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坚幸
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1 附子類中藥配伍應用時的減毒變化 Toxicity attenuation of Aconite Chinese herbs when combined with other herbs 徐敏 1* 唐農 2 冷靜 2 胡躍強 2 XU Min, TANG Nong, LENG Jing, HU Yaoqiang, et al. (1 香港浸會大學 2 廣西中醫藥大學 * 通訊作者 ) [ 摘要 ] 複方配伍用藥是中藥臨床干預的主要方式複方配伍用藥的主要目的是為了增效和減毒附子的功效作用廣泛, 但易導致發生毒副反應而且影響附子毒理作用的因素眾多本文綜合分析了現代研究中附子類中藥在複方配伍應用時的毒性變化 [ 主題詞 ] 附子 ; 附子類中藥 ; 中藥配伍 ; 中藥複方 ; 安全性評價 Abstract Herbal pairs or formulae are the main ways for application of Chinese herbs in clinics. The purpose to construct herbal pairs or formulae is to increase efficiency and attenuated toxicity based on herbal compatibility. Radix Aconiti Lateralis Preparata is one of the widely used Chinese herbs, but it easily results in toxic reactions and side effects in patients. Meanwhile, there are many impact factors on the toxic effects of Radix Aconiti Lateralis Preparata. This paper analyzed the current research data on toxicity changes of Aconite Chinese herbs when combined with other herbs. Keyword Radix Aconiti Lateralis Preparata; Aconite Chinese herbs; herbal compatibility; herbal formula; safety assessment 附子 (Radix Aconiti Lateralis Preparata) 為毛莨科多年生草本植物烏頭 (Aconitum carmichaeli Debx.) 的子根加工品因其毒性較大, 早在神農本草經中被列為下品須小心服用至今臨床服用附子的安全性問題仍倍受關注 [1] 已知附子類中藥的毒性作用可受諸多因素的影響, 如藥材品種炮製加工煎煮時間服藥劑量個體以及辨證差異等等 [2] 由於複方配伍是中藥包括附子類製品在臨床上主要的應用方式, 配伍合用其它中藥無疑是直接影響附子類中藥安全性的關鍵因素歷代文獻中記載了不少將附子類與其它類中藥配伍合用的減毒經驗 ; 本文綜合分析了現代研究中附子類中藥在與它藥配伍應用時的毒性變化 1 實驗分析眾所周知附子與甘草配伍應用的經典方劑當屬傷寒雜病論中的四逆湯方中附子為君藥, 