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纶昶饮糜
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2 行政院國家科學委員會補助專題研究計畫成果報告期中進度報告以多點表面肌電圖研究運動單元之活化行為計畫類別 : 個別型計畫整合型計畫計畫編號 :NSC B 執行期間 : 93 年 8 月 01 日至 94 年 07 月 31 日計畫主持人 : 林志勝共同主持人 : 計畫參與人員 : 孫自宜陳盈良成果報告類型 ( 依經費核定清單規定繳交 ): 精簡報告完整報告本成果報告包括以下應繳交之附件 : 赴國外出差或研習心得報告一份赴大陸地區出差或研習心得報告一份出席國際學術會議心得報告及發表之論文各一份國際合作研究計畫國外研究報告書一份處理方式 : 除產學合作研究計畫提升產業技術及人才培育研究計畫列管計畫及下列情形者外, 得立即公開查詢涉及專利或其他智慧財產權, 一年二年後可公開查詢執行單位 : 國立成功大學醫學系神經科中華民國 94 年 8 月 1 日

3 行政院國家科學委員會專題研究計畫成果報告以多點表面肌電圖研究運動單元之活化行為計畫編號 :NSC B 執行期限 :93 年 8 月 1 日至 94 年 7 月 31 日主持人 : 林志勝國立成功大學醫學院神經科中文摘要本研究以多點表面電極記錄肌電圖訊號, 並使用空間解析技術標定每一個個別運動單元的觸發時間, 以這些資訊來研究神經肌肉疾病及運動障礙患者的運動單元活化特性總共有 16 名週邊運動神經損傷患者 8 名帕金森氏症患者 3 名中風患者以及 3 名正常人接受肌電圖紀錄, 將運動單元的觸發時間序列以奇異值分離技術分析後, 可以明顯的區別中樞神經系統病變與周邊神經系統病變的不同, 並依照生理特性建立一個初步的數學模型, 觀察在病態狀況下, 人體的運動控制系統如何改變單一神經元活化及與其他神經元交互作用的模式把這些關係整合在一起, 分析兩個在同一個時間區間內皆有活化的下運動神經元關係仍需作進一步的探討關鍵詞 : 多點表面肌電圖, 神經肌肉疾病, 運動單元動作電位, 訊號處理, 運動控制 Abstract To study the motor unit firing behavior, we recorded EMG signals by using multi-electrode surface electromyography system. Firing time of every recorded motor unit potential was labeled by spatial filter and decomposition method. There were 16 motoneuron diseases, 8 parkinsonian disease, 3 stroke patients, and 3 healthy subjects enrolled. The firing sequence of each motor unit was analyzed with singular value decomposition. Results showed there was a significant difference between the central lesions and the peripheral diseases. A preliminary mathematical model was set up to describe the interaction between different motor units. Keywords: multi-electrode surface electromyography, neuromuscular disease, motor unit action potential, signal processing, motor control 報告內容前言研究人體意識控制肢體動作的機轉除了可以釐清運動控制的過程外, 也能幫助運動系統損傷患者的臨床診斷及治療, 或可協助生活輔具開發, 以提昇運動障礙患者的生活品質直接在人體上使用安全性高的非侵入式量測技術分析神經動態, 本實驗設計方法將比使用離體神經細胞培養方式或著動物實驗方式更貼近最終目標, 本研究將分析運動單元活化序列, 