! " #$%&%' % 对于不可切除的局部晚期或转移性以姑息性化疗为主的多学科综合治疗有利于减轻患者症状延长总生存期和提高生活质量蒽环类药物和异环磷酰胺 ()! 是化疗的基石阿霉素 $" +, 单药或与 ()! 联合 +,( )! 是辅助新辅助化疗的优选方案也是晚期化疗的一线

Size: px

Start display at page:

Download "! " #$%&%' % 对于不可切除的局部晚期或转移性以姑息性化疗为主的多学科综合治疗有利于减轻患者症状延长总生存期和提高生活质量蒽环类药物和异环磷酰胺 ()! 是化疗的基石阿霉素 $" *+, 单药或与 ()! 联合 *+,( )! 是辅助新辅助化疗的优选方案也是晚期化疗的一线"

玦恺罗
5 years ago
Views:

1 晚期软组织肉瘤新药临床应用进展孙元珏上海市奉贤区中心医院上海交通大学附属第六人民医院南院上海摘要软组织肉瘤是一组来源于间叶组织的恶性肿瘤病理类型繁多对于不可切除的局部晚期或转移性软组织肉瘤以姑息性化疗为主的多学科综合治疗有利于减轻患者症状延长总生存期和提高生活质量蒽环类药物和异环磷酰胺仍是软组织肉瘤化疗的基石近年来曲贝替定艾瑞布林等新型化疗药物和培唑帕尼等分子靶向药物相继问世获批用于晚期软组织肉瘤的内科治疗免疫检查点抑制剂!"!"# 单抗的异军突起更是给晚期软组织肉瘤的免疫治疗带来了新的曙光主题词肿瘤结缔和软组织药物疗法抗肿瘤药中图分类号 $%&' 文献标识码文章编号 ' % (& )&(**+&' &&&, 专题报道 - (+(. // (. ( +! 0 1** + 1 " 0* (+ +.1 (**1. 2 +)1! "#$$ %$ & ' $ #!! $ # ( $)!( #$$ $ (**1 *. * / (0+ + * 1 ( 1 1*1+.67 (**1 ( 6 ( * / 6 0(. 7/1*& 8 + 1* * (. * (**1 *. */ ( ( /7 * + (/ + 1 ( (*.(/ (+ 7. / 161+ *( (* 1 1 (1 1 *7/ */ * ( + (/ ( 7 ( 1 / 1 (+ + 7& (+1 *1 0* + ( * ( 1 * ( *1 1 * 61 + ( /7 * (**1 *. *& : * 1. 1 (+1 ( (+/ ; / +( /1* + ( * 0* 1 1 // 1 1 ( (+ +.1 * (**1 *. & 461 //1 +.1 ( / (+ (+6( ( * *.6 *!"!" # ( (1* 6 * * / ( 1 +1 / */1. (+ 61 /7 +.1 * (**1 *. *& +1 / ** ( 1 + * (** /7 + (+1 / * (. 01+ * 软组织肉瘤 * (**1 *. * 4 源于除骨和软骨以外的全身各部位结缔组织是在发生部位转化细胞类型和组织病理学特征等方面均具有鲜明异质性的一大类恶性肿瘤 4 较少见其所占比例不到每年新发肿瘤的年美国新发肿瘤患者 '' 万例其中 4 例 4 发病率约为 & 万男女比例约为 & 中位发病年龄岁 4 病理类型繁多至少 % 为潜在恶性其中易发生远处转移易局部复发最常见的病理类型为肢体脂肪肉瘤 (/ *. #! 约占通讯作者孙元珏主任医师副教授硕士上海市奉贤区中心医院上海交通大学附属第六人民医院南院肿瘤内科上海市奉贤区南奉公路 '' 号 ( *+7 +)1 '&. 收稿日期修回日期 % 其次为平滑肌肉瘤 1( 7 *. # 占和未分化多形性肉瘤 + ( 1 1+ ( 1 / 1 /6(. *.! 占在世纪年代之前手术是治疗 4 的主要方法但是单纯手术治疗的局部复发率很高特别是肿瘤巨大位置深在病理高级别的 4 术后会出现局部复发即使肿瘤局部控制良好仍然有以上的 4 患者会发生远处转移且不能通过手术方法治愈大多数发生远处转移的患者在 % 个月因疾病进展而死亡另外有的患者初诊时已有转移以肺转移最常见因此 4 需要多学科综合治疗内科治疗作为全身治疗手段已逐渐成为 4 综合治疗重要的组成部分