配甘草為佐使藥甘草配附子減毒的研究較多 ; 已有學者分別綜述了 20 餘篇和 40 餘篇近年相關的研究論文 [3, 4] 楊氏等報導甘草配伍附子可使烏頭類生物鹼在製劑中的含量降低近 30%; 通過對比附子加甘草合煎液與附子或甘草單煎液, 發現甘草酸和甘草黃酮含量有明顯差異前者酸性較強, 可與附子中多種生物鹼發生沉澱反應從而起到減毒作用 ; 後者對烏頭類生物鹼誘發的心律失常有拮抗作用同時小鼠急性毒性試驗也表明二者配伍能減毒 [5] 研究發現經分離純化後的甘草蛋白可通過自組裝形成穩定顆粒, 且與烏頭鹼形成甘草蛋白 - 烏頭鹼顆粒通過小鼠急性毒性實驗發現注射烏頭鹼單體的小鼠全部死亡, 而注射相同烏頭鹼含量的甘草蛋白 - 烏頭鹼顆粒的小鼠全部存活 [6] 此外有代謝組學研究的結果提示, 甘草可能通過調節附子對糖酵解三羧酸循環脂質和氨基酸等代謝機能, 減低附子之毒性 [7] 干薑與附子二者均性味辛熱, 在四逆湯中相須為用實驗表明干薑與附子配伍後的小鼠半數致死量 (LD50) 遠大於單味熟附子的 LD50 [8] 干薑與附子同煎可降低烏頭鹼中烏頭鹼次烏頭鹼等毒性生物鹼的含量; 而甘草與干薑同用對附子的減毒效果更好 [9] 另有研究發現, 與附子共煎時干薑的石油醚提取物和氯仿提取物能減少煎液中烏頭鹼含量, 並減少其生物毒性 ; 但乙酸乙酯提取物並不減少煎液中烏頭鹼的溶出, 卻能在體內發揮

2 拮抗烏頭鹼心臟毒性作用 ; 相反水溶性組分可增加附子中烏頭鹼的溶出, 並增強附子的毒性 [10] 除四逆湯外, 有研究觀察了傷寒雜病論中麻黃附子甘草湯的複方減毒效果分別將麻黃與附子配伍, 甘草與附子配伍, 麻黃加甘草與附子配伍, 另以單味附子作為對照 ; 經測定樣品中烏頭類生物鹼, 證實麻黃與附子甘草與附子配伍均可降低附子的毒性三者同煎的減毒效果最佳 [11] 小鼠實驗結果表明, 附子配伍寒涼藥性的大黃黃芩木通梔子黃連後均有不同程度的減毒效果 ; 能提高附子急性毒性試驗的 LD50 值和心臟毒性試驗的 TD50 值 ( 半數中毒量 ) 對附子減毒作用的強弱依次為大黃 > 黃芩 > 木通 > 梔子 > 黃連 [12] 在金匱要略中記載了大黃附子湯大黃與附子二藥合用為典型的寒熱藥配伍高氏等給小鼠灌胃測定 LD50 值, 比較附子和附子配伍大黃的急性毒性 ; 同時給 SD 大鼠灌胃測定 TD50 值, 比較附子和附子配伍大黃的心臟毒性 ; 另採用高效液相色譜法測定附子與大黃配伍前後烏頭類生物鹼的含量變化結果提示大黃對附子毒性具有劑量依賴性拮抗作用 ; 大黃配伍附子減輕附子毒性但不影響附子的藥效, 既可減毒又可存效 [13] 有學者指出大黃所含鞣質成分可與烏頭類生物鹼結合, 生成難以吸收的鞣酸烏頭鹼鹽, 從而降低了附子的毒性作用研究發現附子配伍甘補類中藥人參黃耆山藥甘草等能夠增加動物急性毒性實驗的 LD50 值和 TD50 值 ; 但附子配伍白術茯苓大棗對附子毒性無明顯影響 [12] 周氏等研究了人參與附子按不同比例配伍對小鼠急性毒性指標的影響 ; 結果表明, 隨著附子給藥劑量的增多, 小鼠的死亡率呈上升趨勢 ; 而隨著人參對附子的比例增大, 其減毒作用也呈現上升趨勢 [14] 另有研究觀測了參附配伍對大鼠尿液代謝組學的影響, 通過分析內源性代謝物的變化, 推測參附配伍可經抗氧化等途徑來減輕附子的毒性, 並影響線粒體的功能 [15] 也有報導將附子分別配伍黃耆防風遠志後可不同程度地提高附子的 LD50 值和心臟毒性的 TD50 值 ; 其減毒作用與中藥的配伍比例有關, 例如黃耆與附子的配伍比例為 3 比 1 時, 其減毒作用最強 [16] 