藉由正常人及特定區域疾病的運動障礙患者的肌電訊號, 建立運動控制模式的數學模型研究目的中風患者的痙攣是因為上運動神經元受損後, 下運動神經元缺乏足夠的刺激引起神經元過敏感化, 帕金森氏症患者的僵硬是下運動神經元所受的抑制性神經輸入減少所致, 這兩類患者的運動單元活化序列特性將會不同這結果與周邊運動神經疾病的患者, 以及骨骼肌肉疾病的患者的資料相比較, 我們將可建立運動控制模式的數學模型, 幫助運動障礙疾病患者診斷及治療文獻探討本研究探討人體意識控制肢體動作的機轉一個完整的運動控制是由大腦運動皮質的上運動神經元產生神經衝動開始, 一直傳遞到位於脊髓前角的下運動神經元, 當下運動神經元獲得足夠達到閾值的刺激時候誘發神經元活化, 單一的下運動神經元活化後, 將產生的神經衝動經軸突傳遞到目標肌肉的肌纖維, 所有受此運動神經元所支配的肌纖維會被活化引起收縮, 完成肢體的動 1

4 作但是上運動神經元與下運動神經元的關係, 其二者之間的對應不是單純的一對一連結, 而是一個上運動神經元會連結多個下運動神經元, 一個下運動神經元也與許多上運動神經元連結 ; 以一個下運動神經元扮演的角色來看, 它是最終表現出人體肢體收縮狀況的控制單位, 其細胞本體無時無刻都在承受著來自運動皮質的上運動神經元脊髓內的中間神經元感覺神經元等等細胞傳遞過來之興奮性或抑制性神經傳導物質的化學訊號轟擊, 這些興奮性 (excitatory post-synaptic potential, EPSP ) 或抑制性 (inhibitory post-synaptic potential, IPSP) 的刺激訊號會互相拮抗 [1], 經由刺激訊號在時間上的重合或著空間上的重合, 整合出總合刺激活化的電位訊號, 這個訊號大小是第一個決定神經活化時間特性的因子, 第二個因子是下運動神經元本身的閾值變化 [2, 3], 閾值在正常的生理狀態並不是一個定值, 而是在某一範圍內震盪變化, 這個範圍會因為疾病細胞所在的環境包括組織間的離子濃度變化酸鹼值變化等等因素所影響, 閾值高低決定了每一次活化的難易程度, 而第三個因子是下運動神經元活化後再極化到超極化 (after-hyperpolarization, AHP) 的時間長度 [4, 5, 6], 這個因子決定了下一次再活化的發生時間決定了下運動神經元活化的時間特性, 也決定了肢體收縮而表現出來的意識肌肉控制能力所以能夠紀錄單一個下運動神經元活化特性, 是對於了解人體意識控制肢體動作的機轉的第一個步驟但是傳統上要分析單一個神經細胞動作電位訊號, 必須是細胞離體後, 在培養皿上種植, 於顯微鏡下使用玻璃微電極的技術紀錄訊號, 但是我們所探討的是活人在意識清醒狀態下的肢體意識控制, 以上使用破壞性的離體分析技術絕對不可行, 在本實驗室研究中, 發展出非侵入式紀錄肌肉收縮時的肌肉動作電位技術, 進一步研究在高強度的肌肉收縮下, 單一運動單元動作電位序列的分離方法痙攣 (spasticity) 是最常見到的神經學症狀, 在牽張肢體時, 常會顯現肌肉收縮增強, 通常這類患者的肌腱反射也會增強, 大部分的患者在做牽張反射時會誘發痙攣, 這種症狀常見於中風患者等身上, 通常是出現在錐體徑損傷後, 錐體徑存在的多是興奮性的神經纖維束, 當錐體徑發生病變損傷時, 脊髓中的運動神經元失去抑制性的調控訊號, 將表現出易於被誘發活化的特性, 所以此時的牽張反射增加, 但如果理論真的是如此, 將無法解釋在發生脊髓損傷時出現的脊髓休克 (spinal shock) 的狀況, 因為此時患者的牽張反射是下降而非增加, 這種運動神經活性降低的情形通常也可以在急性期的中風與嚴重的腦損傷患者的身上觀察到, 牽張反射一直要到數天至數個星期後才會增加, 因為這時候在患側肢體就會發生漸漸會有痙攣的狀況出現, 所以神經徑路中的抑制性神經纖維存在與否, 可能不是此時脊髓中運動神經元過於興奮的唯一解釋僵硬 (rigidity) 是因為肌肉張力增加而引起的症狀, 和痙攣不一樣的是, 即使是在休息的時後, 患者的肌肉還是一直處於收縮的高張力狀態, 現有的解釋認為是來自上運動神經發出的持續刺激訊號誘發的現象, 所以脊髓中運動神經元一直處於興奮狀態而命令肌肉收縮, 在這種狀況下肌肉是在過度刺激下收縮, 這種活化模式可能與一般正常狀況的肌肉活化模式不同, 同樣的, 痙攣時肌肉活化模式也會有其特性僵硬是帕金森氏症患者主要的臨床症狀, 有超過三分之一罹患此症的病患抱怨其肢體快就會發生疲憊無力的現象, 