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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 益气活血泻浊方对气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病患者的临床疗效观察 研究生 指导教师 张锋 吴学苏 学科专业中医学 ( 中西医结合 )( 本硕连读 ) 所在学院 毕业时间 第一临床医学院 2010 年 6 月

2 The Observation of Clinical Effects of Boost Qi Blood quickening and Zhuo Excreting Prescription on Blood-Stasis-Type Diabetic Nephropathy Patients with Deficiency of Both Qi and Yin A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate: Zhang Feng Adviser: Prof. Wu Xuesu Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

3 学号 : 硕士学位论文 益气活血泻浊方对气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病患者的临床疗效观察 作者姓名张锋申请学位级别硕士指导教师姓名吴学苏职称教授学科专业中医学 ( 中西医结合七年制 ) 研究方向内分泌与代谢病学习时间自 2008 年 9 月 11 日起至 2010 年 6 月 30 日止 论文提交日期 2010 年 4 月 10 日 论文答辩日期 2010 年 06 月 03 日 学位授予单位南京中医药大学学位类型临床医学

4 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

5 南京中医药大学硕士学位论文 目 录 中文摘要... III Abstract... IV 前言... 1 第一部分理论探讨 祖国医学对糖尿病肾病的认识 病名探讨 病因病机研究 中医药治疗 问题及展望 西医对糖尿病肾病的认识 糖尿病肾病的病因和发病机制 糖尿病肾病的诊断 糖尿病肾病的治疗 问题与展望...11 第二部分临床观察 研究目的及方法 研究对象 病例来源 诊断标准 纳入病例标准 排除病例标准 脱落病例的标准 治疗方法 试验分组 给药方法 观察指标及项目 观察指标... 错误! 未定义书签 4.2 观测时点... 错误! 未定义书签 4.3 判定标准... 错误! 未定义书签 I

6 目录 5. 数据处理与统计分析方法 结果 病例完成情况 两组入组病例基线比较... 错误! 未定义书签 6.3 主要疗效指标观察 质控指标观察 安全性观察 第三部分讨论 益气活血泻浊方组方和方义 研究结果探讨 机理探讨 问题与展望 结论 参考文献 附录 攻读硕士学位期间取得的学术成果 致谢 II

7 南京中医药大学硕士学位论文 中文摘要 目的 : 观察益气活血泻浊方对气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病患者中医证候及症状评分 血肌酐 尿素氮 尿蛋白排泄率的影响, 评价益气活血泻浊方对气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病患者治疗前后的临床疗效及安全性, 并初步探讨其作用机理 方法 : 依据糖尿病的诊断标准 糖尿病肾病的诊断标准确定入选对象 将纳入的 40 例患者随机分为治疗组和对照组, 两组均给予糖尿病肾病基础治疗 ( 饮食管理 运动 控制血糖 血压 ) 治疗组予益气活血泻浊方 200ml 空腹温服, 每日 2 次, 共观察 8 周 观察治疗后糖尿病肾病的中医证候积分 血肌酐 尿素氮 尿白蛋白排泄率等检查指标的变化 运用 SPSS17.0 统计分析软件进行相关的统计分析, 观察益气活血泻浊方对于气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病患者的疗效情况 结果 :(1) 在对中医证候及症状积分的影响方面 : 两组治疗后较治疗前均有明显改善, 差异具有统计学意义 (p<0.05); 治疗组较对照组疗效更优, 两组相比差异有统计学意义 (p<0.05) (2) 在具体中医证候及症状积分方面 : 治疗组以口渴喜饮 夜尿频多 倦怠乏力 手足心热 心烦症状改善明显, 与对照组比较差异有统计学意义 (P<0.05); 口渴喜饮 夜尿频多 心烦症状改善尤其明显, 与对照组比较差异有显著统计学意义 (P<0.01) (3) 在尿白蛋白排泄率 α 1 - 微球蛋白 β 2 - 微球蛋白 肌酐清除率方面 : 两组治疗后较治疗前均有明显改善, 差异具有统计学意义 (P<0.05); 治疗组较对照组效果更加显著, 两者相比差异具有统计学意义 (P<0.05) (4) 在尿素氮 血肌酐方面 : 治疗前后两组患者均略有改善, 但差异不具有统计学意义 (P>0.05) 结论 : 在饮食管理 运动 控制血糖 血压的基础治疗上, 采用益气活血泻浊方口服, 能够显著改善糖尿病肾病患者的临床症状及简单筛查指标, 部分结果治疗组优于对照组组, 提示益气活血泻浊方具有一定程度改善糖尿病肾病患者肾脏微血循环和促进代谢废物排泄 减轻蛋白漏出的作用, 能延缓甚至改善患者病情, 是治疗糖尿病肾病的一个比较理想的辅助治疗手段 关键词 : 益气活血泻浊方, 糖尿病肾病, 气阴两虚兼血瘀型, 临床观察 III

8 ABSTRACT Abstract Objectives: Observing the traditional Chinese medical symptom-type scores, Blood urea nitrogen(bun) Serum creatinine (Scr) Creatinine clearance(ccr) and Urinary albumin excretion rate(uaer) of Boost Qi Blood quickening and Zhuo excreting prescription on the patients with deficiency of both Qi and Yin with blood stasis and diabetic nephropathy (DN); evaluating the clinical effects and security of Boost Qi Blood quickening and Zhuo excreting prescription fumigation therapy in treating deficiency of both Qi and Yin with blood stasis and DN; researching the mechanism of Boost Qi Blood quickening and Zhuo excreting prescription fumigation therapy. Method: Subjects were chosen based on the diagnosis standards of diabetes and DN. Forty subjects were randomly divided into the Experimental Group and Control Group, both of which were under the basic diabetic treatment and provided with Catering Management Regular exercise Control of blood glucose and Blood pressure. The Experimental Group was treated with Boost Qi Blood quickening and Zhuo excreting prescription oral before eating(200ml, twice each day). In eight weeks of treatment, data of Blood urea nitrogen(bun) Serum creatinine (Scr) Creatinine clearance(ccr) and Urinary albumin excretion rate(uaer), traditional Chinese medical symptom-type scores were collected and analyzed. SPSS 17.0 was employed to conduct the statistic analyses of the effects of of Tougusan fumigation therapy on patients with deficiency of both Qi and Yin with blood stasis and DN. Results: (1) traditional Chinese medical symptom-type scores: Significant improvements were found in both the Experimental Group and the Control Group (P<0.05), and even greater effects were found in the Experimental Group with the significant difference between the two groups (P<0.05); (2) traditional Chinese medical symptom-type scores:significant improvements were found in feel thirsty like to drink water, frequent urination at night,weakness and fatigue, hot hand-foot center and upset symptoms compared with the control group (at the significant level of.05), significant improvement was found in frequent urination at night and upset symptoms symptom (at the significant level of.01); (3) Regarding Creatinine clearance(ccr) Urinary albumin excretion rate(uaer) α 1 -microglobulin β 2 - microglobulin:both groops have significant important(at the significant level of.05),the Experimental Group exhibited better results than the Control group(at the significant level of.05); (4) Regarding Blood urea nitrogen(bun) Serum creatinine (Scr) after treatment both groups exhibited better results than before,but the difference was not statistically significant(p>0.05). IV

9 南京中医药大学硕士学位论文 Conclusion: Other than the basic diabetic treatment, Boost Qi Blood quickening and Zhuo excreting prescription can significantly improve the clinic symptoms and simple screening indexes of DN patients. Some indexes outperformed those of the basic diabetic treatments, indicating that Boost Qi Blood quickening and Zhuo excreting prescription may improve the mirco-blood circulation promote the excretion of metabolic waste reducing the role of protein leakage of the DN patients, hence serving as a desirable supplementary therapy for treating DN. Key words: Boost Qi Blood quickening and Zhuo excreting prescription, Diabetic Nephropathy (DN), deficiency of both Qi and Yin with blood stasis, clinical observation V

