224 ChinJPharmacoepidemiol2014,Vol.23,No.4 方法的简介已有文献报道, 本文总结摘要介绍这些报告及其他相关文献, 探讨在药品风险评估领域的最新发展药品上市前的临床试验一般可监测常见不良反应, 其发生率介于 1% ~1 监测不常见的药品不良反应 ( 尤其是罕见

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曰慕
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药物流行病学杂志３４年第３卷４期药品风险管理该专栏由罗氏中国投资有限公司协办美国与欧洲上市后药品安全风险管理进展概述ｍＷ① 关键词 ① ｈｈ ① ＬＷＣｈＷ① ② ＷｊＤ安全风险管理风险评估风险最小化措施风险最小化措施有效性观察性研究上市后药品不良事件药物警戒主动监测中图分类号Ｒ９５文献标识码Ａ文章编号６６９４４３５

1 药物流行病学杂志３４年第３卷４期药品风险管理该专栏由罗氏中国投资有限公司协办美国与欧洲上市后药品安全风险管理进展概述ｍＷ① 关键词 ① ｈｈ ① ＬＷＣｈＷ① ② ＷｊＤ安全风险管理风险评估风险最小化措施风险最小化措施有效性观察性研究上市后药品不良事件药物警戒主动监测中图分类号Ｒ９５文献标识码Ａ文章编号６６９４４３５ＰｍｋＤＳｙｒｋｍｍｍＷｈｈＬＷＣｈＷＷｊＤＧｂＰｈｍＥｐｍｙＳＢｗＮＵＳ７ＩｐＮＵＳＫＥＹＷＯＲＤＳＲｋｍｍＲｋｍＲｋｍｍＥｋｍＯｂＰｍｋＡＰｈｍＡ近年来美国食品药品管理局ＦＤＡ欧洲药品管理局ＥＭＡ及其他相关单位对上市后药品安全性监测日益重视在这一领域取得了显著进展并且制定了一系列新规定有关制药企业药品上市前安全风险管理已有文献报道本文主要讨论药品上市后安全风险管理及流行病学研究在这方面的应用并总结在美国及欧洲最新的发展提供给中国及亚洲其他国家制药企业及学术单位参考药品上市前的随机对照临床试验ｍＲＣＴ是评价干预措施疗效和提供临床证据的金标准但药品上市后使用该药品的患者并不局限于临床试验中的受试者图药品上市后安全风险管理计划风险评估Ｒｋａｍ新药审批上市是根据上市时该药品的效益大于因此ＲＣＴ研究中得到的数据并不总是能够反映药其可能面临的风险的评价效益风险评价会随着时品上市后使用的实际情况和结果ＲＣＴ研究中得到间以及使用该药品的患者数增加而改变ＦＤＡ的数据不能回答所有与药品使用相关的问题如有ＥＭＡ及人用药品注册国际协调会Ｉ关医师执业行为以及该行为所导致的结果ＣＨｍＩＣＨ深知药物警戒在因此观察性研究在药品上市后安全风险管理中新药上市时的重要性提供许多关于药物警戒及风仍具有重要作用最新药品安全风险管理的定义是险评估的指南例如ＩＣＨ药物警戒规划Ｐｈｍ对药品安全风险采用系统性以及主动分析的模式ＰＥＥＦＤＡ的优良药物警戒包括监测评估理解并预防不良反应的活动它是及药物流行病学评估ＧＰｈｍＰ一个整合及持续的过程主要包括三大步骤ＥＭＡＰｈｍｐｍＡｍ ①风险评估 ②风险最小化措施 ③风险最小化措施有效性的评估见图的优良药物警戒指南ＧＧＰｈｍＰＧＶＰ有关药品安全主动监测 ①赛诺菲股份有限公司全球药物警戒及流行病学部门美国新泽７ ②药物流行病学顾问西州櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊櫊本专栏由罗氏中国投资有限公司提供经费资助专栏文章的审评刊发完全由杂志编委会独立决定所刊文章不代表罗氏公司的观点

2 224 ChinJPharmacoepidemiol2014,Vol.23,No.4 方法的简介已有文献报道, 本文总结摘要介绍这些报告及其他相关文献, 探讨在药品风险评估领域的最新发展药品上市前的临床试验一般可监测常见不良反应, 其发生率介于 1% ~1 监测不常见的药品不良反应 ( 尤其是罕见事件监测 ), 在临床试验条件下, 由于随访时间相对较短或因中小规模试验人群而导致的统计效能不足, 监测罕见事件的能力可能受到限制新药批准上市后, 除了服用该药品的患者人数显著增加外, 患者并发其他疾病及合并使用其他药品等情况, 均可能导致其他不良反应的产生利用观察性研究, 在药品上市后持续收集及评估药品风险是非常重要的, 可帮助评估及描述该药品特殊的安全性, 也为相关者提供如何采取风险最小化措施减小风险产生的宝贵信息药物警戒的最终目的是提高与药品使用相关的医疗质量以增强其安全性以下是药品上市后常用的风险评估方法 : 1.1 自发报告系统 (Spontaneousreports) 传统的自发报告系统依赖于医生和患者自愿向药品生产企业或直接向政府药监部门或其他组织 ( 如世界卫生组织毒物控制中心等 ) 报告在用药过程中观察到的不良事件用药错误和药品质量问题自发报告系统接收的报告, 一般包括一个或多个药物, 一个或多个不良事件病例系列 (caseseries) 及不良反应事件加强监测 (intensivemonitoring) 归于此项自发报告系统是药品上市后, 监测药品不良事件很重要的方法, 尤其是检测罕见事件此外, 自发报告系统也方可帮助找出高危险群, 及导至不良事件的危险因素等. 