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他陵石
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1 影响注射剂安全性因素分析之不溶性微粒苏州大学附属第一医院包健安 2016 年 9 月 9 日

2 目录 Part 1 注射给药安全性现状 Part 2 影响注射剂安全性的因素 Part 3 讨论 Part 4 结论

3 目录 Part 1 注射给药安全性现状 Part 2 影响注射剂安全性的因素 Part 3 讨论 Part 4 结论

4 静脉用药安全监控平台给药时间给药顺序给药速度输液避光输液管道管理遗漏给药给药过程管理评估给药途径配置后药品理化性质医院内部流程

5 注射给药安全性现状注射给药途径占 61.1% 2015 年药品不良反应 / 事件报告给药途径分布 3.20% 57.90% 35.80% 3.10% 静脉注射给药其他注射给药口服给药其他途径给药国家药品不良反应监测年度报告 (2015 年 ), 国家食品药品监督管理局, 2016,7,13.

6 引起注射剂不良反应因素分析引起输液反应的因素例数微粒数超标 60 细菌内毒素检查阳性 23 输液器材不合格 22 输液操作因素 19 过敏反应 19 用药量过大 15 稀释剂选择不当 ( 药物配伍不合理 ) 12 疾病发展变化所致 12 澄明度不合格 10 气候因素 10 输液长霉 5 其他 5 占总例次比例 % 发生不良反应的输液中, 微粒数超标的占 38%, 是引发输液反应最主要的因素注 : 输液反应可由上表中一种或几种因素同时引起简洁. 临床输液反应的分析 [J]. 中国医院药学杂志,2001,21(9):

7 目录 Part 1 注射给药安全性现状 Part 2 影响注射剂安全性的因素 Part 3 讨论 Part 4 结论

8 影响注射剂安全性的因素 1 配置过程 2 输液器 3 包装系统

9 影响注射剂安全性的因素 1 配置过程 2 输液器 3 包装系统

10 1 配置过程对注射剂安全性的影响 1 反复穿刺反复穿刺胶塞会导致注射液中不溶性微粒的增加有研究表明, 丁基胶塞经穿刺 4 次后, 落屑增加率为 100% 注射剂穿刺后微粒数测定结果 10 3 L -1,n=5,x±s 药物组别 10μm 穿刺前 25μm 穿刺 4 次 10μm 25μm 第一组 4.0± ± ± ±0.3 乳酸左氧氟沙星注射液第二组 3.1± ± ±0.8 第三组 1.4± ± ±1.0 第四组 1.2± ± ± ±0.2 第五组 2.1± ± ±0.5 纪立伟, 胡欣, 何笑荣. 光阻法检查常用注射液丁基胶塞穿刺落屑情况 [J]. 中国药学杂志,2006,41(11):

11 1 配置过程对注射剂安全性的影响 2 溶媒的选择溶媒的性质会直接影响到药物溶液的稳定性有研究表明, 采用不同的溶媒, 头孢噻利中不溶性微粒情况有较大差异硫酸头孢噻利与不同溶媒配置后的微粒测定结果 ( 粒 /ml,x,n=3) 溶媒配制前微粒数量配制后微粒数量 10μm 25μm 10μm 25μm 0.9% 氯化钠注射液 % 葡萄糖注射液 % 葡萄糖注射液转化糖电解质注射液 % 果糖注射液葡萄糖氯化钠注射液陈敏, 王凌. 硫酸头孢噻利与不同输液配伍的不溶性微粒及稳定性考察 [j]. 中国抗生素杂志,2011,36(10):

12 1 配置过程对注射剂安全性的影响 3 药物配伍由于临床治疗上的需要, 输液中常会加入几种注射剂合并使用, 但如果不注意药物配伍的合理性, 就会导致不溶性微粒的增加或不良反应的发生配伍药品无配伍药品盐酸左氧氟沙星注射液喜炎平注射液配伍后立即测定的不溶性微粒情况 (μm/ml) 10 微粒 /μm 25 5% 葡萄糖注射液 % 氯化钠注射液 % 葡萄糖注射液 % 氯化钠注射液注射用头孢哌酮钠 5% 葡萄糖注射液 % 氯化钠注射液杨小玲, 程帆, 刘艳红, 等. 喜炎平注射液与 15 种药物配伍稳定性考察 [J]. 中国新药杂志,2013,22(20):