2 ! " #$%&%' % 对于不可切除的局部晚期或转移性以姑息性化疗为主的多学科综合治疗有利于减轻患者症状延长总生存期和提高生活质量蒽环类药物和异环磷酰胺 ()! 是化疗的基石阿霉素 $" *+, 单药或与 ()! 联合 *+,( )! 是辅助新辅助化疗的优选方案也是晚期化疗的一线方案新型化疗药物和联合方案近年来不断涌现尽管进入临床实际应用时间不长样本量和随访期有限疗效和不良反应各异但在治疗某些病理类型的已显示出独特的优势丰富了化疗药物的选择使部分的内科治疗面貌焕然一新 & 新型化疗药物曲贝替定 -". " /- / 01/00 ". 友待曲贝替定由西班牙. 生物制药集团下属的, 公司和美国强生集团下属的强生制药公司共同研发是一种从加勒比海和地中海的海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成产品与 + * 小沟区以共价键结合干扰 + * 转录促进凋亡期研究发现曲贝替定最大耐受剂量为 & 1 # 剂量限制性毒性包括中性粒细胞减少症血小板减少症转氨酶升高及疲劳等除对卵巢癌乳腺癌非小细胞肺癌有效外对骨和软组织肉瘤也有明显效果 *+,()! 一线方案化疗失败的各种病理类型的患者中曲贝替定对 2, 和 2 活性较高而采用周方案 & 3 # "4 / 每周为一个周期则比每周方案 31 # "4 每周 & 次每 / 周为一个周期治疗更有优势一项期随机研究发现晚期 2, 和 2 患者接受曲贝替定周方案或每周方案治疗都可观察到部分缓解 55 和疾病稳定 + 病例周方案比每周方案能减少 6 的疾病进展风险中位进展时间分别为个月和个月中位无进展生存期 ) 分别为个月和个月中位总生存期! 分别为 1 个月和 1 个月因此曲贝替定周方案目前已成为推荐的标准用法 7&7 年美国临床肿瘤学会 * " ".$ "! " #$*! 会议上报道美国加拿大和以色列的 3 个医学中心年用曲贝替定单药治疗了 /7/ 例 *( 方案化疗失败的晚期患者主要病理类型是 2, 36 和 2 36 最主要不良事件是粒细胞减少和转氨酶升高 37/ 例可评价疗效结果 5 例 : 例例例 ;/36 子宫肉瘤占妇科恶性肿瘤的 &6 而子宫 2, 占子宫肉瘤的 76 荟萃分析 3 项期临床研究曲贝替定单药治疗 0 例复治的晚期子宫 2, 5 && 例 & 例 6 + / 36 中位无进展生存期 ) 3 个月 0 个月 ) 7 6! & & 个月 & 年生存率 36 年生存率 76 提示曲贝替定联合其他有效药物可能成为治疗子宫 / 2, 的一线方案曲贝替定除了对 2, 和 2 疗效突出以外治疗滑膜肉瘤 $ 4 " 也较为有效 7&7 年 *! 会议报道家欧洲著名肿瘤中心联合治疗 9 例进展期复治的 5 例,5 例 + && 例 55 &16 0 个月 ) 6 5,5 + 的 3 ) 分别为 9 周 & 周 &1 周因此 77& 年 3 月和 77/ 年欧洲药品评价局 ; # "$. 