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11 南京中医药大学硕士学位论文 前 言 糖尿病肾病 (diabetic nephropathy,dn) 是一种以微血管病变为主的肾小球病变, 是糖尿病 (diabetes mellitus,dm) 患者最常见的慢性并发症之一 大约有 20%~30% 的 1 型或 2 型糖尿病患者会发生糖尿病肾病, 其中一部分可进展为终末期肾病 (ESRD) 国内报道糖尿病患者的 DN 发病率在 9.73%-47.6% 之间, 终末期肾病的患病率在 4.51%-5.47% 之间 [1] ; 发达国家 DN 占 ESRD 的 25%-42% [2] 有持续性微量白蛋白尿的糖尿病患者如果不能及时的进行有效干预, 肾功能将不可遏制地进行性下降 ; 另外有资料显示约 25% 的病人在 6 年内 50% 的病人在 10 年内 75% 的病人在 15 年内发展为终末期肾功能衰竭, 从出现蛋白尿到死于尿毒症平均病程为 10 年 [3] 糖尿病肾病目前已成为终末期肾病的主要病因, 也是糖尿病致命的主要原因 DN 发病机制复杂, 其确切机制目前尚未明确 高血糖是 DN 的发病的必要条件 大多数学者认为,DN 是蛋白质非酶糖基化 (nonenzymatic glycoslation,neg) 通路 蛋白激酶 C(PKC) 通路 多元醇通路活性增加, 氧化应激 各种细胞因子如血管内皮生长因子 (VEGF) [4] 及血管紧张素系统 (RAS) 等多种因素综合作用的结果 而肾脏血流动力学改变及肾小球内 [5] 高压 高灌注 高滤过与其密切相关 ; 其他如胰岛素抵抗也参与该疾病的发生 糖尿病肾病的临床表现主要有蛋白尿 浮肿 高血压 肾功能减退及肾小球滤过率改变等, 疾病在不同阶段的表现不尽相同 现代临床研究表明血管紧张素转化酶抑制剂等药物能够增加肾血流及肾小球滤过率, 而起到延缓或治疗 DN 的作用, 广泛应用于临床, 取得了一定的疗效, 但对于病程较长病情较重的患者疗效不明显 祖国医学认为糖尿病属于中医 消渴 范畴, 糖尿病肾病因消渴日久, 脏腑气血阴阳虚衰, 浊毒 瘀血 水湿内阻而致, 据其症状 体征, 归属于 水肿 虚劳 关格 范畴 多数医家认为 气阴两虚, 瘀血阻络 是其主要发病机制, 而 瘀毒阻络 是 DN 的基本结果 纵观文献, 中医药治疗糖尿病肾病安全有效, 且方式方法较多, 例如 : 中药口服 中药灌肠 针灸等 本课题中所采用的益气活血泻浊方是导师结合其多年临床经验, 按照 气血同源, 气行则血行 的原则创制的一张内服方, 应用中医药 整体观念 辨证与辨病 结合的理论, 从 证 的结局入手, 进行早期干预, 应用于临床效果显著 本研究采用随机分组对照法, 在降压 降糖等治疗的基础上加用益气活血泻浊方治疗糖尿病肾病, 并通过观察其对糖尿病肾病患者治疗前后的中医症状积分及肾功能 尿蛋白排泄率等实验室指标的变化, 探讨益气活血泻浊方的可能作用机制 1

12 第一章理论探讨 第一部分理论探讨 1 祖国医学对糖尿病肾病的认识 1.1 病名探讨糖尿病肾病在祖国医学尚无确切病名, 但在大量医籍中都有记载, 如 圣济总录 中有许多关于糖尿病症状的描述, 并指出 此病久不愈, 能为水肿痈疽之病, 认为糖尿病肾病是 消渴日久, 肾气受伤, 肾气虚衰, 气化失常, 开阖不利, 水液聚于体内 所致 ; 唐代 王焘 外台秘要 有 渴饮水不能多, 但腿肿, 脚先瘦小, 阴痿弱, 数小便者, 此是肾消病也 的记载 ; 另外 千金方 有 内消之为病, 令人虚极短气 这样的症状描述及 脉浮, 小便不利, 微热消渴者, 宜利小便发汗, 五苓散主之 治疗记载 根据糖尿病肾病的临床表现, 可归为祖国医学 消渴 水肿 虚劳 关格 范畴 其疾病的变化多为消渴 - 水肿 - 虚劳 关格的演变规律 1.2 病因病机研究纵观近年中医治疗糖尿病肾病的文献, 大多学者认为 其本在肾, 在肾虚的基础上产生瘀血 水湿 痰浊等病理产物, 是本虚标实共同作用的结果 1 气阴两虚 肾络瘀阻糖尿病的基本病机为阴虚为本, 燥热为标, 阴津亏损则燥热偏盛, 两者又互为因果, 阴愈虚则燥热愈盛, 燥热愈盛则阴更虚, 阴阳互根互用, 消渴病情迁延, 可阴伤及气, 常见气阴两虚之证 气为血之帅, 气行则血行, 气虚无以推动血行, 易成血瘀 络脉瘀滞, 筋脉失养, 则肢体麻痛 ; 瘀阻肾络, 气血运行部畅, 不通则痛, 而见腰痛 ; 阴虚火旺, 灼伤目之血络, 则眼底出血, 视物模糊 ; 阴虚不能敛阳而肝阳上亢, 则头晕 耳鸣 血压偏高 [6] 2 脾肾亏虚 水湿内停后天饮食不节损伤脾胃, 脾胃虚损, 运化失司, 则水湿储留 ; 脾胃为后天之本, 生化之源, 脾胃虚损, 则肾精无以充养, 加之消渴日久 先天禀赋不足等因素, 则肾愈虚, 肾愈虚则水湿内停愈重 水之所制在脾, 水之所主在肾, 肾阳虚则不能化气行水, 脾阳虚则不能运化水湿, 以致水湿内停, 水湿外溢肌肤则四肢浮肿, 聚而不行则小便不利 ; 肾虚则固藏功能失调, 大量精微不能封藏而下注, 形成蛋白尿 [7] 3 阴阳俱虚, 浊毒内停消渴日久, 致气血化生之源匮乏, 见气血俱虚 ; 病久及肾, 肾精亏虚, 肾失封藏, 精气下泄而体质愈亏, 导致阴阳失调, 肾之气血阴阳俱损, 终致肾体劳衰 ; 脏腑虚衰, 气血耗竭, 湿浊蕴盛, 聚久成毒, 毒浊内停 浊毒上泛, 胃失和降, 则恶心呕吐, 食欲不振 ; 浊毒内停, 脾肾衰败, 血液化生无源, 则见面色萎黄, 唇甲舌淡 ; 浊毒上犯, 凌心射肺, 则心悸气短, 胸闷喘憋不能平卧 ; 肾元衰竭, 浊邪雍塞三焦, 肾关不开, 则少尿或无尿 [8] 导师总结多年临床经验认为, 本病系由消渴病的基础上发展而来, 多见于年龄大 病 2

13 南京中医药大学硕士学位论文 程长的消渴病患者, 阴津亏损则燥热偏盛, 燥热盛则耗气伤阴, 阴津亏耗则无以制热, 燥热愈盛, 则阴伤愈剧, 因此气阴两虚为本病的基本病机 气虚无以推动血行, 血行不畅, 络脉瘀滞, 筋脉失养, 则肢体麻痛 ; 瘀阻肾络, 气血运行部畅, 不通则痛, 而见腰痛 ; 瘀于肾络, 肾络受损, 肾之封藏功能受损则精微自肾络漏出, 发为蛋白尿 ; 肾主气化, 肾之气化受损, 则水湿内停肌肤, 发为水肿 ; 阴虚不能敛阳而肝阳上亢, 则致头晕 耳鸣 血压偏高等症 有学者通过征候学研究发现, 糖尿病肾病患者的标实证中湿热中阻证出现频率最高, 而血脉瘀阻证表现得最重 ; 本虚证中气虚证和阴虚证表现较突出, 但没有标实证表现突出 ; 且无论肾功能正常与否, 其本虚证均以气阴两虚证为主, 而标实证湿热中阻证 [9] 血脉瘀阻证始终贯穿于糖尿病肾病始终 ; 与本研究观点一致 1.3 中医药治疗 内治法 辩证施治王改勤等认为消渴的主要病机为阴津耗伤 燥热偏盛, 阴虚为本, 燥热为标, 其演变过程为燥热阴亏 - 气阴两虚 - 阴阳两虚, 将糖尿病肾病分为四型辨证论治 肝肾阴虚型, 治宜滋养肝肾, 予知柏地黄汤加减 ; 气阴两虚型, 治宜益气养阴, 生脉散加减 ; 湿热内蕴型, 治宜清热利湿, 方用八正散加减 ; 阳虚血瘀型, 治宜补肾温阳 化瘀通络, 金匮肾气丸加减 [10] 戴希文教授认为, 糖尿病肾病的形成缘于消渴, 而消渴的发病又是脏腑功能衰减的结果, 分三期论治 早期为消渴日久, 正气虚弱, 阴阳失调, 或失治误治, 伤阴耗气, 使五脏俱虚, 毒损肾络而致, 治应益气养阴扶正, 活血利水驱邪 ; 中后期因久病使血行不畅, 内阻肾络而成淤, 脾肾两虚, 气不化水, 水液潴留, 湿浊内停, 治疗宜益气活血 利湿降浊 ; 病至晚期, 三焦气化功能受损, 无以通行元气, 气化无权, 故变证百出 浊阻上焦者宜益气活血补心 平喘降逆, 浊阻中焦当调理脾胃 舒畅气机, 浊阻下焦者应补脾益肾 燥湿利水 [11] 夏世澄认为消渴病与肺 胃 肾三脏密切相关, 并且同时涉及到上 中 下三焦 ; 糖尿病肾病之所以危 急 重的病因在于 湿浊壅盛阻滞, 三焦气化不利, 单从某一脏或局部去治疗, 效果欠佳 自拟三消汤从上中下三焦论治糖尿病肾病, 开上 化中 导下三法齐上, 应用于临床取得良好疗效 [12] 黄宝英等认为, 糖尿病肾病病机以脾肾气阴两虚 精关不固为本, 痰瘀阻络 凝滞脉道为标 采用养阴固精 化痰渗湿法, 以经验方 ( 山药 芡实 石斛 石莲肉 覆盆子 瓜萎皮 丹参 ) 临床观察 DN 患者 40 例, 观察 3 个月, 治疗组总有效率 85.0% 远高于对照组的 65.0%, 且治疗组尿微量蛋白排泄率 24h 尿蛋白定量改善明显 [13] 李显筑教授认为, 糖尿病肾病病机为正虚邪实, 久病入络 本为肾虚, 且肾虚贯穿病情始终, 实为初期的燥热之邪, 中期的痰湿水饮, 后期的瘀血浊毒 [14] 治疗宜健脾益肾, 化瘀通络, 祛痰解毒 自拟 肾白宁 ( 生地黄 山药 牡丹皮 地骨皮 山茱萸 鸡内金 当归 五味子 乌梅 金银花 桑螵蛸 白花蛇舌草 芡实 石莲子 炒薏苡仁 黄芪 分心木等 ), 临床取得显著效果 张月等认为糖尿病病变累及肾脏时多见血瘀, 瘀血既是病理产物, 又是致病的主要因素 其基本病机为肾虚血瘀, 特点为本虚标 3