自发报告系统的局限性包括, 自发报告常常是不完整的, 自发报告也常受到其他外在因素影响, 例如政府监管活动, 媒体关注等 1.2 主动监测系统 (Activesurveilance) 主动监测系统, 如药品不良事件监测 (Pre scriptioneventmonitoring) 或美国 FDA 哨点行动 (FDASentinelInitiative), 是指用多种纵向电子数据库, 包括医疗保险索赔及电子医疗健保档案在内的多种自动医疗数据源, 对药物的作用进行系统分析的过程 2007 年出台的 FDA 修正法案 (FDAAA) 要求 FDA 应用多种纵向电子数据库, 建立一个上市后药品不良反应主动监测系统, 即 FDA 哨点行动 FDA 首先执行美国小型哨点探索计划 (Mini SentinelPi lotprogram), 作为未来建立药品不良反应主动监测系统的参考小型哨点探索计划由哈佛研究单位 (HarvardPilgrimHealthCareInstitute) 作为协调中心, 目前已有下列 18 个医疗保险索赔公司学术单位区域医疗系统等组织和单位与小型哨点探索计划合作包括 :CIGNA Healthcare,CincinnatiChil dren shospitalmedicalcenter,brighamandwomen shospital,dukeuniversityschoolofmedicine,hmo ResearchNetworksites[includesGroupHealthCooper ative,harvardpilgrimhealthcareinstitute,healthp artners, Henry Ford, Lovelace Clinic Foundation, MarshfieldClinicResearchFoundation,MeyersPrima rycareinstitute(falon)],healthcore,humana Mi amihealthservicesresearchcenter,kaiserperma nente(includes: KPNC, KPSC, KPCO, KPNW, KPG,KPHI,KPOhio,KPmidatlantic),OutcomeSci ences,inc,,universityofilinoisatchicago,universi tyofiowa, ColegeofPublicHealth,Universityof PennsylvaniaSchoolofMedicine,VanderbiltUniversity SchoolofMedicine,WeilCornelMedicalColege 目前小型哨点探索计划使用的多种电子数据库已收集 1 亿 5 千万例的患者资料, 有些在小型哨点探索计划内执行的药品风险评估只要几周便可完成相较之下, 用传统药物流行病学研究方法分析风险, 需要几个月甚至几年时间小型哨点探索计划很成功的在时间及方法上突破传统风险评估方式, 这对 FDA 未来建立正式药品不良反应主动监测系统, 奠定了良好的基础 2014 年 9 月, 小型哨点探索计划与哈佛研究单位的 5 年合约即将到期. FDA 即将寻找新的协调中心, 并于 2014 年 9 月正式执行药品不良反应主动监测系统目前小型哨点探索计划主要有 3 项药品风险评估方式, 具体见表 1 表 1 美国 FDA 小型哨点探索计划主要的药品风险评估方式简易快速程序例行前瞻性监测工具详细研究方案式的评估快速执行得到结果半自动性复杂的研究人群定义未控制混杂变量控制混杂变量复杂的事件定义单次分析单次或多次分析控制混杂变量无复杂的统计分析四种预先策划的统计分析方式单次或多次分析允许最新及复杂的统计分析方式耗时 (1) 简易快速程序 (Modularprograms): 目前有 7 种简易程序, 可以快速执行得到结果包括获得某种反应在目标人群的发生率, 某种反应在使用某种药品后的发生率等