現有附子配伍陰柔類和酸斂類中藥的減毒效果的報導不一致張氏等報導熟地黃生地黃白芍對附子類的毒性無明顯影響 [12]; 另有報導芍藥對炮附子的減毒作用不顯著 [17] 但也有小鼠灌胃的急性毒性實驗數據, 支持白芍配伍應用可降低川烏毒性的觀點 [18] 王氏等以訶子與草烏配伍, 通過大鼠毒理實驗和測定了 6 種烏頭類生物鹼含量, 初步證實訶子與草烏以 6 比 1 的比例配伍, 二者共煎的減毒作用較好 [19] 中藥通利之品如木通防己等與附子配伍有減毒作用丁氏等報導附子配伍木通單煎混合或混煎後, 其生物鹼含量較附子單煎明顯下降同時用小鼠進行急性毒性試驗, 附子配伍木通組的 LD50 值較附子組明顯增大, 證明木通可明顯降低附子的毒性 ; 而且在一定範圍內, 其減毒效應與配伍木通的劑量呈正相關 [20] 張氏等觀察防己對川烏急性毒性實驗的影響以川烏與防己配伍前後的水煎液分別給小鼠灌胃, 結果發現組間 LD50 值差異顯著 ; 提示防己與川烏配伍能降低川烏的毒性 [21] 2 臨床報導不少醫家臨證時選用甘草與附子配伍應用以減毒 [22] 著名醫家李可創制了破格救心湯, 用於危重病症急救時的附子用量可達數百克之多當附子用量超過 30 克時, 皆配伍炙甘草 60 克, 即可有效監製附子之毒性 [23] 焦氏等報導臨床用附子治療心衰及房室傳導阻滯證屬陽微陰弱者, 配伍應用生地黃可削減附子之毒性 [24] 劉氏等採用中西醫結合方法成功救治烏頭急性中毒重症患者 21 例除對患者採用常規處理, 如洗胃給氧輸液, 予以阿托品和抗休克藥等, 同時以甘草 50 克和綠豆 100 克共煎成 200 毫升藥液口服結果 21 例重症烏頭中毒患者 17 例的臨床症狀及心律失常在 2 小時內完全緩解,24 小時後出院 4 例休克患者住院治療 5 天後均痊癒出院 [25] 馬氏等報導了一項對 60 例寒濕阻絡型膝骨性關節炎患者的隨機對照臨床試驗 [26] 該研究將患者分為試驗組和對照組各 30 例, 試驗組採用中藥附子複方治療 ; 對照組給予口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療共治療 8 周後隨訪評價二組臨床療效和不良反應結果治療後中醫證候療效總有效率疼痛視覺類比評分 WOMAC 骨關節炎指數中醫症候積分等指標二組差異顯著 (P<0.05) 試驗組 1 例 (3.57%) 和對照組 3 例 (11.11%) 發生不良反應, 表現為局部皮膚刺激或腹脹不適等 ; 另有少部分患者出現心電圖血尿常規肝腎功能檢測結果輕度異常 ;

3 所有患者的症狀在治療結束時均已緩解並無因此退出試驗作者討論了芍藥甘草附子湯中 3 藥配伍以及與防風地龍全蠍牛膝雞血藤等合用的臨床意義認為方中芍藥甘草防風等與附子合用有減毒作用侯氏等給予 56 例受試者分別口服中藥複方水煎液 ( 含制附子干薑甘草白芍等 ), 除臨床觀察外定時采血測定藥代動力學參數依據烏頭生物鹼檢出限 0.1 ng/ml, 在受試者血漿中僅檢測出雙酯型的次烏頭鹼 (HA), 單酯型的苯甲醯烏頭原鹼 (BAC) 苯甲醯新烏頭原鹼(BMA) 苯甲醯次烏頭原鹼(BHA)4 種生物鹼 ; 另 2 種雙酯型的烏頭鹼 (AC) 和新烏頭鹼 (MA) 因未達到檢出限而無法定量 4 種生物鹼的血藥濃度水平均低於附子中毒的劑量水準 ;4 種生物鹼的血藥平均濃度達峰時間均為 75 min;bma 在各時點和達峰平均濃度最高, 餘依次為 BHA HA BAC 藥代動力學參數擬合最佳房室模型為二室模型該結果明顯有別於前期給犬口服單味附子製劑的結果 ( 共測得 6 種包括 