14 第一章理论探讨 实, 虚实夹杂 ; 治疗重在补肾化瘀 [15] 以六位地黄汤加味( 生黄芪 山茱萸 山药 黄精 牡丹皮 茯苓 泽泻 丹参 红花等 ), 临床证实可明显改善糖尿病临床症状, 降低蛋白尿 王秀芬等亦认为血瘀是糖尿病发生 发展的根源, 贯穿糖尿病始终 ; 治当以益气活血通络为主 [16] 临床观察 60 例患者, 治疗组在对照组治疗基础上加益气活血汤 ( 处方 : 生黄芪 党参 翻白草 山茱萸 山药 生地黄 白术 当归 丹参 泽兰 桃仁 红花 大黄 ), 观察治疗前后尿白蛋白排泄率, 组织型纤溶酶原激活物, 纤溶酶原激活物抑制物的变化, 治疗组总有效率为 85%; 对照组总有效率仅为 35% 中药提取物丹参具有抗血小板聚集 抗氧化 抗动脉粥样硬化 细胞保护等作用, 能改善肾脏血循环, 减轻肾脏高压 高滤过状态 [17] ; 另外丹参还能降低血清脂质过氧化物含量, 提高血清超氧化物歧化酶的活性, 阻止肾小球滤过膜电荷或结构屏障的损坏, 使尿蛋白的排出减少 有学者将尿微量白蛋白排泄率 mg/24h 的糖尿病患者 84 例随机分为两组, 治疗组在对照组的治疗基础上予静脉滴注丹参粉针剂, 临床观察 4 周显示丹参粉针剂组尿微量白蛋白排出较对照组明显减少 [18] 黄芪多糖具有降低 DN 大鼠内皮素 NO 含量的作用, 可以减轻高血糖对血管内皮细胞的损伤, 降低血糖, 增加胰岛素敏感性, 抑制转化生长因子 -β 1 在受损肾小管上皮细胞的过度表达, 减轻肾小球硬化, 有利于延缓肾小球硬化的发展, 对肾脏肥大 肾小球高滤过状态等病变情况均有不同程度的减轻 [19] 刘建月临床观察糖尿病肾病病例 70 例, 治疗组在对照组的降糖 降压治疗的基础上给予黄芪注射液静滴, 治疗两周后临床观察显示, 治疗组治疗后 24 小时尿蛋白定量较治疗前明显降低 [20] 葛根素能改善胰岛素抵抗 抑制蛋白非酶糖基化, 能改善血液相关因子及血管内皮功能 [21] ; 葛根素能使 2 型糖尿病患者的全血黏度 血浆黏度 红细胞集聚性得到改善, 从而改善肾脏血循环, 改善肌酐清除率, 降低尿蛋白排泄 蒋中华临床观察糖尿病肾病患者 50 例, 两周后, 治疗后肾功能及 24h 尿白蛋白排泄率葛根组较对照组明显有所改善 [22] 中医外治法 中药灌肠众多学者研究发现, 中药保留灌肠对改善糖尿病肾病患者的症状, 协助患者体内浊毒排出具有良好效果 崔建华等临床观察 DN 患者 50 例 [23], 治疗组在对照组西药治疗的基础上加用中药保留灌肠 ( 组方 : 大黄 黄芪 丹参 槐花 煅牡蛎 蒲公英 甘草 ), 治疗 2 个疗程后, 治疗组 24h 尿蛋白 肌酐 尿素氮等指标显著下降, 且治疗组总有效率 83.3% 明显高于对照组的 53.3% 闫光武临床观察 DN 患者 108 例, 治疗组予中药保留灌肠, 对照组予常规西药治疗, 观察其血糖 血压 临床疗效及血 BUN Scr 的改变, 观察结果显示治疗组总有效率 86%, 对照组总有效率 68%; 治疗组经中药灌肠后 Scr 下降 19.8%,BUN 下降 44.8%, 与治疗前比较下降明显 [24] 江映红等在内服益气健脾补肾的中药汤剂的同时, 予自拟的泻浊方 ( 生大黄, 牡蛎, 叶下珠, 当归 浓煎 200ml) 灌肠 [25], 临床观察显示保留灌肠起到结肠透析的作用, 能够通腑降浊, 加速血中毒素从肠中排出, 在帮助患者体内毒邪 4

15 南京中医药大学硕士学位论文 排泄方面取得良好疗效 针刺疗法张智龙等认为糖尿病肾病是糖代谢紊乱及所导致的血流动力学改变 高血压 脂代谢障碍等多种因素综合作用的结果, 认为肾虚血瘀为本, 浊毒内蕴为标, 而脾虚湿盛作为 2 [26 型糖尿病的易感因素在糖尿病肾病的发生中起到至关重要的作用 27] 采用调理脾胃针法及补肾活血 分利浊毒针法治疗, 两种治疗方式应用于临床均取得良好治疗效果 经治患者尿白蛋白水平明显下降, 血肌酐 尿素氮明显降低, 肌酐清除率升高 褚芹等认为糖尿病患者发展至糖尿病肾病阶段, 病程较长, 机体处于脏腑阴阳气血失衡的状态, 气血阴阳 [28] 失衡, 则水湿 淤血内阻, 治疗上遵循益气养阴 补肾健脾 活血化瘀的原则 临床观察证实针刺治疗能明显降低 DN 患者血 尿 β 2 微球蛋白水平, 另外针刺能使 DN 患者胆固醇 甘油三酯明显下降, 高密度脂蛋白显著上升 1.4 问题及展望在 DN 的治疗过程中, 中西医结合治疗方式是被广泛承认确实有效的方法, 尤其在早期中西药结合应用, 能延缓和减轻 DN 的发展, 还可以降低西药的副作用 但在实际的临床工作中, 内服中药因存在 辨证 和 辨症 的不同意见, 规范化治疗缺乏客观依据, 多年来中药剂型改革的问题, 中药水剂长期应用非到不得以, 难以被坚持 所以重视中医药治法的应用与开发, 运用现代研究手段发掘一批疗效肯定的防治的药物和中医特色疗法将是中医药研究的重要课题 其不足之处在于目前尚没有统一的辨证分型和临床疗效评价标准, 缺乏多中心 大样本 前瞻性 双盲对照的流行病学调查研究, 疗效不明晰 今后, 应加强作用机制的实验研究和临床疗效评价机制的研究 2 西医对糖尿病肾病的认识 2.1 糖尿病肾病的病因和发病机制 蛋白质非酶糖基化 (nonenzymatic glycoslation,neg) 通路糖化作用是糖连接于蛋白质中氨基酸残基的 N 端的过程, 而在高血糖环境下的产物称为过度糖化终末产物 (advanced glycosylation end prodrcts,ages) AGEs 介导的蛋白质交联使基质强度增加, 蛋白质对酶的易感性降低, 从而诱导基质积聚和增厚, 并有利于捕获血浆蛋白如低密度脂蛋白和免疫球蛋白 G 此外,AGEs 可与包括系膜细胞和肾小管上皮细胞在内的许多类型细胞上的 AGE 特异性受体相结合, 引起多种细胞反应 AGE 修饰蛋白和 AGE 受体的结合一方面促使 AGE 蛋白降解, 但另一方面也诱导了细胞因子的合成和释放, 如转化生长因子 血小板源生长因子和胰岛素样生长因子等, 导致胶原 层粘连蛋白及纤维连接蛋白产生增加 另外, 肾小管上皮细胞中也有 AGE 受体表达,AGE 受体活化可诱导小管上皮细胞分化为肌成纤维细胞, 是肾小管间质纤维化发生中的一个重要环节 [29] 蛋白激酶 C(PKC) 通路 5