3 药物流行病学杂志 2014 年第 23 卷 4 期 225 (2) 例行前瞻性监测工具 (ProspectiveRoutine ObservationalMonitoringProgram Tools(PROMPT): 半自动性的风险评估, 由预先建立的风险资料库, 研究人群资料库, 及主要混杂变量资料库送取相关资料, 主要针新上市的药品, 迅速执行风险评估目前有 4 种统计分析方式 :1 自身对照研究 (Self controledriskintervaldesign);2 队列研究 ( Cohortdesign) 匹配倾向评分法 (propensityscore/ exposurematching);3 队列研究 (Cohortdesign) 广义估计方程回归调整 (regresionadjustmentgeneral izedestimatingequations);4 队列研究 (Cohortde sign) 处理的逆概率加权回归调整 (inverseproba bilityoftreatmentweightedregresionadjustment) (3) 详细研究方案式的评估 (Protocolbasedas sesments) 相似于用传统药物流行病学研究方法分析风险欧洲检测药品不良反应计划 (ExploringandUn derstandingadversedrugreactionsbyintegrativemin ingofclinicalrecordsandbiomedicalknowledge EU ADR) 也是近几年来新建立的主动监测系统. 这项计划由欧盟委员会于 2008 年开始执行, 其目标是建立一个新整合的计算机系统, 利用多项工具, 例如文字检索流行病学研究方法及新的信息技术, 在多种包括电子医疗保健档案及生物医学数据库在内的自动医疗数据源中, 早期检测新的药品不良反应这项计划目前包括来自荷兰丹麦及意大利等国的 3 千万患者资料, 见表 2 表 2 欧洲检测药品不良反应计划自动医疗数据源名称国家叙述人群大小 Aarhus 丹麦在 Aarhus 区域, 全区性医疗注册 200 万 ARS Health Search 意大利在 Tuscany 区域, 多种数据库的联结 400 万意大利意大利全科医学数据库 100 万 IPCI 荷兰荷兰全科医学数据库 75 万 Pedianet 意大利意大利儿科数据库 14 万 PHARMO 荷兰荷兰多种数据库的联结 128 万 1.3 比较观察性研究 (Comparativeobservational studies) 流行病学是评估药品不良反应的重要方法, 药品不良反应发生率及相对风险可利用流行病学方法获得常用的研究设计包括横断面调查病例对照研究, 及队列研究 1.4 药品上市后有明确目标的临床研究 (Targeted clinicalinvestigations) 药品上市后有明确目标的临床研究包括, 当重大药品不良事件在药品上市前临床试验中已被监测到, 在药品上市后进一步观察研究其不良反应的作用机制此外实际应用的药品上市后临床研究 (Pragmatictrial), 或称为大型简易的药品安全性研究 (Largesimpletrial) 也属于此项此项研究与 RCT 的区别在于, 大型简易安全性研究包括较少的研究人群的纳入 / 排除标准, 收集的资料较少, 监控时间较长大型简易安全性研究与观察性研究的的异同见表 3 表 3 大型简易安全性研究与观察性研究的比较项目大型简易安全性研究观察性研究 ( 队列研究 ) 环境部分受控环境实际应用随机是否研究人群的纳入 / 排除标准特殊一般研究药品研究单位提供研究单位不提供资料收集必需自发报告普及性较狭窄较广泛 1.5 药物利用研究 (DrugUtilizationStudy) 药物利用研究是用来研究一种药物上市以后如何被销售给予使用以及影响这些环节的各种因素, 包括患者临床医疗结果及整体医疗费用等这些研究也可专注于特殊人群, 如老人儿童肝肾功能不全患者药物利用研究可由单个或多个国家卫生行政部门要求在该国进行此要求通常是关于药品费用报销虽然药物利用研究并非针对药品不良事件, 但这些研究对于评估风险最小化措施有效性有较大帮助假设实行风险最小化措施的目的是防止该药品用于某种特殊疾病患者, 药物利用研究可用于监测是否有该特殊疾病的患者使用此药物药物利用研究也常用于监测与禁忌药物同时合并使用的情况 2 风险最小化措施 (RiskMinimizationTools) 经风险评估后已确知的药品风险, 可实行风险最小化措施, 以减小其发生率 FDA 与 EMA 关于风险最小化措施的指南包括 :FDA 的风险最小化措施的格式及内容 (FormatandContentofProposed RiskEvaluationandMitigationStrategies(REMS) REMS 评估及 REMS 修订建议 (ProposedREMS Modifications) 以及 EMA 的优良药物警戒指南 (Guideline on Good Pharmacovigilance Practices, GVP) 近期, 国际医学组织理事会 (CIOMS) 第 9 工作组 (WorkingGroupⅨ) 主要工作方向是专注于风险最小化风险最小化的常规措施包括 :1 标签