這種肌肉疲乏的原因並不是憂鬱或著痴呆造成的, 而且與神經肌肉接合處的神經訊號傳遞無關, 關於這一部分的變化在病態生理學中並無定論, 所以脊髓中運動神經元再這種狀態下扮演的角色也是十分有趣在有關肌肉疲乏的研究中, 一些是從肌纖維的能量供應的變化下手, 包括能量消耗太快或著供應不足, 現在越來越多的研究把方向轉向中樞系統, 稱為中樞疲乏, 另一方面的研究, 是從週邊的肌肉疲乏而引起中樞系統命令模式的改變方向下手, 至於脊髓中運動神經元的重要性以及變化的模式並沒有文獻討論, 我們認為這樣因子應該是有深入研究的必要, 我們的研究假設認為, 每一次肌纖維收縮的時間點都會影響到下一次或著以後數次的收縮發生時間點, 這是一種加成作用, 原因是, 除了每一次的收縮同時會有回饋訊號傳回脊髓及大腦之外, 下運動神經元超極 2

5 化的時間間隔是一個很重要的因子, 它會影響到神經元下次活化發生的時間, 而其中細胞外的鉀離子濃度變化造成的閾值震盪變化是直接影響到超極化的時間長度 [7] 以數學的角度來看, 下運動神經元造成肌肉收縮是一個封閉的回饋系統, 具有高階的相關特性, 當中樞神經發生變化週邊神經或肌纖維發生問題肌肉疲乏時, 系統為修正這些不正常的生理改變, 回饋參數將改變高階相關的特性研究方法為解決在單一的下運動神經元電位紀錄的問題上, 我們所設計的實驗理念如下 : 單一的下運動神經元及其控制的肌纖維群稱為一個運動單元, 它是人體肌肉收縮中最基本的功能性結構, 這群肌纖維因一次的刺激而活化, 其產生的電位變化稱為運動單元動作電位, 所以觀察到一次運動單元動作電位表示此下運動神經元在脊髓內發生一次活化而在一次意識控制的肌肉等長收縮中, 會有非常多的運動單元共同參與, 可以藉由多點表面電極在皮膚表面紀錄下來 [8, 9]; 可以利用多點表面電極在二維平面上的排列, 以及肌纖維在肌肉中三維空間分布位置的差異, 同時間在不同的電極探針上紀錄, 能獲得攜帶空間資訊的肌肉電訊號, 由數學分析的方法做空間解析分離 (spatial decomposition) 出個別的運動單元動作電位, 所以一次長時間的收縮下, 能夠獲得數個到數十個不同的運動單元動作電位序列, 雖然從脊髓傳遞活化訊號到目標肌肉造成收縮會有時間差, 但是同一個神經元支配的肌纖維在等長收縮這段時間內傳導距離的解剖結構變化可以忽略, 所以每一個序列中動作電位的發生時間就可以標記為下運動神經元活化的時間, 到這一步, 所有運動單元動作電位序列就可轉換成下運動神經元電位活化序列, 而藉由非侵入式的方式達成紀錄脊髓下運動神經元電位訊號的目標接下來, 分析人體意識控制肢體動作的機轉的第二個步驟就是要了解從運動皮質開始一直到肌纖維收縮, 這一連串的路徑上每一個部分所扮演的角色, 同樣的, 在人體上不能用破壞各個路徑的方法來研究, 所以我們設計可藉由不同部位損傷的患者來探討這個問題, 首先是急性期單側中風影響到手部運動功能的患者, 再來是帕金森氏症的患者, 這是錐體外路徑損傷的疾病, 然後是周邊運動神經疾病的患者, 再來是骨骼肌肉疾病的患者, 最後建立年齡及性別相彷的正常人作為控制組表面肌電訊號資料擷取之方法及步驟如下 : 首先將表面多點電極和肌力量測機構固定在第一背側骨間肌 (first dorsal interosseus muscle) 的待測部位 ( 中風患者為患側的無力肢體, 其他個案為右手 ), 可得到三頻道差動輸入的表面多點電極肌電訊號及一頻道經直流放大器 (BIOPAC, DA100, gain: ) 放大之肌力訊號操作方法為教導個案將肢體做正確的動作, 要求個案做出 100% 肌肉最大隨意收縮力的動作以記錄之, 另在肌肉完全放鬆時記錄肌力訊號, 做為肌力輸出的校正, 個案在本研究中被要求做固定力量大小的等長肌肉收縮, 收縮程度要求各為 10% 20% 40% 之最大隨意收縮力一分鐘, 每作一次休息五分鐘, 再來做一分鐘的肌力漸增 (ramp-up) 等長收縮之肌電訊號, 再休息五分鐘後, 作 50% 最大隨意收縮力的等長肌肉收縮三分鐘, 以探討肌肉疲乏的變化, 同步記錄經商業臨床肌電圖儀放大之三頻道之差動輸入的肌電訊號及一頻道經直流放大器 (BIOPAC, DA100, gain: ) 放大之肌力訊號, 取樣頻率 5000 Hz 所有收集到的表面肌電訊號要進行訊號分離, 以取得多個動作電位序列, 再來是數學模型的建立, 將單一神經元受到興奮性 (EPSP) 及抑制性 (IPSP) 的刺激訊號的控制, 以及神經元超極化 (AHP) 的影響活化頻率的特性, 與單一運動單元活化序列奇異值分離法所獲得的參數相結合, 可以模擬出不同疾病患者的肌肉收縮模式結果與討論 ( 含結論與建議 ) 本計畫至今共收集了 16 名週邊運動神經損傷 ( 或運動神經元疾病 ) 患者 8 名帕金森氏症患者 3 名中風患者以及 3 名正常人的資料進行分析, 在多點表面電極肌電訊號分離單一運動單元動作電位序列的技術中, 研究需要進一步觀察關於多個下運動神經元的交互作用, 所以對於肌肉收縮的強度及強度變化有多樣性的設計, 在單一次紀錄 3