16 第一章理论探讨 PKC 作为人体组织细胞中重要的蛋白质 Ser/Thr( 丝氨酸 / 苏氨酸 ) 激酶, 广泛分布于人体组织细胞中, 影响着多种细胞的代谢 增殖 生长和分化 PKC 的活性主要受到二酰基甘油 (DAG) 的调控 糖尿病时, 在包括肾小球在内的多种组织中, 高血糖促进 DAG 合成,DAG 水平升高,PKC 被激活 活化的 PKC 再通过介导多种血管活性物质 生长因子等对血管组织产生一系列不良反应, 引起血管的结构和功能改变, 如内皮损伤 血管通透性增加 单核 - 巨噬细胞粘附 基底膜沉积和增厚等 ;PKC 活性增加可以刺激动脉血管内皮的内皮素 -1(ET-1) 释放的增加, 进而改变局部的血流动力学状态 ; 另外 PKC 也是转化生长因子 β1(tgf-β1) 血管紧张素 Ⅱ 血管内皮生长因子(VEGF) 和周期性牵张信号重要的下游调节因子, 并由此启动一系列的病理反应, 在多个环节上参与糖尿病肾病的发生 [30] 多元醇通路糖尿病患者的高血糖状态促使细胞的多元醇通路活性增加, 细胞内肌醇减少, 将影响磷酸化过程, 使 Na-K-ATP 酶活性降低及细胞生理功能发生障碍 而在正常情况下, 多元醇通道相对是不活动的, 但在高糖状态下, 葡萄糖不需要胰岛素就能自己自由进入的组织中, 葡萄糖转变为山梨醇, 进而在山梨醇脱氢酶催化下转变为果糖, 由于山梨醇和果糖在细胞内的堆积, 致使细胞高渗肿胀和破坏 ; 多元醇含量增加使醇糖和醛糖含量都增加, 细胞外基质中胶原成分的非酶糖化作用增强, 胶原增加, 而醇糖增多导致胶原水合增加, 基底膜增厚 ; 引起肌醇代谢异常等 氧化应激氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时, 体内高活性分子如活性氧自由基 (ROS) 和活性氮自由基 (RNS) 产生过多, 氧化程度超出氧化物的清除, 氧化系统和抗氧化系统之间严重失衡, 从而导致组织损伤 高血糖可以诱导肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞内的 ROS 生成增多, 且高血糖环境能够导致肾脏近端小管细胞线粒体超氧化物产生增多 ROS 如果在体内过多聚集, 对蛋白质 核酸 脂类等多种物质均有损害作用 近年来发现 ROS 能够损害肾小球基底膜以及上面的膜裂孔而导致蛋白尿和肾小球纤维化 同时 ROS 能够诱导肾小球细胞外基质的分泌, 以及调节 PKC 介导的信号转导的级联反应和部分转录因子的表达, 上调转化生长因子 -β1 血管紧张素 Ⅱ 单核细胞化学吸引蛋白-1 纤溶酶原激活物抑制蛋白 -1 的基因和蛋白表达, 并且能够促进 AGEs 的形成, 而这些因子又能够促进 ROS 诱导的细胞外基质分泌增加, 从而间接地导致肾小球的肥大和纤维化 [31] 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAS) 糖尿病时 RAS 系统被异常激活, 而血管紧张素 Ⅱ(Ang-Ⅱ) 是 RAS 系统中的一种主要的活性物质 过多 Ang-Ⅱ 加剧了肾脏血流动力学的异常, 同时 Ang-Ⅱ 能与肾脏上多种类型的受体结合, 激活细胞内第二信使 转录因子 细胞外基质蛋白以及生长因子和细胞因子的表达, 从而引起肾组织多种结构和功能上的变化 ; 此外还可以通过对分布在局部单核 巨噬细胞上的相关受体的作用, 激起更多的趋炎性介质分泌, 细胞表型改变, 细胞周 6

17 南京中医药大学硕士学位论文 期障碍等, 这些众多的机制都是促使 DN 病变的发生 发展的重要原因 [32] 细胞因子在糖尿病病程中, 机体组织内多种细胞因子的表达异常, 在 DN 的发生发展中发挥着关键作用 1 转化生长因子 β1(tgf-β1):tgf-β1 促进硬化, 诱导细胞肥大和凋亡 TGF-β1 增加肾小球系膜细胞核小管上皮细胞胶原 纤维连接蛋白和层粘蛋白的合成 ; 此外,TGF-β1 还可以抑制胶原酶的合成, 刺激金属蛋白酶抑制剂产生, 使细胞外基质降解减少, 加剧基质积聚 [33] 2 胰岛素样生长因子 (IGF):IGF 变化引起的肾组织损伤可能与在高糖环境下 IGF 诱导肾小球系膜细胞质增殖有关 此外,IGF 在体外可刺激内皮细胞内皮型一氧化氮合酶的活性, 在体内诱导血管舒张, 这可能是 IGF 引起肾小球高滤过和肥大的原因 3 结缔组织生长因子 (CTGF):CTGF 是一种新的细胞因子, 在多种硬化状态时刻观察到它的过表达 CTGF 在正常肾脏中仅有极少量表达, 但是在人和实验性糖尿病肾病的肾小球系膜中表达明显增高 4 血管内皮生长因子 (VEGF): 在实验性糖尿病大鼠模型和 2 型糖尿病患者中,VEGF 和 VEGF 受体在肾小球中均过度表达,1 型糖尿病合并肾病患者 VEGF 水平升高 研究显示阻断 VEGF 可防止肾小球肥大和肾小球高滤过, 改善蛋白尿 [4] 5 核转录因子 -kb(nf-kb): 体外研究证明高糖 AGEs RAS 氧化应激及 PKC 有力的诱导 NF-kB 活化, 活化后的 NF-kB 进一步启动许多与 DN 相关的基因的转录, 抑制 NF-kB 可减少伴有蛋白尿的大鼠间质单核细胞浸润 [34] 2.2 糖尿病肾病的诊断 诊断标准 1 糖尿病病史 ( 常在 6~10 年以上 ); 2 出现持续性微量蛋白尿 (UAE 达 20~200μg/min 或 30~300 mg/d), 即应拟诊 早期糖尿病肾病 ; 如果病史更长, 尿蛋白阳性, 甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征, 即应考虑 临床糖尿病肾病 诊断 ; 3 排除其他肾脏疾病, 必要时行肾穿刺病理检查 组织病理检查如见肾小球无明显细胞增生, 仅系膜基质弥漫增宽及 GBM 广泛增厚 ( 需靠电镜检查证实 ), 尤其出现 Kimmelstiel-Wilson 结节时, 诊断即确立 ; 4 糖尿病肾病及眼底病变均为糖尿病的微血管并发症, 两者常同时出现, 因此发现糖尿病眼底病变 ( 尤其是微血管瘤等 ) 亦能提供支持糖尿病肾病诊断的旁证 [35] 分期标准, 以下两种广泛为学者接受 Mogensen 分期 Ⅰ 期 : 肾小球高滤过期 以肾小球滤过率 (GFR) 增高和肾体积增大为特征 Ⅱ 期 : 正常白蛋白尿期 尿白蛋白排泄率 (UAE) 正常 (<20µg/min 或 30mg/24h), 运动后 UAE 增高, 休息后可恢复, 病理见肾小球基膜增厚和系膜基质增加 Ⅲ 期 : 早期糖尿病肾病期 UAE 持续在 20~200µg/min( 相当于 30~300mg/24h) 本期分为 Ⅲ1 期 :UAE 持续在 20~70µg/min( 相当于 30~100mg/24h)Ⅲ2 期 :UAE 持续在 70~200µg/min( 相当于 7