13 1 配置过程对注射剂安全性的影响 4 配置环境多项研究结果表明, 与普通治疗室配置的输液相比, 由 PIVAS 配置的输液中的不溶性微粒数明显下降输液在洁净工作台与病房治疗室配置产生的微粒数比较 ( x±s, n=5) 样品洁净工作台配置的输液病房治疗室配置的输液 2μm 5μm 10μm 25μm 2μm 5μm 10μm 25μm 注射用头孢匹胺钠注射用还原型谷胱甘肽 355±26 87±23 7.0± ± ±86 167±56 48±18 1.0± ±24 57±15 6.6± ± ±36 94±32 26±14 1.8±0.5 注射用泮托拉唑 210±63 79±33 9.6± ± ± ±99 47± ±1.0 PIVAS: 静脉用药调配中心 (Pharmacy Intravenous Admixture Services,PIVAS) 白林, 王晓蕾, 陆璐. 静脉注射剂与输液配伍的不溶性微粒考察 [J]. 中国药物应用与监测,2007,5:25-27.

14 1 配置过程对注射剂安全性的影响 5 配制后的放置时间配制后久置亦会导致不溶性微粒的增加有研究显示, 部分溶液配制后久置, 不溶性微粒数量超出药典中对大输液的限定标准药物配制后不同时间不溶性微粒测定结果药名溶媒配置浓度 0h 2h 4h 10μm 25μm 10μm 25μm 10μm 25μm 注射用阿莫西林盐酸左氧氟沙星注射液 0.9%NS 0.9%NS 1.0g/ 100ml 0.2g/ 100ml 注射用奥美拉唑钠 0.9%NS 40mg/ 100ml 灯盏细辛注射液 0.9%NS 12.5ml/ 100ml 袁志芳. 分散式静脉液体配置中心 (PIVAS) 药物配置即时性临床意义研究 [J]. 重庆医学,2014,43(23):,

15 影响注射剂安全性的因素 1 配置过程 2 输液器 3 包装系统

16 2 输液器精密过滤输液器可以有效滤除药液中的微粒, 国外多年的研究证明了其有效性, 并在临床活动中广泛使用目前, 国内也已普遍应用一次性普通输液器一次性精密过滤输液器

17 精密过滤器对注射剂中不溶性微粒的影响 Usefulness of the Final Filter of the IV INFUSION Set in Intravenous Administration of Drugs Keiji KURAMOTO,Toru SHOJI,Yoshito NAKAGAWA. Usefulness of the Final Filter of the IV INFUSION Set in Intravenous Administration of Drugs [J].YAKUGAKU ZASSHI,2006,126(4):

18 (JE 町心 ẔuEEPLUE 曲, 3ZE 二曹 AEZZ ω ,...,.. I.J.. 2-5μ m 5-10μm 10-25μm 25μ m- 口 Pre fil 刷刷 Post 何 Ittat.ÎOfl Fig. 3. Comparison wìth P re- and Post -fhtratìon of 1 umber of Tnsoluble Microparticle: ìn the Solutìon of Rocephir 伊 1 g Vial (Mìcropartìcle Sìze 2 μm) n= 3,mean 土 S.D. Rocephin<3 (CTRX) had the smallest number of insoluble microparticles 5μm or greater among the all samples. But it contained many insoluble micropartic1es zμπ1or greater. Keiji KURAMOTO,Toru SHOJI,Yoshito NAKAGAWA. Usefulness of the Final Filter of the IV INFUSION Set in Intravenous Administration of Drugs [J].YAKUGAKU ZASSHI,2006,126(4):

19 影响注射剂安全性的因素 1 配置过程 2 输液器 3 包装系统

20 3 包装系统对注射剂安全性的影响 1 小容量注射剂包装系统特点比较项目西林瓶玻璃安瓿塑料安瓿药物相容性无通透性, 密封性好无通透性, 密封性好半通透性, 对易氧化药物不适用可能形成玻璃脱片可能形成玻璃脱片无玻璃脱片可能析出无机盐离子可能析出无机盐离子可能析出添加剂使用时微粒情况少量橡胶微粒大量玻璃微粒少量塑料微粒配制人员安全性好易扎手, 增加配制人员感染风险好刘绪贵, 牛海岗, 常征. 塑料安瓿用于小容量注射剂包装的现状及发展趋势 [J]. 药学研究,2014,33(12):