4. " ". -,-* 和美国食品药品管理局 #.. )+* 分别批准曲贝替定作为治疗的孤儿药 77 年 9 月 -,-* 批准曲贝替定单药周方案 & 3 # "4 / 每周为一个周期用于治疗蒽环类药物和 ()! 治疗失败或不适合这些药物治疗的晚期患者主要用于治疗晚期 2, 和 2 尤其是黏液样圆细胞型 2 0 曲贝替定被美国国立综合癌症网络 ;. " 4 " ". 临床实践指南 ' 7&0 推荐为治疗非特殊病理类型和非多形性横纹肌肉瘤 $ " 5, 的有效单药! ". " 在偏端霉素 *;+. $" * 的主链上共价结合了溴代丙烯酰基是一种合成的第二代 + * 小沟结合剂 ; #4, 干扰 + * 转录. " 在高浓度谷胱甘肽和 ; 或谷胱甘肽转移酶 ; 存在的条件下具有活性不受 + * 错配修复影响对目前标准化疗方案耐药的仍具有一定疗效 907

3 欧洲癌症治疗研究组织软组织与骨肉瘤协作组! "# $ " "!!! % &! " $ ' () 进行的一项期临床研究中! ** " +$,$ 每周为一个周期分别治疗例和 - 例一线治疗失败晚期无法手术的胃肠道间质瘤!! *! $ * $ (. 和非 (. 患者结果 (. 组未观察到有效病例非 (. 组有例 / 个月 /0 分别为 1 和 - 1 非 (. 组的 /0 与其他治疗有效药物的 /0 相仿 + 年会议上 ' ( 报道了一项期随机对照研究结果! ** " 与分别一线治疗转移性或局部晚期无法手术的岁以上或不适合接受联合化疗的患者 2 例和 2 例其中 21 为初发或局部复发病例! ** " $,$ 3- 级中性粒细胞减少症 3 级心功能不全脱发 3 级黏膜炎的发生率明显少于 4$,$ 每周为一个周期最多接受周期化疗但 3- 级癌痛的发生率比更常见两药分别为 521 和年无进展生存率 /0 分别为 541 和年分别为和 4521 尽管! ** " 比化疗耐受性更好但疗效逊于因此并不推荐其一线治疗高级别或转移性 2 葡磷酰胺 (*! $ %(* *"./ 葡磷酰胺为一种新型的烷化剂类抗肿瘤药物由一分子具有直接烷化作用的异磷酰胺氮芥与一分子葡萄糖通过糖苷键相连而形成葡磷酰胺在体外无活性进入体内后在钠依赖性的葡萄糖跨膜转运蛋白 + 的作用下被转运进入肿瘤细胞然后在酶的作用下通过水解释放分解为葡萄糖和.0 在磷酰胺或磷酸酶的作用下变为活性磷酰胺类氮芥而起作用与 7 发生交叉联结抑制 7 合成干扰 7 的功能对肿瘤细胞产生细胞毒性作用属细胞周期非特异性药物对乳腺癌结肠癌非小细胞肺癌和胰腺癌等均有抗癌活性 + 年会议上 $ 等报道了一项期临床研究结果葡磷酰胺 4$,$ % + 每周为一个周期连续个周期治疗例复治转移性或局部晚期无法手术的患者 + 例 -541 患者 / - 个月例 1 患者 +44%- 例 + 1 无法评价 4 例死亡 - 例死于 / + 例死于肾功能衰竭该药最常见的不良反应为肾功能损害级 - 级各例 4 级 + 例帕利伐米 / *! $ %8. +6 帕利伐米是一种新型 7 交叉连接复合物是标准化疗药物之一.0 的活性代谢物并非引起不良反应的毒性代谢物因此避免了出血性膀胱炎和中枢神经系统毒性等毒副作用而且与.0 无完全交叉耐药 + 年会议上一项国际多中心期随机对照研究 /. 报道帕利伐米 9 与单药一二线治疗例转移性, 不可切除的患者至少周期 $/0 分别为 5 个月 ++ 和 -5- 个月 /:5+26 两组不良反应无统计学差异帕利伐米可使晚期患者的 /0 延长近 + 倍且患者耐受良好因此年 + 月 ' ' 孤儿药品委员会就已批准帕利伐米治疗的孤儿药资格美国 0 也指定其为治疗的罕见病用药但是 + 年 /. 