18 第一章理论探讨 100~300mg/24h), 此期基膜增厚, 系膜基质明显增加, 肾小球结节型或弥漫型病变及小动脉玻璃样变 Ⅳ 期 : 临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期 大量白蛋白尿,UAE> 200µg/min 或持续尿蛋白定量 >0.5g/24h, 血压增高, 水肿出现 成为 DN 的 三联征 时, 尿蛋白 >3.0g/24 小时, 水肿明显, 血压升高, 肌酐清除率每月下降 1ml/min, 肾小球荒废明显 Ⅴ 期 : 肾功能衰竭期, 肌酐清除率 <10ml/min, 肾小球广泛硬化荒废 希氏内科学的糖尿病肾病分期 早期 :GFR 增加, 肾单位肥大, 肾脏体积增大和出现微量白蛋白尿, 缺乏肾小球病变的临床症状和体征 临床期 : 尿白蛋白排泄率 (UAE)>200μg/min(>300mg/24h), 或常规 24 小时尿蛋白定量 >0.5g 肾功能开始进行性减退, 并出现高血压 对于有大量蛋白尿者, 必须仔细排除其他可能引起尿蛋白的原因, 糖尿病肾病通常没有严重的血尿, 有严重的血尿者必须除外其他肾脏疾病 晚期 : 氮质血症 水肿和高血压加重 如不能积极控制好血糖和血压,GFR 将以平均每月减少 1ml/min 的速度下降 常同时合并其他微血管合并症, 如视网膜病变和周围神经病变 简单临床筛查方式 尿微量白蛋白测定微量白蛋白尿是糖尿病患者肾损伤的最早标志 肾小球基底膜表面覆盖着天然的负电荷屏障, 与极小筛孔一起, 抵挡血浆中大分子蛋白质的滤出 糖尿病时, 肾小球表面的负电荷逐渐丢失, 对带负电荷的白蛋白不再发生排斥, 直径为 3.6nm 的白蛋白分子就透过肾小球进入尿中 一般认为, 尿白蛋白排出率 (UAER)20~200µg/min( 相当于 30~300mg/24h) 或随机尿白蛋白 / 尿肌酐比值达 30~300µg/mg 范围称为微量白蛋白尿 运动激发试验有些糖尿病患者在静息或一般状态下不能检出微量白蛋白尿, 但剧烈运动后尿白蛋白排出增多 本试验适用于糖尿病性肾病早期, 蛋白尿排泄率 (UAE)<20ug/min 或 30mg/24h 的病人, 尤以糖尿病性肾病 Ⅱ 期病人意义较大 其他反应肾小球 肾小管损害的早期指标 1. 免疫球蛋白 IgG4 是带负电荷的蛋白, 与白蛋白排泄率成正相关 临床蛋白尿期 IgG4/IgG 比值下降, 与滤孔屏障损害 IgG 排出增多相关 故 IgG IgG4/IgG 比值, 可反映早期电荷屏障损伤程度 2. 转铁蛋白转铁蛋白可能较尿白蛋白更早反映肾脏病变, 在糖尿病肾病的极早期, 肾小球滤过膜上所带负电荷已减少, 此时白蛋白不易滤出, 但所带负电荷比白蛋白少的转铁蛋白可能已滤出 3. 尿唾液酸在正常情况下, 唾液酸作为肾小球基底膜成分之一, 其电荷的屏障作用可防止血浆内 8

19 南京中医药大学硕士学位论文 白蛋白漏出 在糖尿病肾病早期, 膜上的唾液酸丢失, 破坏基底膜的电荷屏障引起尿唾液酸排量的明显增加 4. 血 α 1 微球蛋白 (α 1 -MG) 的测定 α 1 -MG 是较微量蛋白尿更早的糖尿病肾病标记物, 在 UAE 正常阶段, 糖尿病肾病患者的 α 1 -MG 排泄量已有明显增加 5. 血 β 2 微球蛋白 (β 2 -MG) 的测定当肾小球滤过功能下降时, 血 β 2 -MG 水平上升, 是测定肾小球滤过功能减退的一个极好标志, 且与年龄 性别 肌肉组织的多少等无关 肾功能检查 1. 内生肌酐清除率 (Ccr) 正常人肌酐的排泄主要通过肾小球的滤过作用来完成, 故其清除率基本上能反映肾小球滤过率 每分钟肌酐清除率 : Ccr 矫正清除率 2. 血肌酐测定肌酐只从肾小球滤过并以体内肌酐产生的速度 ( 正常情况下速度约为 1mg/min) 清除之, 当肾小球滤过功能下降时, 血肌酐即可上升, 但经试验证实, 只有当肾小球滤过率 (GFR) 下降至正常的 1/3 时, 血肌酐才明显上升 3. 血尿素氮的测定 (BUN) 主要由肝脏生成的尿素氮是人体蛋白质代谢的终末产物, 血中尿素氮的测定虽可反应肾小球的滤过功能, 但 GFR 必须下降至正常的 1/2 以上时,BUN 才会升高, 且其水平受感染 高热 消化道出血 进食高蛋白饮食等诸多因素影响 肾脏病理学检查 经皮肾穿刺活检主要观察结节性肾小球硬化 入球和出球动脉玻璃样变, 肾小囊表面渗出性变化等肾脏特异性改变以及肾小球和肾小管基底膜增厚等肾脏非特异性改变 肾脏形态学的检查由于糖尿病肾病 Ⅰ 期即有肾脏体积增大, 重量增加的改变 ; 而进入终末期糖尿病肾病的病人, 又存在着不同程度的肾萎缩, 因此通过 CT 或 B 超的精确检查可测量肾脏的大小, 并可测算其重量 2.3 糖尿病肾病的治疗目前糖尿病肾病的治疗分为两方面, 早期的饮食蛋白质摄入的控制, 血糖 血压的控制 ; 终末期糖尿病肾病的肾脏替代治疗 低优蛋白饮食 9

20 第一章理论探讨 低蛋白饮食能有效减轻患者症状及并发症, 同时 LPD 能减轻蛋白尿, 减轻肾小球内高压 高灌注及高滤过, 减轻肾小球硬化及肾间质纤维化, 能延缓肾功能不全的进展 朱宁等研究发现血肌酐 / 肌酐清除率 (Scr/Ccr) 及尿白蛋白排泄率与减低食入蛋白量有明确相关性, 不同程度的低蛋白饮食对 Ccr 有明显的影响 饮食蛋白质量越低,Ccr 降低就越明显, 临床观察老年非胰岛素依赖性糖尿病肾病伴有轻度肾功能不全患者, 低蛋白饮食 4 周可出现可逆性 Ccr 及尿白蛋白排泄率下降, 而血压无明显变化 [36] 沈良儒观察 54 例慢性肾功能不全患者, 分为优质低蛋白饮食 (LPD) 治疗组与正常蛋白饮食组, 结果显示 LPD 组肾功能不全下降速度显著慢于正常蛋白饮食组, 而且正常蛋白饮食组进入透析治疗的时间比 LPD 组提前 3-4 年 [37] 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI): ACEI 阻止血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ) 的生成, 且能增加机体对胰岛素的敏感性 ACEI [38] 通过舒张肾出球小动脉, 降低肾小球毛细血管压, 降低白蛋白的滤出 陈国勇等临床观察 42 例 DN 患者, 将其分为三组 ( 早期组 临床组及并发高血压的临床组 ), 均予依那普利口服, 观察 70 天, 于治疗前后分别检测 24 小时尿蛋白定量, 治疗后 3 组 24 小时尿蛋白定量均较治疗前下降 证实 ACEI 能减轻 DN 患者蛋白尿 延缓 DN 的进展 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (ARB) ARB 具有舒张血管, 减少醛固酮的释放, 拮抗 AngⅡ 对肾脏入球小动脉与出球小动脉 [39] 的收缩作用, 能够增加肾血流量与肾小球滤过率 刘伦志等进行动物研究发现缬沙坦能显著下调糖尿病大鼠肾小管上细胞转化生长因子 β1 与结缔组织生长因子的表达 临床试验表明 [40] ARB 类药物能明显提高 DN 患者内生肌酐清除率, 减少尿蛋白的排泄, 能不同程度减少尿 β2- 微球蛋白, 白蛋白, 和 α2- 巨球蛋白三种尿蛋白 证实 ARB 能减轻并延缓 DN 的发展 抗氧化制剂 : α- 硫辛酸是临床上最常用的一种抗氧化剂 α- 硫辛酸可以清除氧自由基, 抑制脂质过氧化反应 颜新凤等通过动物研究发现, 经过 α- 硫辛酸治疗 12 周后糖尿病大鼠神组织的抗坏血酸 维生素 E 和超氧化物岐化酶 谷胱甘肽过氧化物酶水平升高, 而丙二醛有所降低, 同时肾脏的病理形态也得到改善 研究表明 α- 硫辛酸作为一种抗氧化剂, 可以通过清除局部的氧自由基, 减少继发性炎症反应, 从而减轻肾脏组织的损伤 [41] 维生素 E 也是常用的抗氧化剂, 有研究发现, 为期 4 周的维生素 E 治疗可以降低 1 型大鼠肾组织的丙二醛和诱生型一氧化氮合成酶, 升高血清谷胱甘肽过氧化物酶 [42] 其他如胰岛素增敏剂能减轻胰岛素抵抗, 减少尿白蛋白排出 [43] ; 他汀类药物能抑制肾脏组织中转化生长因子的表达, 升高内生肌酐清除率 [44] ; 前列腺素 E 能够扩张肾小球的出球小动脉, 降低患者的血液高凝 高粘状态, 从而改善肾小球的微循环, 改善其高滤过状态 [45] ; 从而有效的延缓 DN 进展 肾脏替代治疗 10