6 的訊號中, 所參與的下運動神經元數目大增, 由於正常的肌肉收縮會遵循大小原則 (size principle), 小的運動單元會先出現, 大的運動單元會在需要更大的力氣時出現, 當最大肌力輸出時, 大的運動單元與小的運動單元大小可以相差十倍以上, 如果考量每一次運動單元收縮時, 波形會有形態上的些許變化, 這時大的運動單元形態變化將會對於小的運動單元發生時間的定位產生很大的影響, 本研究期待將所有的動作電位定位分類, 所以對於空間訊號分離技術再加以改良, 因此選擇一個合適的特徵空間做轉換, 降低上述因子的影響將很重要 ; 用數學的眼光, 以單一運動單元活化序列來看, 可以看作一連串的單一響應函數 (δ function, 神經元活化的每一個時間點 ) 與一個動作電位的時間波形函數作摺積, 所以去除動作電位的時間波形函數的影響, 就可獲得神經元活化的時間函數, 轉換到摺點特徵空間後, 對於接下來的波形比對幫助很大, 不過在實際應用上, 因為這個研究需要完全正確定位的運動單元活化序列, 所以在電腦計算過的結果還是要由專家逐筆比對, 這段過程相當耗時 L : 下運動神經元膜電位變化 W : 加權值,W>0 為興奮性訊號 (EPSP),W<0 為抑制性訊號 (IPSP) I : 輸入神經元圖一運動神經元連結數學模型下運動神經元膜電位變化會受興奮性 (EPSP) 及抑制性 (IPSP) 的刺激訊號影響, 這種影響有時間 ( 積分因子 ) 及空間 ( 加成因子 ) 上重合的效用, 最終總合決定下運動神經元的活化至於在單一運動單元活化序列奇異值分離法中, 所得到的低頻長時間變異會與神經元超極化 (AHP) 有關, 因為每一個神經元有絕對不反應期, 所以活化頻率會有最快時間限制, 再多再強的外來刺激也必須受這個基本性質支配, 但神經元本身超極化是最重要的因子, 這一個特性又會與神經元表面離子通道有關, 如何把這些關係整合在一起是還在進行的工作, 兩個在同一個時間區間內皆有活化的下運動神經元關係仍需以後作進一步的探討參考文獻至於數學模型的建立, 除了發展奇異值分離 (singular value decomposition, SVD) 技術, 量化實際量測單一運動單元動作電位, 取得二階特徵值 (eigenvalue) 及特徵向量 (eigenvector) 兩類參數 ; 由此可在觸發間期序列中分類出高頻即時性變異 (instantaneous firing variability, IFV) 及低頻長時間變異 (long term IPI trend) 兩類特徵, 可將運動單元觸發間期序列視為高頻即時性變異與低頻長時間變異二者相加而成本研究嘗試使用單一神經元細胞層次的模型模擬出一個單一運動單元活化序列 ( 如圖一 ) n L( t) = t Lower motor neuron (L) n k = 1 W k I k ( t) dt 1. Byme JH: Postsynaptic potentials and synaptic integration. In: Zigmond MJ, Bloom FE, Landis SC, Roberts JL, Squire LR, editors. Fundamental Neuroscience. California: Academic Press; p Lin TS, Cheng KS: Characterization of the relationship between motor end-plate jitter and the safety factor. Muscle Nerve 1998;21: Miralles F: Computer simulation of jitter phenomenon in neuromuscular