4 226 ChinJPharmacoepidemiol2014,Vol.23,No.4 (Labeling);2 包装说明书 (Packageleaflet), 患者信息页 (PIL);3 包装尺寸 ;4 法律权限 ( 例如, 由专门指定的医院 / 诊所管理或需要专科医生的处方 ) 当风险最小化的常规措施不足以减小风险时, 可加入其他措施, 例如交流计划或提示系统等风险最小化的其他措施包括 :1 交流计划 (Communi cationplan);2 教育材料 (Educationalmaterials), 如提示性用品 (remindertools);3 处方药的限制使用 (Restrictedprescription), 如仅限于某类专科医生可开具此药处方 ;4 药品患者注册 (Drugregistry): 指限制某种药品只允许符合某单位制定标准的患者才可使用, 且须经一中心机构裁定患者已符合标准后才可分配此药大多数的药品使用风险最小化的常规措施, 交流计划或提示系统只有少数的药品, 由于风险的严重性, 须使用其他措施, 例如处方药的限制使用或药品患者注册, 以减小风险发生率风险最小化措施的选择可针特定的象, 例如医师或护士其后再找出特定象在实施中的瓶颈, 例如时间不足或费用有限, 以帮助选择有效措施此外, 也可利用电脑科技发展的其他新措施 3 风险最小化措施有效性的评估 (Asesmentof EfectivenesofRiskMinimizationTools) FDA 与 EMA 非常重视风险最小化措施有效性的评估如何评估风险最小化的有效性? 这取决于对哪种有效性指标进行评估一般分为两大类 : 一是过程评估, 例如评估对不良反应的认识了解, 药物是否真用于核准适应证 ; 二是结果评估, 例如不良事件的发生率, 非适应证的使用等近期国际医学组织理事会 (CIOMS) 第九工作组 (WorkingGroupⅨ) 提供下列风险最小化措施有效性的 5 个级别的评估, 见图 2 [13] 图 2 风险最小化措施有效性 5 级评估第一级别 : 主要评估实行风险最小化措施其包括的范围, 可利用问卷调查进行评估第二级别 : 主要评估风险最小化措施的使用认知, 可利用专门工作小组, 或问卷调查进行评估第三级别 : 主要评估药物风险的认识, 可利用专门的工作小组, 或问卷调查进行评估第四级别 : 主要评估医疗行为的改变, 可利用药物利用研究进行评估第五级别 : 主要评估药物效益风险, 可利用患者注册登记, 或上市后的药物安全计划等进行评估 4 结语近 10 年来,FDA 与 EMA 陆续出台了许多新规定, 在上市后药品风险管理领域取得显著发展观察性研究 ( 流行病学 ) 在药品上市后安全风险管理中的重要作用日益显现本文对上述内容进行总结, 旨在向中国及亚洲其他国家制药企业及学术单位提供参考随着近年来中国努力改善医疗状况, 及建立以医疗保险为提供方的支付系统, 迫切需要进行观察性研究, 收集实际应用中有说服力的数据, 并以这些数据为基础作出决策药物警戒及风险管理的最终目的, 是为了提高与药品使用相关的医疗质量并加强临床用药安全参考文献 1 JonesJK,KingeryEE,TaoJ, 等. 制药企业药品上市前安全风险管理 [J]. 药物流行病学杂志,2013,22(5): ICH Harmonized Tripartite Guideline.Pharmacovigilance PlanningE2E[EB/OL].htp:// Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Eficacy/E2E/ Step4/E2E_Guideline.pdf, / FDAGuidanceforIndustry.GoodPharmacovigilancePractices andpharmacoepidemiologicasesment[eb/ol].htp:// ucm pdf, / FDA.FDAGuidanceforIndustry,FormatandContentofPro posedriskevaluationandmitigationstrategies(rems). REMSAsesments,andProposedREMSModifications[EB/ OL].htp:// UCM pdf, / EMA.EMAGuidelineonGoodPharmacovigilancePractices (GVP)ModuleV Riskmanagementsystems[EB/OL].htp:// tific_guideline/2012/06/wc pdf, /