21 南京中医药大学硕士学位论文 血液透析治疗血液透析是糖尿病肾病终末期的重要替代疗法 有学者临床观察证实早期透析能使糖尿病肾病患者尿蛋白明显减少, 血压降低 早期进行血液透析治疗能减轻血压高 蛋白尿 过多输人白蛋白及血浆等加重肾小球的 蛋白超负荷肾病, 肾小管蛋白重吸收而导致的肾小管 - 间质病变, 利于改善患者症状 保存残余肾功能 且临床观察血透后患者水肿 胸腹水明显减轻或消退, 足部溃疡愈合, 食欲增加, 营养状况改善, 有利于提高患者生活质量 [46] 腹膜透析治疗腹膜透析亦是目前临床上常用的肾脏替代治疗方式之一 腹膜透析与血液透析相比具有以下优点 :1 透析效率高, 对中分子物质清除好 ;2 适用范围广, 安全有效 ;3 保持残存肾功能比血透好 ;4 生活质量高 ;5 更接近生理状态, 血流动力学稳定, 心血管负荷小 ; 6 操作简单易学, 不需要贵重仪器和设备 ;7 透析通道易建立和保持, 不需使用肝素, 不加重出血 ;8 对残余肾功能的保护优于血透 9 可在家中透析, 方便 经济 平稳, 可提高大多数患者的生活质量高 [47] 肾脏移植肾移植是糖尿病终末期肾病的有效治疗措施, 对 1 型糖尿病终末期肾病多主张施行胰 - 肾联合移植,2 型糖尿病终末期肾病主张施行肾移植者居多, 由亲属提供肾源的肾脏移植可以取得最好的生存率 但是虽然肾移植较透析长期存活率高, 但这些移植患者必须无心脑血管及周围神经病变, 否则, 肾移植长期存活率明显下降 故而防治心脑血管并发症, 有效拉制血糖和感染是肾移植成功的关键 [48] 2.4 问题与展望目前的西医治疗, 都是针对其种种可能发病机制的 对因治疗, 临床应用取得了一定的疗效, 但因为禁忌症较多 副作用不能耐受 价格较高在临床的应用受到一定的限制 例如 : 临床常用的 ACEI 类药物, 其治疗效果得到了广泛的认可, 对于 2 型糖尿病,ACEI 可使蛋白尿下降约 57%,1 型糖尿病下降约 19%; 但它可引起顽固性的咳嗽, 及对于肾功能明显恶化有高钾血症倾向者对肾功能的影响及诱发高钾血症 主要针对糖尿病肾病终末期患者的肾脏替代治疗, 因其操作的复杂性及相对较高的价格以及创伤性无法被大部分患者所接受 糖尿病肾病的早期防治能够延缓疾病的进展, 改善患者的预后, 避免患者步入肾脏替代治疗, 越来越得到医者及患者的重视 11

22 第二章临床观察 第二部分临床观察 1 研究目的及方法采用随机对照的临床试验方法, 在常规降糖 降压治疗的基础上, 观察益气活血泻浊方对气阴两虚兼血瘀型糖尿病肾病患者临床症状评分 蛋白尿变化 肌酐清除率变化的影响, 评价益气活血泻浊方对糖尿病肾病患者治疗前后的临床疗效及安全性, 并初步探讨作用机理 2 研究对象 2.1 病例来源本研究所有病例均系 2009 年 3 月 年 1 月南京中医药大学第三附属医院 ( 南京市中医院 ) 内分泌科就诊的糖尿病肾病病人 2.2 诊断标准 西医诊断标准参照中华医学会糖尿病分会制定的糖尿病肾病诊断标准 [24] : 1 糖尿病病史 ( 常在 6~10 年以上 ); 2 出现持续性微量蛋白尿 (UAE 达 20~200μg/min 或 30~300 mg/d), 即应拟诊 早期糖尿病肾病 ; 如果病史更长, 尿蛋白阳性, 甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征, 即应考虑 临床糖尿病肾病 诊断 ; 3 排除其他肾脏疾病, 必要时行肾穿刺病理检查 组织病理检查如见肾小球无明显细胞增生, 仅系膜基质弥漫增宽及 GBM 广泛增厚 ( 需靠电镜检查证实 ), 尤其出现 Kimmelstiel-Wilson 结节时, 诊断即确立 ; 4 糖尿病肾病及眼底病变均为糖尿病的微血管并发症, 两者常同时出现, 因此发现糖尿病眼底病变 ( 尤其是微血管瘤等 ) 亦能提供支持糖尿病肾病诊断的旁证 中医诊断与辨证标准参照 中医新药治疗消渴病的临床指导原则 制定 [49] 主症 ( 气阴两虚证 ): 神疲乏力, 自汗盗汗, 气短懒言, 口渴喜饮, 五心烦热, 心悸失眠, 溲赤便秘, 舌红少津, 舌体胖大, 苔薄或花剥, 脉弦细或细数无力 兼症 ( 血瘀证 ): 面色晦暗, 消瘦乏力, 胸中闷痛, 肤体麻木或刺痛, 夜间加重, 口唇紫暗 疲斑 舌下青筋脉紫暗 怒张, 舌苔薄白或少苔, 脉弦或沉涩 判定 : 主症 3 项 + 次证 2 项, 即可诊断 2.3 纳入病例标准 1 凡具有上述西医诊断标准中的 1 种或多种情况的糖尿病患者 ;2DN 希氏内科学分期为早期及临床期的患者 ;3 中医辨病辨证符合上述证型者 ;4 年龄在 18~80 岁之间者 ; 5 性别不限 ;6 除外其他肾脏疾病 2.4 排除病例标准 12

23 南京中医药大学硕士学位论文 1 年龄在 18 岁以下或 80 岁以上的患者 ;2 妊娠期或哺乳期妇女 ;3 合并糖尿病酮症酸中毒等急性并发症者 ;4 严重的肝肾损害或心脑血管疾病者 ;5 希氏内科学分期晚期患者 ;6 不合作者 2.5 脱落病例的标准临床试验方案规定符合纳入标准而因某种原因未完成观察的病例, 视为脱落病例, 包括受试者自行退出的退出病例以及医生认定受试者退出的中止病例 (1) 中止的原因 :1 不能坚持治疗者 ;2 出现严重不良事件或严重不良反应者 ;3 临床观察过程中出现严重的其他并发疾病者 ;4 病情恶化必须采取紧急处理措施者 (2) 退出的原因 :1 受试者不愿继续进行临床观察, 提出退出临床观察 ;2 受试者未按时复诊, 应电话 信件等询问理由, 调查其具体原因及经过 ;3 其他 2.6 脱落病例的处理 (1) 当观察病例脱落后, 研究者应采取登门 预约 电话 信件随访等方式尽可能与受试者联系, 询问理由 记录最后一次服药时间 完成所能完成的评估项目 (2) 因过敏或其它不良反应 治疗无效而退出的观察病例, 研究者应根据受试者实际情况, 采取相应的治疗措施 (3) 脱落病例均应妥善保存有关试验资料 脱落受试者无需另补 3 治疗方法 3.1 试验分组共入组 40 例病人, 依据患者就诊先后顺序, 采用随机数字表法分为治疗组与对照组, 其中治疗组 20 例, 对照组 20 例 3.2 给药方法 (1) 基础治疗 : 所有受试者均接受糖尿病教育, 饮食管理, 适量运动, 选用口服降糖药物或者胰岛素, 使血糖控制在空腹血糖 (FBG) 8mmol/L, 餐后 2 小时血糖 (2h-PBG) 10mmol/L, 糖化血红蛋白 (HbA1C) 8.0%, 血压高者选用左旋氨氯地平 硝苯地平等口服使血压控制在 130/85mmHg 以下 (2) 对照组 : 仅给予基础治疗治疗组 : 基础治疗 + 益气活血泻浊方口服 ( 组方 : 党参 10g 生黄芪 30g 六月雪 15g 玉米须 15g 石苇 20g 泽兰 15g 泽泻 15g 丹皮参各 15g 红花 6g 生薏苡仁 20g 山萸肉 10g 怀牛膝 15g 炙杜仲 20g, 将上方药物加水适量, 水煎两次, 每剂取汁 200ml, 早晚各一次空腹温服 ) (3) 疗程 :8 周 4 观察指标及项目 4.1 观察指标 13