21 玻璃与塑料安瓿开启后不溶性微粒的比较アンプルカット時に混入する不溶性微粒子に関する研究玻璃安瓿与塑料安瓿开启后的微粒数量比较河崎陽一. アンプルカット時に混入する不溶性微粒子に関する研究 [J].YAKUGAKU ZASSHI,2009,129(9):

22 3 包装系统对注射剂安全性的影响 2 大容量注射剂包装系统特点比较项目玻璃瓶塑料瓶 PVC 软袋非 PVC 软袋内封式聚丙烯输液袋 (BFS) 透明度好, 便于溶液状态检查较差, 不利于溶液状态检查灭菌后透明度较差, 不利于溶液状态检查好, 便于溶液状态检查好, 便于溶液状态检查输注形式半开放式半开放式全密闭式全密闭式全密闭式临床操作便利性易操作, 可直立放置易操作, 可直立放置操作便利性相对较差, 不可直立放置操作便利性相对较差, 不可直立放置易操作, 可直立放置微粒情况较少少少少很少曾艳, 王博雅, 赵程程, 等. 各种大输液包装形式的特点和性能 [J]. 中国药房,2013,24(29):

23 玻璃瓶与软袋注射液不溶性微粒的比较有研究将同一企业不同包装材质的生理盐水进行对比, 结果发现, 非 PVC 软袋中不溶性微粒数量显著少于玻璃瓶玻璃瓶注射液与非 PVC 软袋注射液不溶性微粒数量的比较项目样本类别样品量 /n 均数 /X 标准误差 /SE 玻璃瓶 μm( 粒 /ml) 软袋 P 值 25μm( 粒 /ml) 玻璃瓶软袋俞幸嘉, 谭文城, 邓绮文, 等. 不同容器材质对生理盐水不溶性微粒及排污影响的对比 [J]. 山东化工,2015,44:

24 3 包装系统对注射剂安全性的影响 3 多室袋包装系统特点 a. 全密闭式, 输注时不接触空气 ; b. 不含增塑剂, 黏合剂, 可直接燃烧处理, 无污染 ; c. 配置过程不产生微粒 ; d. 即配即用, 方便迅速粉液双室袋液液双室袋液液多室袋

25 注射器法与双室袋法配制比较传统方法双室袋法

26 注射器法和双室袋法配制比较研究表明, 采用双室袋法配制的溶液中不溶性微粒数量显著少于注射器法注射器法双室袋法注射器法配置与双室袋法配置的不溶性微粒 Median(Q3-Q1). 单位 : 粒 /ml 5 µm 8 µm 10 µm 12 µm 25 µm 100 µm 粉体 1 32(16) 11(7) 6(2) 3(2) 0 0 液体 1 1(1) 0(1) 溶液 1 318(163) 66(43) 21(15) 6(5) 0 0 增加微粒数 1 1) 285(163) 55(43) 15(15) 3(5) 0 0 粉体 2 26(18) 3) 4(3) 3) 2(1) 3) 1(0) 3) 0 0 液体 2 1(0) 0(0) 溶液 2 2(1) 4) 0(1) 4) 0 4) 0 4) 0 0 注 :1) 增加微粒数 = 溶液微粒数 -( 粉体 + 液体 ), 表示溶配方法增加的不溶性微粒 2) 双室袋法配制的不溶性微粒增加数计算结果为负值, 由于混合前后结果的测试方法不同, 混合前为取出粉末后在非封闭的环境中进行溶解测试, 而混合后则是在封闭的袋内进行开通溶解后测试, 从而导致本底检测结果高于混合液的情况出现, 因此即配型双室袋法配置的不溶性微粒增加数视为零增加微粒数 2 2) ) 与粉体 1 相比,P<0.01 4) 与溶液 1 相比, P<0.01 李英, 王宇航, 赵立波, 等. 双室袋法与注射器法配制静脉输液的不溶性微粒比较 [J]. 中国药学杂志,2013,48 (22 ):

27 目录 Part 1 注射给药安全性现状 Part 2 影响注射剂安全性的因素 Part 3 讨论 Part 4 结论

28 讨论临床注射剂使用面临的问题配置后缺乏标准控制目前, 中国药典仅对注射剂成品进行质量控制, 对于注射剂临床使用过程中的复溶 ( 复配 ) 及稀释后的溶液未作出相似规定, 这对于临床上的用药安全是一个极大的隐患