2 種毒性較大的雙酯型烏頭生物鹼 ) 認為可能複方配伍影響雙酯型烏頭生物鹼的轉化和吸收, 發揮了減毒作用 [27] 李氏等採用文獻計量學方法, 對 1997 至 2006 年間有關烏頭類中藥中毒的臨床文獻進行統計分析烏頭類中藥的常用藥材為附子川烏草烏等, 其水煎液和浸泡藥酒是引發毒性反應的主要劑型室性早搏是烏頭類中藥中毒時臨床常見的毒性反應, 可作為烏頭類中藥的毒性評價體系的參考指標之一中西醫結合搶救烏頭類中藥中毒的方案已獲得一定程度的認可在常規西醫治療方案中約有 15-20% 採用了中藥製劑其中包括傳統解毒中藥甘草生薑綠豆蜂蜜等 ; 清熱解毒中藥金銀花連翹紫花地丁蒲公英苦參黃連黃芩等 ; 補益類中藥人參麥冬五味子白芍紅糖丹參黃耆等 ; 中藥現代製劑參麥注射液參附注射液清開靈複方丹參液雙黃連注射液等 [28] 3 其它研究有學者採用文獻離散律方法, 以中國醫學科學院建立的中國生物醫學文獻資料庫為資料來源, 用附子作為主題詞進行檢索, 查獲相關文獻 1589 篇從多角度對相關文獻進行了分析 [29] 曹氏等從中國學術文獻網路出版總庫檢索附子配伍的相關文獻, 進行系統性評價和分析結果表明收集的文獻類型以藥理學臨床研究及藥物分析為多, 中藥配伍類型中以補虛藥和清熱藥較多, 藥對研究以配伍甘草干薑及大黃居多, 所治疾病以關節炎疼痛及心衰較多 [30] 王氏等基於附子在古今方劑中的組成進行統計分析, 探討了附子減毒的配伍方法通過構建附子方藥資料庫分析平臺, 應用頻數分析觀察附子配伍的藥物總體分佈態勢 ; 利用 SAS8.1 統計軟體中多元統計方法的因數分析, 探察附子與各藥物 ( 組 ) 間的相互配伍關係結果表明在 3188 首含附子方劑中, 涉藥 524 味各類藥物與附子配伍所占比例由高到低依次為溫裡藥補氣藥理氣藥辛溫解表藥補血藥活血藥補陽藥收澀藥化痰藥利水藥清熱藥祛風濕藥等 ; 單味藥與附子配伍所占比例依次為肉桂干薑甘草人參白術當歸茯苓等提示通過以寒制熱以甘緩毒以柔克剛以守約行調正制毒等配伍方法, 可對附子達到控毒減毒之目的 [31] 李氏等以四逆湯為研究對象, 應用 Cytoscape 軟體和外掛程式 Agilent Literature Search 進行文本挖掘 ; 並建立附子甘草干薑作用的基因相互關係網絡根據附子抗心衰作用神經毒性和心臟毒性形成附子效 - 毒網路交集 ; 應用外掛程式 Clusterviz 進行靶標基因聚類, 從 DAVID 資料庫中對甘草干薑調控附子效 - 毒網路交集的可能通路進行預測結果顯示與附子神經毒性心臟毒性和抗心衰作用同時相關的基因有 5 個, 即 AKT1 BAX HCC IL6 IL8; 形成附子效 - 毒網路交集有 47 個節點基因甘草干薑與附子效 - 毒網路交集的重合基因分別有 29 個和 27 個, 可能調控通路有 23 條和 17 條提示在四逆湯配伍環境下, 甘草干薑可能通過影響免疫 - 炎症反應信號通路細胞凋亡 - 自噬信號通路神經細胞與心肌細胞缺血缺氧保護信號通路等途徑調控附子的效 - 毒效應 [32] 4 結語