期研究结果却指出 -- 例初治的转移性患者按照 ++ 随机分配入帕利伐米 +4$,$ % $,$ % + 每周为一个周期 6 联合组例与 4$,$ % + 每周为一个周期 6 单药组 + 例最多化疗周期结果 $/0 分别为 5 个月和 45 个月 ; : /:5+26$ 分别为 +452 个月和 + 52 个月 ; : /:5-6 联合组比单药组的 - 级不良反应发生率更高分别是 5 1 和 4521 粒细胞减少症的发生率也更高分别是 +5-1 和该研究结论提示帕利伐米联合一线治疗转移性的生存期并不优于单药而且不良反应更严重艾瑞布林 ' 27 2' &* ; * 大田软海绵素 # * "# % 是从日本沿海生长的黑海绵中发现的艾瑞布林是其类似物是合成的经结构优化后得到的一个大环酮类似物一种新型非紫杉类微管动力抑制剂可抑制微管蛋白的聚合艾瑞布林的活性不仅抗有丝分裂还涉及到细胞内信号包括 /. $ 信号传导通路上皮间质转化 #* *$! "# $ *! ' 以及血管生成和重建作用 + 年 ++ 月在美国首次上市美国 0 批准其用于既往至少接受过二线化疗蒽环类和紫杉烷类药物为基础的方案 6 失败 2 +

4 ! " #$%&%' % 的无法手术切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者 & 年! 会议上!() )* + 报道了一项期临床研究结果艾瑞布林,-#.- / 0 每周为一个周期分别治疗既往曾接受药或单药联合化疗失败的 1 例 1 0 例例和其他肉瘤患者例化疗直至患者无法耐受或疾病进展为止个月 ( 分别为 &.2,3 &3.&,.& 和 & 3.4- 分别为个月个月个月和个月 -! 分别为个月 & 个月 && 个月和 4 个月 & 年生存率分别为,0 4 和提示该药治疗 ) 耐受性良好且对各种病理亚型的 ) 均有效值得深入研 & 究 && 年一项包括, 项独立组织学亚型的期研究结果表明约 3 1 患者在艾瑞布林治疗 & 周时有临床获益., 患者在 4 个月时仍存活约 &. 1 患者在治疗 & 周时疾病无进展 04 患者在 4 个月时仍存活艾瑞布林耐受性良好主要是血液学不良反应尤其是中性粒细胞减少持续时间短可逆无严重并发症非血液学不良反应不严重主 &, 要是乏力黏膜炎和感觉神经毒性等美国 5 于 &4 年 & 月 0 日批准艾瑞布林治疗既往蒽环类药物为基础的化疗失败无法手术切除的局部晚期或转移性脂肪肉瘤之后该药相继获得日本欧盟菲律宾等国的批准美国 5 的批准是基于一项随机开放多中心阳性对照的期临床研究 6/$ 的结果年龄 &0 岁经二线化疗含蒽环类后进展的局部晚期或复发转移性 1 和 1 患者,3 例随机分入试验组艾瑞布林 &,-#.- / &0 每周为一个周期 0 例和对照组达卡巴嗪 037&-#.- / & 每周为一个周期, 例治疗至疾病进展主要研究终点是! 次要研究终点是 & 周 ( 和安全性结果显示艾瑞布林组与达卡巴嗪组的 - 均为 4 个月 8( : & 7& 9 0 但 -! 分别是 & 3 个月和 && 3 个月 8(9 3 : &4 达到了研究的主要终点治疗 1 方面与达卡巴嗪组 9 相比艾瑞布林组 9& 的! 也得到统计学意义的显著延长 -! &3 4 个月 ; 0, 个月 8(9 3& 3 : 37 3 也得到了改善中位个月 ; & 个月 8(9 3 3 : 37 0 艾瑞布林组中位缓解持续时间为 & 3 个月 3 : & 7 不可估计达卡巴嗪组中位缓解持续时间为, 个月 3 : 7 &, 该研究中的 1 患者按种亚型去分化性 1 黏液样. 