29 各国药典对注射剂中不溶性微粒的限定各国药典对注射剂中不溶性微粒的限定光阻法药典 10μm 25μm <100ml 6000 粒 / 容器 600 粒 / 容器 ChP ml 25 粒 /ml 3 粒 /ml <100ml 6000 粒 / 容器 600 粒 / 容器 JP16 上表中各国药典对于不溶性微粒的限定基本一致 100ml 25 粒 /ml 3 粒,/ml 但对象 USP38 100ml 6000 粒 / 容器 600 粒 / 容器均为成品制剂, 临床使用时普遍缺乏控制标准, 存在极大 >100ml 25 粒 /ml 3 粒 /ml 的安全隐患 BP2015 EP ml 6000 粒 / 容器 600 粒 / 容器 >100ml 25 粒 /ml 3 粒 /ml 100ml 6000 粒 / 容器 600 粒 / 容器 >100ml 25 粒 /ml 3 粒 /ml

30 包装系统对大容量注射液安全性的影响玻璃微粒 Kyeong-Ryoon Lee,Yoon-Jee Chae,Sung-Eel Cho,Suk-Jae Chung.A strategy for reducing particulate contamination on opening glass ampoules and development of evaluation methods for its application[j].durg Development and industrial Pharmacy,2011,37(12):

31 包装系统对大容量注射液安全性的影响玻璃微粒 Kyeong-Ryoon Lee,Yoon-Jee Chae,Sung-Eel Cho,Suk-Jae Chung.A strategy for reducing particulate contamination on opening glass ampoules and development of evaluation methods for its application[j].durg Development and industrial Pharmacy,2011,37(12):

32 包装系统对大容量注射液安全性的影响玻璃微粒 Kyeong-Ryoon Lee,Yoon-Jee Chae,Sung-Eel Cho,Suk-Jae Chung.A strategy for reducing particulate contamination on opening glass ampoules and development of evaluation methods for its application[j].durg Development and industrial Pharmacy,2011,37(12):

33 包装系统对大容量注射液安全性的影响玻璃微粒 Kyeong-Ryoon Lee,Yoon-Jee Chae,Sung-Eel Cho,Suk-Jae Chung.A strategy for reducing particulate contamination on opening glass ampoules and development of evaluation methods for its application[j].durg Development and industrial Pharmacy,2011,37(12):

34 包装系统对大容量注射液安全性的影响橡胶微粒

35 包装系统对大容量注射液安全性的影响塑料微粒

36 多室袋包装系统采用的质量标准粉液双室袋质量标准组成粉体质量标准液体质量标准粉液混合后质量标准应包括酸碱度溶液澄清度与颜色水分有关物质聚合物以及含量等关键检查项目如果溶液部分为注射用水氯化钠注射液或葡萄糖注射液时, 质量标准原则上应不低于现行版中国药典的要求应包括可见异物不溶性微粒无菌细菌内毒素 ph 值渗透压比等

22 氯化钠注射液注射液 250ml:2.25g(0.9%) 1 非 PVC 膜 + 双管双塞 + 双层无菌袋四川太平洋药业有限责任公司 23 氯化钠注射液注射液 500ml:4.5g(0.9%) 1 软袋单管双阀 + 双层无菌袋安徽双鹤药业有限责任公司 24 氯化钠注射液注射液 50

22 氯化钠注射液注射液 250ml:2.25g(0.9%) 1 非 PVC 膜 + 双管双塞 + 双层无菌袋四川太平洋药业有限责任公司 23 氯化钠注射液注射液 500ml:4.5g(0.9%) 1 软袋单管双阀 + 双层无菌袋安徽双鹤药业有限责任公司 24 氯化钠注射液注射液 50 附表 9: 普通大输液双层无菌包装产品序号通用名剂型规格转换比包装材质包装单位生产企业 1 氯化钠注射液注射液 100ml:0.9g(0.9%) 1 软袋单管双阀 + 双层无菌袋安徽双鹤药业有限责任公司 2 氯化钠注射液注射液 100ml:0.9g(0.9%) 1 非 PVC 膜 + 双管双塞 + 双层无菌袋辰欣药业股份有限公司 3 氯化钠注射液注射液 100ml:0.9g(0.9%)