5 药物流行病学杂志 2014 年第 23 卷 4 期蔡兵, 刘青, 周晓枫, 等. 药物安全主动监测方法简介 [J]. 药物流行病学杂志,2013,22(8): FDA.FDA ssentinelinitiative[eb/ol].htp:// gov/safety/fdassentinelinitiative/ucm htm, FDA.Mini Sentinel:FDA snew ToolforMonitoringthe SafetyofFDA approvedmedicalproducts[eb/ol].htp:// www. fda. gov/downloads/aboutfda/transparency/basics/ UCM pdf, PlatR,CarnahanRM,BrownJS,etal.TheUSFoodand DrugAdministration smini Sentinelprogram:statusanddi rection[j].pharmacoepidemiologyanddrugsafety,2012,21 (S1): SixthAnnualSentinelInitiativePublicWorkshop[EB/OL]. htp:// sentinel ini tiative public workshop, EU ADR[EB/OL].htp:// project.org/, AvilachP,MouqinF,JoubertM,etal.A semanticap proachforthehomogenousidentificationofeventsineightpa tientdatabases:acontributiontotheeuropeaneu ADRPro ject[j].studiesinhealthtechnologyandinformatics,2009, 150: CIOMS.CIOMSWorkingGroupIX PracticalConsiderations fordevelopmentandapplicationofatoolkitformedicinal ProductRiskManagement[EB/OL].htp:// index. php/ /working groups/working group ix, PrietoL,SpoonerA,Hidalgo SimonA,etal.Evaluationof theefectivenesofriskminimizationmeasures[j].pharmaco epidemiologyanddrugsafety,2012,21: SmithMY,MayalS,BannerjeeAK.Evaluatingtheefec tivenesofriskminimization.in:bannerjeeak,mayals. TherapeuticRiskManagementofMedicines[M].Oxford:Bio healthcarepublishing.ltd, BushJK,DaiWS,DieckGS,etal.Theartandscienceof riskmanagement aus research based industryperspective [J].DrugSafety,2005,28(1):1 18 ( 收稿 ) [ 通讯作者 ]WanjuDai,Tel: ,E mail:wanjudai@gmi al.com

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论文,,, ( &, ), 1 ( -, : - ), ; (, ), ; ;, ( &, ),,,,,, (, ),,,, (, ) (, ),,, :. : ( ), ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ), ( ),,,, 1 原译作修补者, 但在英译版本中, 被译作 * 夏传玲 : 本文简要回顾了国内外定性研究在最近多年的发展概况, 总结了定性研究的六个发展趋势和分析策略上的三种流派在上述两种背景下, 本文探讨了计算机辅助的定性分析给定性研究带来的机遇和挑战, 特别是它和手工操作对比时的优势和劣势, 以及应用这种定性分析技术所可能面临的困难 : 定性研究定性分析文化差异,, (, ),,,, ( - ) ( - ) ( - ) ( - ) ( - ) (