圆细胞型 1 多形性 1 进行了归类并对每一种亚型进行了额外的分析结果显示在每一种亚型中与达卡巴嗪组相比艾瑞布林组均表现出延长! 的趋势最常见的不良反应发生率 3 包括疲劳恶心脱发便秘周围神经病变腹痛及发热最常见的, 级实验室检查异常发生率 3 包括中性粒细胞减少症低钾血症低钙血症最常见的严重不良反应包括中性粒细胞减少症, 和发热, 3 &3! ; -/ )8 2 是 ) / 公司研发的一种含有硝基咪唑的溴基类似物是其前体药物是基于 :! 具有 5 交联毒性的特征合成的一种非手性氨基磷酸酯芥能够攻击人体乏氧组织德国默克雪兰诺 " 公司 & 年从 ) / 公司获得 ; -/ &, 年 && 月 && 日 ; -/ 获得了美国 5 批准的快速通道资格作为转移性和. 或局部晚期 ) 的初治用药 & 年! 会议上公布了一项. 临床研究结果 )8, -#.- / &0 5 3-#.- / & 每周为一个周期治疗晚期或转移性 1 4 例 1 4 例多形性肉瘤 3 例例和其他肉瘤例其中例可评价疗效结果 ( 3 例 3 5 & 例 4 5 例 &3 疗效令人鼓 &4 舞在另一项单臂多中心开放的期临床研究中 )8 -#.- / &0 5 3-#.- / & 每周为一个周期一线治疗 & 例晚期 ) 患者 4 周期治疗后临床获益的患者可以后续接受 )8 的单药维持治疗直至疾病进展或无法耐受可评价疗效 0 例 4 个月 ( 30 3 :, 个月 3 : 3 07 个月 -! & 3 个月 3 : &4 74 个月 ( 例 ( 例, 5, 例,0,0 例接受维持治疗其中 3 例疗效由 5 提高到了 (& 例由 ( 提高到了 ( 最常见的不良反应是疲劳恶心皮肤和. 或肌肉毒性血液学毒性维持治疗不良反应的严重程度和发生频率更低未发生药物相关性心脏和肝肾 & 毒性进一步开展了随机开放多中心的期临 4

5 床研究例局部晚期无法手术切除或转移性高级别患者按随机分入!" 联合组与!" 单药组既往除了新辅助辅助治疗外未接受其他治疗相比治疗不可切除的局部晚期或转移性患者未证明 # 有统 $ 计学意义的改善!" %&' 公司产品 # 是!" 的共轭化合物年月被美国! 罕见病药物开发办公室批准成为胰腺癌的孤儿药年月被批准成为的孤儿药年月又被批准成为胶质母细胞瘤小细胞肺癌卵巢癌的孤儿药一项国际多中心期开放随机临床试验将例初治局部晚期无法手术切除或转移的患者按随机分入 ()')*+,-,. 组 ()')*+,-,. /0 / (!" /0 / ( 和!" 组!"/0 / ( 每周为一个周期最多化疗周期主要研究终点是 1 次要研究终点是个月 1 # 和安全性其中 ()')*+,-,. 组 $ 例!" 组例中位年龄岁岁其中 " 例 /1 分别是个月 $ 月和个月月 1 个月 1 分别是和 1 /# 分别是 $ 个月未达到和个月 $ 月 1 分别是例均为 1 和级粒细胞减少症分别是例和例发热性粒细胞减少症分别是例和例 $ 无急性心脏毒性发生!" 组例中有例左心室射血分数 23 ()')*+,-,. 组发生的均为可处理的不良事件且无不可预知事件分子靶向药物分子靶向治疗 /) 4-+ 5* &5*04&4( &64*57%" 是指在肿瘤分子生物学基础上利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体配体等达到直接治疗或导向治疗的一大类治疗手段 " 属于病理生理治疗即封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程具有很好的分子和细胞选择性能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞减少对正常组织的损伤 " 可以单独使用也可以与化疗联合使用分单靶点和多靶点药物主要有小分子酪氨酸激酶抑制剂 &%*)8,.4 9,.584,.6,,&)*: 8 和单克隆抗体 /). )- ).5 5.