24 第二章临床观察 (1) 一般性指标 : 性别 年龄 病程 身高 体重 血压 脉搏 体质指数 ( 体重 / 身高 kg/m 2 ) (2) 主要疗效性指标 :24 小时尿微量白蛋白定量 尿 α 1 微球蛋白 尿 β 2 微球蛋白 血尿素氮 血肌酐 内生肌酐清除率 (3) 安全性指标 : 血常规, 肝功能 (4) 糖尿病肾病中医征候及症状积分见下表 参照 中医新药治疗消渴病的临床指导原 [49] 则 制定 症状 0 分 1 分 2 分 3 分 口渴喜饮无饮水量稍增饮水量较以往增加半倍以上饮水量较以往增加 1 倍以上 夜尿频多无 1-2 次 / 夜 3-4 次 / 夜一夜小便 4 次以上 倦怠乏力无不耐劳力可坚持轻体力劳动勉强支持日常活动 气短懒言 无 劳累后气短 一般活动即气短 懒言, 不活动也气短 多汗 无 活动后汗多 不活动也易出汗 平素汗湿衣被 浮肿无晨起颜面浮肿下肢持续肿四肢持续肿胀 手足心热 无 手足心热 手足心热, 喜露衣被外 手足握凉物方舒 心烦 无 偶尔发生 烦躁不宁 烦躁不宁, 难以入寐 肢体麻木 无 肢端发麻 持续麻木仅限于手足 膝以下或肘以下持续麻木 肢体疼痛 无 肢端偶刺痛 肢端持续疼痛 肢端持续疼痛, 难以入寐 4.2 观测时点 (1) 一般性指标, 研究前记录一次 (2) 主要疗效性指标, 治疗前后各记一次 (3) 安全性指标 : 血常规, 肝功能治疗前后各记一次 4.3 判断标准 小时尿微量白蛋白定量 α 1 微球蛋白 β 2 微球蛋白 尿素 血肌酐 内生肌酐清除率 疗效评价 目前国内外尚无统一的糖尿病肾病疗效评定标准 本研究参照吕仁和主编的 糖尿病及其并发症中西医诊治学 [50] 中疗效评定标准 : 显效 :(1) 症状基本消失 (2) 蛋白尿减少 50% 以上 (3) 肾功能正常 (4) 血糖 血脂接近正常 有效 :(1) 症状减轻 (2) 蛋白尿减少 (3) 肾功能改善 (4) 血糖 血脂有改善 无效 : 达不到以上标准 糖尿病肾病中医征候及症状积分评定参照国家中医药管理局 1994 年发布 中医病证诊断疗效标准, 即积分比 =( 治疗前积分 - 治疗后积分 )/( 治疗前积分 ) 100%: 治愈 : 症状消失, 积分比 =100% 好转 : 症状缓解, 积分比 33% 14

25 南京中医药大学硕士学位论文 未愈 : 症状无变化, 积分比 <33% 安全性评价指标 1 级 : 安全, 无任何不良反应 2 级 : 比较安全, 如有不良反应, 不需做任何处理可继续给药 3 级 : 有安全性问题, 有中等程度的不良反应, 做处理后可继续给药 4 级 : 因不良反应终止试验 不良事件轻重程度判定标准轻度 : 受试者可忍受, 不影响治疗, 不需特别处理, 对受试者康复无影响 中度 : 受试者难以忍受, 需撤药终止试验或做特殊处理, 对受试者康复有直接影响 重度 : 危及受试者生命, 致死或致残, 需立即撤药或做紧急处理 5 数据处理与统计分析方法数据处理采用 SPSS17.0 统计分析软件, 计量数据以均数 ± 标准差 ( X±S) 描述 两组对比分析, 计数资料采用 χ 2 检验, 等级资料采用秩和检验 ; 治疗前后计量资料数据比较符合正态分布的采用配对 t 检验, 两组间比较用独立样本 t 检验, 非正态分布的采用秩和检验 假设检验统一使用双侧检验, 以 P<0.05 作为差异有统计学意义,P<0.01 作为差异有显著统计学意义 6 结果 6.1 病例完成情况试验入组 40 例, 治疗组 20 例, 对照组 20 例 ; 入组病例无中途退出 6.2 两组入组病例基线比较 两组患者性别 年龄 BMI 及病程比较 治疗组 20 例, 其中男 13 例, 女 7 例, 年龄最大 80 岁, 最小 50 岁 ; 平均 岁 ; 病程最长 28 年, 最短 2 年, 平均病程 年 ;BMI 最大 31.64kg/m 2, 最小 21.41kg/m 2, 平均值 kg/m 2 对照组 20 例, 其中男 11 例, 女 9 例, 年龄最大 80 岁, 最小 36 岁, 平均 65.6 岁 ; 病程最长 20 年, 最短 1 年, 平均病程 年 ;BMI 最大 31.79kg/m 2, 最小 18.55kg/m 2, 平均值 kg/m 2 两组患者在性别 年龄 体重指数 病程 静息心率上差别无统计学意义, 均为 p>0.05 表 2-1 两组治疗前一般资料比较 :( X±S) Table 2-1 Compared Two groups Of Patients With General Information ( X±S) 项目治疗组 (n=20) 对照组 (n=20) 年龄 ( 岁 ) 66.95± ±12.31 BMI( 体重 / 身高 2 ) 24.85± ±

26 第二章临床观察 病程 ( 年 ) 13.35± ±7.57 注 : 本表患者性别比较采用 χ 2 检验,χ 2 =1.6,P=0.206; 年龄比较采用 t 检验,t=-0.596,P=0.555;BMI 比较采用 t 检验,t=-0.162,p=0.872; 病程比较采用 t 检验,t=-1.066,P= 两组患者生命体征比较两组基线特征在静息心率 收缩压 舒张压上差别均无统计学意义 (P>0.05) 表 2-2 两组治疗前生命体征比较 ( X±S) Table 2-2 Compared Two groups Of Patients With Heart Rate and Blood Pressure ( X±S) 指标项治疗组对照组 t 值 P 值 静息心率 ( 次 / 分 ) 77.10± ± 收缩压 (mmhg) ± ± 舒张压 (mmhg) 82.00± ± 注 : 本表所有数据经 t 检验, 均为 P> 主要疗效指标观察 治疗前后糖尿病肾病疗效比较 (1) 两组患者治疗后有效率比较经卡方检验, 治疗组与对照组疗效差异有统计学意义 (P<0.05) 见表 2-3 (2) 治疗前, 两组患者在尿蛋白 24 小时微量白蛋白定量 α1 微球蛋白 β2- 微球蛋白方面, 经检验差异无统计学意义 (P>0.05) 治疗后, 两组患者尿蛋白均有所改善, 差异经秩和检验有统计学意义, 并且治疗组疗效优于对照组, 差异经秩和检验有统计学意义 (P<0.05); 在 24 小时微量白蛋白定量 α1 微球蛋白 β2- 微球蛋白方面, 两组治疗后较治疗前明显好转, 差异经配对 t 检验有显著统计学意义 (P<0.01); 且治疗组疗效优于对照组, 差异经独立样本 t 检验具有统计学意义 (P<0.05) 见表 2-4 (3) 治疗前, 两组患者在血尿素氮 血肌酐 肌酐清除率方面, 经独立样本 t 检验, 差异无统计学意义 (P>0.05) 治疗后, 两组患者在血尿素氮 血肌酐方面较治疗前略有改善, 差异经配对 t 检验无统计学意义 (P>0.05); 两组患者肌酐清除率较治疗前均有所改善, 对照组差异经配对 t 检验有统计学意义 (P<0.05), 治疗组差异经配对 t 检验有显著统计学意义 (P<0.01), 并且治疗组疗效优于对照组, 差异经独立样本 t 检验具有统计学意义 (P<0.05) 见表 2-5 表 2-3 治疗后两组患者有效率比较 Table 2-4 Compared Two groups Of Patients With Post-treatment Effective Rate 组别治愈 (%) 好转 (%) 未愈 (%) 总有效率 治疗组 (n=20) 6(30%) 12(60%) 2(10%) 18(90%) 对照组 (n=20) 2(10%) 9(45%) 9(45%) 11(55%) 16