4 傳統經驗和現代研究中關於附子配伍用藥以減其毒性的方法不少可能具有減低附子毒性作用的藥材或食材有大黃黃芩黃連梔子犀角金銀花訶子烏梅芍藥地黃木通防己甘草人參黃耆麻黃防風遠志干薑生薑綠豆黑豆蜂蜜粳米童便等由於實驗結果不一致, 尚缺乏嚴謹的臨床研究和系統的評價分析, 上述配伍用藥的實際減毒作用還有待進一步驗證附子類中藥大辛大熱, 故欲減其毒多用苦寒酸收甘緩之品在證實其配伍的確鑿藥效的基礎上, 按中醫辨證用藥的原則, 進一步篩選出減毒作用較強的單藥或藥對或複方, 對於臨床上附子類中藥的安全用藥和附子類中毒的及時施救意義重大中藥複方及其配伍機理是中醫藥現代研究和發展戰略的重要內容本文綜合分析的研究資料, 大多來自近年國內中醫藥重大項目包括國家重點基礎研究發展計畫 (973 計畫 ) 國家自然科學基金項目等的研究成果眾所周知, 中藥複方是中醫臨床用藥最常用的形式, 也是辨證用藥最直接的體現中醫方藥的現代研究包括對經典古方的研究, 不應僅局限於驗證和比較其藥效作用, 而配伍藥物間的交互作用及複雜機理, 及其與治法原則間的從屬聯繫更是關鍵所在中藥複方藥效的物質基礎是其藥化成分的集合系統分析中藥複方中各種藥化成分的變化及其影響因素, 不但有助於揭示中藥複方配伍用藥的複雜規律, 也可為臨床配伍用藥的合理性和安全性提供量化的參考依據 ( 本文獲香港浸會大學研究項目 FRG2/14-15/095 資助 ) 參考文獻 [1] 趙立春, 唐農, 冷靜, 何慶文, 劉習強, 徐為, 陳尚進, 徐敏. 從轉化研究視角探討附子應用的安全性評價 [J]. 香港中醫雜誌, 2016;11(4): [2] 劉習強, 唐農, 冷靜, 趙立春, 何慶文, 楊澤成, 胡智超, 許曼菲, 陳尚進, 徐敏. 應用代謝組學方法研究附子類中藥的進展 [J]. 香港中醫雜誌, 2017;12(1): [3] 陸燕華, 謝麗麗. 附子 - 甘草配伍研究進展 [J]. 上海中醫藥雜誌, 2015; 49(6): [4] 李志華, 顏苗, 張畢奎, 李煥德, 方平飛. 基於藥動學的甘草配伍減毒機制研究進展 [J]. 中草藥, 2015;46(23): [5] 楊明, 劉小彬, 黃慶德. 附子甘草配伍減毒增效機理探析 [J]. 時珍國醫國藥, 2003;14(4): [6] 李冰潔, 沈勇, 廖日滔, 高觀禎, 柯李晶, 周建武, 饒平凡. 從蛋白質自組裝的角度探析甘草附子配伍減毒機制 [J]. 中國中藥雜誌, 2015;40(4): [7] 李瑩, 傅超美, 彭偉, 李波, 傅舒, 張慧敏. 四逆湯中甘草減附子之毒的代謝組學研究 [J]. 中國中藥雜誌, 2016;41(8): [8] 劉朱岩, 丁國明. 5 種中藥配伍抑毒增效研究 [J]. 山東中醫學院學報, 1996;20(6): [9] 裴妙榮, 閆潤紅, 廖暉, 楊文珍, 王世民. 四逆湯配伍作用的化學及藥效學研究 [J]. 中藥藥理與臨床, 1996;12(3): [10] 陳長勳, 徐姍塘. 甘草干薑與附子配伍減毒的物質基礎與作用環節研究進展 [J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2006;17(6): [11] 閆宗敬. 麻黃附子甘草湯同時煎煮減毒效果觀察 [J]. 轉化醫學電子雜誌, 2014;1(4): [12] 張廣平, 朱曉光, 楊海潤, 張思玉, 葉祖光. 藥性理論指導的附子配伍減毒試驗研究 [J]. 世界中醫藥, 2014;9(2): [13] 高鵬, 葉祖光. 附子大黃配伍減毒存效實驗研究 [J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2014;25(5): [14] 周思思, 馬增春, 梁乾德, 湯響林, 王宇光, 譚洪玲, 肖成榮, 張伯禮, 高月. 人參附子不同比例配伍對小鼠急性毒性的影響 [J]. 天津中醫藥, 2013;30(1): [15] 趙佳偉, 何家樂, 馬增春, 梁乾德, 王宇光, 譚洪玲, 肖成榮, 湯響林, 高月. 參附配伍減毒作用的尿液代謝組學研究 [J]. 