&, )(%"- 两大类非 ; 目前尚无辅助和新辅助分子靶向治疗指征主要作为无法手术切除的局部晚期或转移性的二三线治疗对于二线化疗失败的患者不推荐二线后化疗首先推荐参加新药临床试验如果无法参加三线治疗可以尝试 " 但必须事先向患者及家属告知所用药物是否在国内上市是否在国内外具有治疗的适应证是否被国内外诊治指南或专家共识所推荐也需要告知这些药物已批准的适应证和不良反应是否使用由病家自主决定并签署知情同意书培唑帕尼 ; $ 15 )75., 2)&*,4.& 培唑帕尼是一种新型抗血管生成剂以 23; 23; 23; 23; 1!; -:,& 为作用靶点年 3# 公布的一项期研究 3 # 结果显示除 1 外该药对其他均有效分别有 $ 的 " $ 的的其他肉瘤患者 /1 达到周而 1 患者仅有达到周最常见的级不良反应是高胆红素血症高血压疲劳一项随机双盲安慰剂对照期临床研究 3# 将例含蒽环类药物方案化疗失败的进展期患者随机分入培唑帕尼组例和安慰剂组例中位年龄岁中位随访个月两组 /1 分别是周和周 1 而 /# 分别是个月和个月 $ 未出现统计学差异级不良反应分别有疲劳高血压食欲减退腹泻血栓 23 下降 $ 培唑帕尼中位剂量强度是 $/0 ( 可见培唑帕尼对蒽环类药物治疗后失败的转移性仍有效可以延长 /1 周子宫肉瘤手术后复发率高系统治疗仅中度获益 # 较差一项基于 3# < ; 发起的和两项临床研究的回顾性分析试图明确培唑帕尼治疗子宫与非子宫肉瘤疗效的差异期临床

6 ! " #$%&%' % 研究例期例总计例子宫肉瘤其中子宫 ( ) 例 ** +, 高级别子宫 ( 例 * &, 非子宫肉瘤 &+ 例 - *, 中位年龄 -- 岁 ) 岁中位随访年子宫和非子宫肉瘤病例在接受培唑帕尼治疗前分别有 +&, 和 *, 接受过二线以上化疗./ - 例,)-, 0 *1 + 均为 ( 病例子宫和非子宫肉瘤病例. ( 分别为个月 )-, 0-1 和 - 个月 )-, 0 1-!( 分别为 - 个月 )-, 0 1) + 和个月 )-, 回顾性分析表明尽管已接受多线化疗培唑帕尼治疗子宫肉瘤仍有一定疗效与非子宫肉瘤的疗效相似年月日美国批准培唑帕尼治疗除.( 和 0(2 以外的晚期 (2( 这是取得 (2( 非 0(2 治疗适应证的第一个分子靶向药物!"! 3 4 是一种人源化. /0# & 单抗能够与. / 特异结合阻断其与. 55 的结合抑制受体激活! 3 4 先后获得美国治疗晚期 (2( 突破性疗法优先评审快通道孤儿药四项资格认定 &+ 年 & 月 &) 日! 3 46 获得美国批准用于治疗放疗或手术无法治愈但可接受蒽环类化疗方案的晚期 (2( 患者成为多年来继后首个获批初治 (2( 的新药美国礼来药厂在 + 年第一季度向 7 7 提交了! 3 4 的上市申请 + 年月获得了 7 7 的批准在开放多中心随机的 4 和期研究阶段纳入的患者年龄均 * 岁组织学确诊为局部晚期或转移性 (2( 未使用过蒽环类药物治疗 7!.( 1 且可通过肿瘤组织免疫组化来确定. / 的表达结果 4 阶段共有 - 例患者接受! 3 46 治疗在研究的期阶段将例患者按随机分入联合组! 