transmission disorders. Muscle Nerve 2001;24: Piotrkiewicz M: An influence of afterhyperpolarization on the pattern of Input neuron (I n ) motoneuronal rhythmic activity. J physiol (Paris) 1999;93: Piotrkiewicz M, Kudina L, Hausmanowa-Petrusewicz I, Zhoukovskaya N, Mierzejewska J: Discharge properties and afterhyperpolarization of human motoneurons supplying slow and fast muscles. Biocybernetics and Biomedical Engineering 2001;21: Weighting factor (W n ) 4

7 6. Powers RK, Binder MD: Relationship between the time course of the afterhyperpolarization and discharge variability in cat spinal motoneurones. J Physiol (Lond.) 2000;528: Kaji R: Physiological and technical basis of peripheral nerve and motoneuron testing. In Kimura J, Kaji R, editors. Physiology of ALS and Related Diseases. Netherlands: Elsevier; p Sun TY, Chen JJ, Lin TS: Analysis of motor unit firing patterns in patients with central or peripheral lesions using singular-value decomposition. Muscle Nerve 2000;23: Sun TY, Lin TS, Chen JJ: Multielectrode surface EMG for noninvasive estimation of motor unit size. Muscle Nerve 1999;22: 計畫成果自評部份本研究計畫書原先的是提出三年期的長程計畫, 最後核定下來是為期一年的計畫經費及時間, 而此計畫主要為發展表面肌電訊號處理技術, 分離出的神經活化序列的臨床生理意義的釋義, 就此序列所建立的數學模式, 數學模擬及臨床印證, 重點在於需要足夠的時間的分析建立模式, 研究多在電腦軟體及紙筆上進行, 較少受限於經費, 反而受限於時間的問題, 所以在此計畫報告書中多為原始預期測試項目的初步研究, 結果發現研究的可行性很高, 但尚未達成原始計畫書所預期的研究目標, 但相信如果本計畫能夠繼續進行下去, 可以對於人體的運動控制有進一步的發現 5

本章大綱解剖學與生理學的定義人體組成的層次身體系統介紹恆定正回饋負回饋恆定正回饋機轉負回饋機轉解剖語言解剖學姿勢身體剖面體腔背側體腔腹側體腔腹部四象限分法與九分法四象限分法九分法學習目標 1. 能了解解剖學和生理學的定義及範圍 2. 能了解人體組成的各個階層 3. 能了解人體的基本結構 4.

本章大綱解剖學與生理學的定義人體組成的層次身體系統介紹恆定正回饋負回饋恆定正回饋機轉負回饋機轉解剖語言解剖學姿勢身體剖面體腔背側體腔腹側體腔腹部四象限分法與九分法四象限分法九分法學習目標 1. 能了解解剖學和生理學的定義及範圍 2. 能了解人體組成的各個階層 3. 能了解人體的基本結構 4. 第一章本章大綱解剖學與生理學的定義人體組成的層次身體系統介紹恆定正回饋負回饋恆定正回饋機轉負回饋機轉解剖語言解剖學姿勢身體剖面體腔背側體腔腹側體腔腹部四象限分法與九分法四象限分法九分法學習目標 1. 能了解解剖學和生理學的定義及範圍 2. 能了解人體組成的各個階層 3. 能了解人體的基本結構 4. 能了解人體恆定的機轉 5. 知道人體的解剖語言 6. 能明白人體各項解剖面的定義 7. 能清楚了解人體的主要體腔及重要器官位置的敘述方式