中藥藥理與臨床 2015; 31(1):1-5. [16] 張廣平, 解素花, 朱曉光, 張思玉, 葉祖光. 附子相殺相畏配伍減毒實驗研究 [J]. 中國中藥雜誌, 2012;37(15):2215. [17] 馮玉華, 李靜, 閆潤紅. 炮附子配伍芍藥對陽虛模型大鼠血清 LDH CK 的影響 [J]. 山西中醫, 2015;31(9):46-47,55. [18] 秦林, 孫蓉. 白芍與川烏配伍前後急性毒性實驗研究 [J]. 山東中醫藥大學學報, 2000;24(6): [19] 王聿成. 痹病用藥的古今處方對比及訶子減草烏毒的配伍比例實驗研究. 碩士研究生論文, 北京中醫藥大學, [20] 丁國明, 唐迎雪. 木通對附子解毒作用的初步觀察 [J]. 中國中藥雜誌, 1992;17(5): [21] 張少華, 秦林, 王平. 防己對川烏急性毒性實驗的影響 [J]. 中國基層醫藥, 2004;11(11): [22] 王見義, 曹飛. 張雲鵬臨床妙用附子經驗擷萃 [J]. 中華中醫藥雜誌, 2011;26(2): [23] 孫其新. 附子用量煎服法 - 李可學術思想探討之七 [J]. 中醫藥通報, 2007;6(6): [24] 焦東海, 劉春堂, 張建國. 附子複方治療 III 度房室傳導阻滯 [J]. 中醫雜誌, 1983;29(10): [25] 劉受祥, 劉百祥. 中西醫結合治療急性重症烏頭中毒 21 例 [J]. 湖南中醫雜誌, 2005;21(3):74. [26] 馬菲, 朱躍蘭. 附子複方治療寒濕阻絡型膝骨性關節炎的臨床療效觀察 [J]. 北京中醫藥, 2013;32(4): [27] 侯秀娟, 李方凱, 錢荔, 李耿, 朱躍蘭. 附子複方治療寒濕痹阻型痹證患者的安全性研究 [J]. 北京中醫藥, 2014;33(5): [28] 李志勇, 孫建甯, 張碩峰, 李彥文. 近 10 年烏頭堿類中藥中毒臨床文獻分析 [J]. 中國中醫藥資訊雜誌, 2008;15(3): [29] 曹小玉, 劉川, 彭成. 90 年以來附子研究的文獻定量分析 [J]. 成都中醫藥大學學報, 2004;27(3): [30] 曹永倉, 陳濤, 唐迎雪, 梁曉東. 附子配伍文獻的系統性評價研究 [J]. 中國中醫基礎醫學雜誌, 2015;21(3); [31] 王均甯, 張成博, 鮑捷, 葉祖光. 基於方劑組成統計分析的附子減毒配伍規律探討 [J]. 中國中醫藥資訊雜誌, 2011;18(5): [32] 李志勇, 鮑紅娟, 張碩峰, 葉田園, 楊策, 李彥文. 四逆湯配伍環境下的附子效 - 毒網路交集調控研究 [J]. 中國中藥雜誌, 2015;40(4):

5 ( 編委 : 徐敏審校 )

F A F G F H F F A F G F H doi : / NRD 1032 PK PK 攻防首部曲在藥品查驗登記時, 必須檢附相關藥動學資料支持藥品的療效與安全性以備核准

F A F G F H F F A F G F H doi : / NRD 1032 PK PK 攻防首部曲在藥品查驗登記時, 必須檢附相關藥動學資料支持藥品的療效與安全性以備核准藥物在體內的 PK 攻防 36 藥物動力學 PharmacokineticsADME Absorption Z Disposition Distribution Elimination Metabolism D Excretion T C T C Z pharmacokinetics PK absorption distribution metabolism excretion ADME 2015