3 4- #89#: * 6 - #8 : 每周为一个周期 ++ 例和单药组 - #8 : 每周为一个周期 + 例治疗 * 周期其中 ) 例 ), 至少接受了一个剂量的研究治疗其中 + 例接受! 3 46 治疗 +- 例仅接受治疗期阶段联合组和单药组. ( 分别是 + + 个月和个月 ;/ +)-, !( 分别是 + - 个月和 & 个月 ;/ +)-, 0 1 &. // 分别是 &*, 和 && ), 联合组的不良反应发生率更高包括中性粒细胞减少黏膜炎恶心呕吐和腹泻级发热性粒细胞减少症的发生率两组相似导致停药的不良事件联合组和单药组的发生率分别是 &, 和, 帕博西尼 #$ % &&' 分子是一种细胞周期依赖性激酶是细胞周期 & 1( 期的调控中心蛋白在中后期呈表达高峰并与细胞周期蛋白 & $" 结合成复合体而被激活介导视网膜母细胞瘤蛋白 /4 基因产物磷酸化从而促进细胞 & 1( 期的转化和细胞增殖国内外研究证明该基因的扩增和过度表达广泛存在于人类多种肿瘤组织及其细胞中因此基因的异常与多种肿瘤的发生密切相关在超过 ), 的高分化脂肪肉瘤 : 3 3: " ( 及去分化脂肪肉瘤 :: 3 3: " ( 中均存在扩增选择性抑制剂帕博西尼在脂肪肉瘤细胞系和异种移植瘤中抑制生长和诱导衰老在 0 期临床试验中一些进展期 8 患者的疾病稳定状态已延长数年为了进一步确定其安全性和有效性进行了期开放性研究研究对象是 &* 岁化疗后疾病进展的患者用法帕博西尼 #: &1& 每周为一个周期所有患者接受基因扩增检测荧光原位杂交法和 /4 表达免疫组化法检测 &6 主要研究终点是 & 周. ( 若 & 周. (/, 则判定治疗有效若, 则认为无效筛查的 * 例患者中例存在扩增其中 & 例存在 /5 表达阳性例患者中 ) 例可评价疗效级不良事件包括贫血 &, 血小板减少症, 中性粒细胞减少 -, 和发热性中性粒细胞减少, & 周. (/ ++, 显著超过了预设的终点. ( &* 周其中 & 例出现./ 帕博西尼治疗扩增和 /4 表达的 (8 ( 患者取得了较好的. (/ 美国 (2( 临床实践指南 ' &+ 推荐帕博西尼治疗腹膜后 (8 ( - # #( &) 腱鞘巨细胞瘤 3 $ < # 3 " 是一组腱鞘中出现巨细胞肿瘤和色素绒毛结 )+

7 节性滑膜炎!" #$ #%&' 的罕见非转移性肿瘤主要累及滑膜关节黏液囊和腱鞘造成受累关节和肢体肿胀疼痛僵直和活动不便据估计的发病率大约 () 万发病年龄 )*) 岁根据的分型女性发展为肿瘤的概率为男性的倍的基本治疗为外科手术但如果病人为弥漫性巨细胞瘤巨细胞侵入骨腱鞘韧带以及关节的其他部分肿瘤将很难被切除而且需要多次手术或关节置换术最终导致手术无效甚至需要截肢弥漫型的复发率可高达 +*, 以上 %&' 是一种少见的累及关节滑膜或肌腱腱鞘的增殖性病变由于基因易位局部 - 过表达肿瘤中含有携带 -. 的巨噬细胞聚集起来 %/0 1 是由日本第一三共制药及其成员 % 共同研发的一个新型口服小分子药物选择性地抑制 -. 和 - 激酶 -. 和是调节肿瘤和其微环境巨噬细胞破骨细胞肥大细胞的重要成分 ) * 年月 %!" 被 - 授予治疗 %&' ( 的突破性疗法孤儿药资格也被 2 批准为治疗的孤儿药在一项多中心期延伸临床研究中 %!" ))) ( 治疗例进展期患者结果例 *,%. 例 ), 疗效通常出现在治疗的前 + 个月中位疗效持续时间 3 个月最常见的不良反应是疲劳毛发颜色改变恶心味觉障碍眶周水 4 肿极少导致停药肿瘤免疫治疗药物手术放疗化疗是恶性肿瘤三大传统治疗手段近十几年分子靶向治疗异军突起在肿瘤多学科综合治疗中方兴未艾近年来肿瘤免疫治疗再次引领风潮成为肿瘤内科治疗领域新的明星肿瘤免疫治疗主要分为细胞免疫治疗和免疫检查点治疗 56 6 "!