关性其次, 通过分析及比较血清肝酶水平与内脏脂肪胰岛素抵抗代谢综合征的相关性以求进一步揭示血清肝酶水平对于反映 NAFLD 相关代谢异常的价值及意义 2

14 第一部分血清肝酶水平与肝脏脂肪含量的关系探讨研究背景非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是以肝内甘油三酯过度沉积为主要特征, 并除外过量饮酒及其他肝脏疾病的的临床病理综合征近年来, 随着社会经济水平的提高和生活方式的改变,NAFLD 已成为全球日益严峻的健康问题 [13] 大多数的 NAFLD 患者无任何明显的症状, 除伴有血脂的改变外, 常伴有肝功能的异常因此, 肝脏酶学的检测在脂肪性肝病的诊治中具有重要的价值普遍认为, 脂肪性肝病患者基于脂质的代谢异常, 体内循环中的脂质增加及肝细胞内甘油三酯蓄积的增多肝细胞发生脂肪变性, 而脂肪酸的代谢异常进一步损害了肝细胞, 引起肝脏对炎症反应和其它损伤因素的敏感性增高, 导致肝细胞缺血缺氧, 自由基大量产生, 生物膜脂质过氧化, 细胞膜通透性增加, 肝细胞肿胀变性坏死, 最终使血清中肝脏酶学的水平发生改变丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 又名谷丙转氨酶, 作为人体内重要的代谢酶, 存在于肝心肾等许多组织中, 但以肝脏中的活性最高 ALT 主要存于肝细胞基质中, 催化肝细胞内谷氨酸与丙酮酸的转氨基过程其是由相对分子量各为的两条相同的多肽链亚单位组成的二聚体人体内的 ALT 存在着 ALT1 和 ALT2 两种亚型 [14, 15] 正常情况下, 血清中 ALT 的活性较低, 细胞内与血液循环中的 ALT 不断地交换, 处于动态平衡而 ALT 在肝细胞内的浓度约为血清中的倍当细胞膜通透性增高组织坏死细胞破坏, 尤其是肝细胞损伤, 细胞内大量的 ALT 释放入血液中, 引起血清 ALT 水平的改变因而测定血清中此酶的活性, 可以反映肝脏损伤的程度天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 又名谷草转氨酶, 属细胞内功能酶细胞外液中 AST 的含量极低, 细胞内外存在较大的梯度差, 在心肌和肝脏的细胞内外其浓度可相差数万至十多万倍虽然 AST 广泛分布于心肝肾及骨骼肌等组织中, 但以肝脏及心肌细胞含量最为丰富一般情况下,AST 主要用于催化谷氨酸与草 3

15 酰乙酸之间的转氨基过程在人体内,AST 具有两种同工酶, 存在于细胞浆中的称为细胞质型天门冬氨酸氨基转移酶 (c-ast), 在线粒体内的称为线粒体型天门冬氨酸氨基转移酶 (m-ast), 两者分子量近似, 但抗原性不同研究认为, 当细胞损伤较轻及细胞膜通透性发生改变时, 主要是细胞质中的 c-ast 逸出 ; 而当细胞损伤较为严重, 甚至是坏死时, 则存在于线粒体内的 m-ast 释放入血液中 [16] 通过测定血清 AST 水平也能间接地了解肝细胞及其线粒体损伤的严重程度 γ - 谷氨酰转肽酶 (GGT) 由两个大小不同的亚基构成, 存在于肾脏肝脏胰腺等多个组织器官当中 [17] GGT 在生物体内主要是催化及转移 L-γ 谷氨酰基, 形成 γ 谷氨酰基循环, 为细胞内谷胱甘肽的再合成提供原料氨基酸, 是谷胱甘肽代谢的关键酶, 也是反映生物体代谢的一个重要指标 [18] 血清中 GGT 主要来自于肝脏正常情况下,GGT 存在于肝细胞质的微粒体肝细胞膜的胆汁分泌端及肝内的胆管上皮中肝脏的急慢性损伤炎症浸润细胞膜破坏和通透性改变等均能导致血清中 GGT 水平的变化 [19] 如上所述, 血清 ALT AST 和 GGT 水平作为反映肝脏损伤的相关性指标, 常应用于 NAFLD 的诊疗过程中先前研究也提示脂肪性肝病患者肝脏的功能有着不同程度改变相对于健康人群,NAFLD 患者的血清 ALT AST 及 GGT 水平均有显 [8, 20, 著性的升高 21] 然而, 血清肝酶水平是否能有效而早期地反映 NAFLD 的发生发展, 其与肝脏脂肪含量的具体关系如何? 何种肝酶又是反映肝内脂肪含量最为有效及可靠的指标? 且目前国内关于肥胖人群血清肝酶水平与肝脏脂肪含量的关系鲜有报道因此, 本研究通过大规模筛选中心性肥胖受试者进行资料收集及数据分析, 以求进一步探讨及比较肥胖人群血清肝酶水平与 NAFLD 的关系, 通过氢质子磁共振波谱 ( 1 H-MRS) 技术定量分析及比较血清肝酶水平与 IHTC 的相关性 4

16 研究方法一社区人群资料收集 1. 研究对象在厦门市思明区莲前街道招募及筛选年龄在岁的肥胖 ( 男性腰围 90 厘米 ; 女性腰围 85 厘米 ) 受试者本研究征得厦门大学附属第一医院伦理委员会的批准 2. 入选标准 (1) 选取年龄处于周岁之间 ; (2) 肥胖定义 : 男性腰围 90cm, 女性腰围 85cm; (3) 饮酒量 : 男性每日饮用乙醇 <20g( 每周 <140g), 女性每日饮用乙醇 <10g( 每周 <70g); (4) 自愿参加及签署知情同意书 3. 排除标准 (1) 排除有糖尿病史和心肌梗死病史者 ; (2) 排除继发性引起脂肪肝和血清肝酶水平异常改变的其他肝病, 如 : 自身免疫性肝病急慢性病毒性肝炎肝硬化肝癌等 ; (3) 排除伴随全身性疾病的继发性脂肪性肝病及影响糖脂代谢的其他疾病, 如 : 炎症性肠病垂体前叶功能减退脂肪萎缩症 Cushing 综合征甲状腺功能亢进或减退症恶性肿瘤阻塞性胆道系统疾病全肠外营养等 ; (4) 除外服用可能导致脂肪肝及严重影响肝脏功能的药物 : 如 : 糖皮质激素合成雌激素丙戊酸钠胺碘酮三苯氧胺等二检查指标 1. 检查内容 (1) 基本情况调查 : 包括疾病史用药史家族史烟酒史体力活动情况饮食问卷等 ; (2) 人体形态学测量 : 身高腰围臀围体重血压等 ; (3) 生化指标检测 : 空腹血糖 (FPG) OGTT 餐后两小时血糖 (2hPG) TG TC LDL-C HDL-C 肝功能肾功能; 5

17 Degree papers are in the Xiamen University Electronic Theses and Dissertations Database. Full texts are available in the following ways: 1. If your library is a CALIS member libraries, please log on and submit requests online, or consult the interlibrary loan department in your library. 2. For users of non-calis member libraries, please mail to etd@xmu.edu.cn for delivery details.

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