$ 两大组成部分免疫检查点是一类免疫抑制性分子主要生理学功能是调节免疫反应的强度和广度从而避免正常组织的损伤和破坏而肿瘤细胞往往利用免疫检验点的特性来逃避免疫细胞的攻击常见的免疫检查点有细胞毒性淋巴细胞相关抗原 + 5$ 5 $ 65$!##5!! + / + 程序性细胞死亡蛋白 ""!! 6 " % 及其配体 " "! 5! 6/! % / 目前 / + 单抗 % (% / 单抗已相继在美国和欧盟获批治疗恶性黑色素瘤肾癌非小细胞肺癌霍奇金淋巴瘤膀胱癌头颈癌等恶性肿瘤和骨肉瘤的不同亚型不同程度表达 % / 尽管免疫检查点抑制剂尚未获批用于治疗但初步的临床研究结果也已公布 %! 77 等回顾性分析 3 例转移性或无法切除的骨与软组织肉瘤患者其中 + 例 + 例骨肉瘤男女之比为 ++ 中位年龄 * 岁 +3 岁自 )* 年月开始接受纳武单抗 '! 8 92 ( 每周为一个周期治疗中位治疗周期为 3 个周期其中 3 例同时接受了培唑帕尼 +:3 ; 分子靶向治疗结果最常见的不良反应是级肝功能升高 + 级毒性反应有 * 例结肠炎肝功能升高肺炎 + 例接受了至少 + 周期治疗 %. 例例去分化软骨肉瘤例上皮样肉瘤例上颌骨骨肉瘤其中后例同时接受了培唑帕尼的治疗 1 例例 /2 % 例 + 例 /2 可评价疗效的病例临床获益率为 *, 目前高度恶性的化疗疗效仍不尽如人意近年来尽管新的化疗药物不断涌现但 2-8 作为一线化疗基石的地位仍无法动摇部分新药对某些组织类型的虽然已取得不错的近期疗效但样本量小随访时间短缺乏高级别循证医学证据的支持对当前的临床治疗指导性仍有欠缺因此今后在新药研发综合治疗方案优化规范化与个体化治疗原则确立等领域仍有大量艰巨的工作要开展随着基础与临床研究的不断深入必将推动的治疗不断向前参考文献 < $! $ = #!"5!# < " '" 6 414* 1 >1+<! # 9/. #6 6!?! %!<.! 7 6!# # $ = "! 5 + $? = = " # #56 #! # #? 6 $#!"5!#/2 " #!"5!# /% " ="!5 "$ 5! " 5! =#=! 56 6 "!$ < 8 5))+ +#<! # %!!< "! 5 "!# #! ="!! 5 #= ## #!"5!# =! 14*

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

7 北京大学学报医学版 # +94* 4 ' % 论著!! "# $ #% %"&!%'!! $ "( )& * $ +,-.)/ ) 01 " * ). " 2")3 )01 ( /" 433% /1 " 0 "51 " -.)/$ 6',)") 4.))%) 0

7 北京大学学报医学版 # +94* 4 ' % 论著!! # $ #% %&!%'!! $ ( )& * $ +,-.)/ ) 01 * ). 2)3 )01 ( / 433% /1 0 51 -.)/$ 6',)) 4.))%) 0 论著!! "# $ #% %"&!%'!! $ "( )& * $ +,-.)/ ) 01 " * ). " 2")3 )01 ( /" 433% /1 " 0 "51 " -.)/$ 6',)") 4.))%) 0 ".. " - 23 )"." ( ).)") 4. " ' $ 7 " #$%"$8 &' + +." 0"3 / 3 3( 0 ) %.% "(% 2). +.) ")( ) (