27 南京中医药大学硕士学位论文 注 : 治疗效果比较采用 χ 2 检验,χ 2 =6.883,P=0.032 表 2-4 治疗前后两组患者尿蛋白 24 小时微量白蛋白 α1 微球蛋白 β2- 微球蛋白量比较 Table 2-4 Compared Two groups Of Patients With Pro UAE α1-mg β2-mg before and after treatment ( X±S) 项目 治疗组 (n=20) 对照组 (n=20) 治疗前治疗后治疗前治疗后 PRO(+/-) ± ± ** ± ± * UAE(mg/24h) ± ± ** ± ± ** α 1 -MG(mg/L) ± ± ** ± ± ** β 2 -MG(mg/L) ± ± ** ± ± ** 注 :* 为组内比较 P<0.05;** 为组内比较 P<0.01; 组间比较 P<0.05; Pro 计阴性为 0, 阳性分别计 + 为 1 ++ 为 为 3 表 2-5 治疗前后两组患者血尿素氮 血肌酐 肌酐清除率比较 Table 2-5 Compared Two groups Of Patients With BUN Scr Ccr before and after treatment( X±S) 项目 治疗组 (n=20) 对照组 (n=20) 治疗前治疗后治疗前治疗后 BUN(mmol/L) ± ± ± ± Scr(mg/d) ± ± ± ± Ccr(ml/min) ± ± ** ± ± * 注 :* 为组内比较 P<0.05;** 为组内比较 P<0.01; 为组间比较 P< 益气活血泻浊方对两组糖尿病肾病中医征候及症状积分的影响 (1) 两组患者治疗前中医征候及症状总积分经秩和检验, 无统计学意义 (P>0.05), 治疗后两组组内比较, 差异均有显著统计学意义 (P<0.01), 两组治疗后组间比较, 治疗组疗效优于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 见表 2-6 (2) 两组患者治疗后有效率比较经卡方检验, 疗效差异性有统计学意义 (P<0.05) 见表 2-7 (3) 治疗前, 两组患者在口渴喜饮 夜尿频多 倦怠乏力 气短懒言 多汗 浮肿手足心热 心烦 肢体麻木 肢体疼痛等症状方面, 经秩和检验, 均无统计学意义 (P>0.05) (4) 治疗组在口渴喜饮 夜尿频多 浮肿 手足心热 肢体麻木 肢体疼痛等症状较治疗前均有所改善, 尤其口渴喜饮 夜尿频多 倦怠乏力 心烦症状疗效明显, 经秩和检验差异有显著统计学意义 (P<0.01); 见表 2-8 对照组在口渴喜饮 手足心热等症状方面, 较治疗前有所改善, 经秩和检验差异有显著统计学意义 (P<0.01), 夜尿频多 浮肿也有所改善, 经秩和检验差异有统计学意 17

28 第二章临床观察 义 (P<0.05) 见表 2-9 (5) 治疗后组间比较, 两组患者口渴喜饮 夜尿频多 倦怠乏力 气短懒言 多汗 浮肿手足心热 心烦 肢体麻木 肢体疼痛等症状均有所改善, 其中治疗组以口渴喜饮 夜尿频多 倦怠乏力 手足心热 心烦症状改善明显, 与对照组比较差异有统计学意义 (P<0.05), 口渴喜饮 夜尿频多 心烦症状改善尤其明显, 与对照组比较差异有显著统计学意义 (P<0.01) 见表 2-10 表 2-6 两组患者治疗前后中医征候及症状总积分的比较 ( X±S) Table 2-6 Compared Two groups Of Patients With DN Syndrome integral changs before and after treatment ( X±S) 组别 治疗前 治疗后 治疗组 (n=20) ± ± ** 对照组 (n=20) ± ± ** 注 : * 为组内比较 P<0.05;** 为组内比较 P<0.01; 为与对照组比较 P<0.05 表 2-7 治疗后两组患者有效率比较 Table 2-4 Compared Two groups Of Patients With Post-treatment Efective Rate 组别 治愈 (%) 好转 (%) 未愈 (%) 总有效率 治疗组 (n=20) 4(20%) 14(70%) 2(10%) 18(90%) 对照组 (n=20) 1(5%) 10(50%) 9(45%) 11(55%) 注 : 两组患者治疗后 DN 症状积分经 χ 2 检验,χ 2 =6.921,P=0.031 表 2-8 治疗组治疗前后各个症状比较 ( X±S) Table 2-8 Compared the groups Of Patients With Each Syndrome integral changes before and after treatment ( X±S) 项目 治疗前 治疗后 口渴喜饮 2.45± ± ** 夜尿频多 2.25± ± ** 倦怠乏力 1.60± ± ** 气短懒言 0.95± ± * 多汗 1.05± ± ** 浮肿 1.45± ± ** 手足心热 1.35± ± ** 心烦 1.30± ± ** 肢体麻木 1.55± ± * 肢体疼痛 1.30± ± * 注 :* 为组内比较 P<0.05;** 为组内比较 P<0.01; 18

29 南京中医药大学硕士学位论文 表 2-9 对照组治疗前后各个 DN 症状组内比较 ( X±S) Table 2-9 Intra-group comparison Of Two groups Patients With Each Syndrome integral changs before and after treatment( X±S) 项目 治疗前 治疗后 口渴喜饮 2.60± ± ** 夜尿频多 2.30± ± * 倦怠乏力 1.40± ± 气短懒言 0.65± ± 多汗 1.25± ± 浮肿 1.40± ± * 手足心热 1.50± ± ** 心烦 1.50± ± 肢体麻木 1.60± ± 肢体疼痛 0.90± ± 注 : * 为组内比较 P<0.05;** 为组内比较 P<0.01; 表 2-10 治疗后两组患者各个 DN 症状组间比较 ( X±S) Table 2-10 Compared Two groups Of Patients With Post-treatment Each Syndrome integral changs after treatment( X±S) 项目 治疗组 (n=28) 对照组 (n=27) 口渴喜饮 0.85± ± 夜尿频多 1.00± ± 倦怠乏力 0.75± ± 气短懒言 0.70± ± 多汗 0.65± ± 浮肿 0.75± ± 手足心热 0.55± ± 心烦 0.25± ± 肢体麻木 1.25± ± 肢体疼痛 0.95± ± 注 : 为组间比较 P<0.05, 为组间比较 P< 质控指标观察 治疗前后两组患者血糖比较两组空腹血糖 (FBG) 餐后 2 小时血糖 (2hPBG) 经秩和检验, 治疗前后组内比较有显著性差异 (P<0.01), 组间比较差异无统计学意义 (P>0.05), 提示两组血糖在整个试验中均控制在规定范围内, 同时也排除血糖的波动对研究结果的影响, 使治疗前后的结果 19

30 第二章临床观察 具有可比性 表 2-11 两组治疗前后空腹血糖 餐后血糖的比较 ( X±S) Table 2-11 Compared Two groups Of Patients With FBG and PBG before and after treatment( X±S) 项目 治疗组 对照组 治疗前治疗后治疗前治疗后 空腹血糖 (mmol/l) ± ± ** ± ± ** 餐后 2h 血糖 ( mmol/l) ± ± ** ± ± ** 注 :* 为组内比较 P<0.05;** 为组内比较 P< 治疗前后两组患者血脂比较两组治疗前后 TC 组内经配对 t 检验, 组间经两个独立样本的 t 检验, 差异均无统计学意义 (P>0.05), 两组治疗前后 TG 经秩和检验, 差异无统计学意义 (P>0.05) 两组 LDL 治疗前后组内经配对 t 检验, 组间经两个独立样本的 t 检验, 差异均无统计学意义 (P>0.05) 表 2-13 两组治疗前后 TC TG LDL 的比较 ( X±S) Table 2-15 Compared Two groups Of Patients With TC,TG and LDL before and after treatment ( X±S) 项目 治疗组 (n=20) 对照组 (n=20) 治疗前治疗后治疗前治疗后 TC(mmol/L) ± ± ± ± TG(mmol/L) ± ± ± ± LDL(mmol/L) ± ± ± ± 安全性观察两组患者均在治疗前后检查了血常规 肝功能等, 均在正常范围, 治疗前后无显著性差异 治疗中同时观察不良反应, 治疗组及对照组患者均无不适主诉及体征 安全性分级为 1 级, 各项安全性实验室指标无明显损害, 表明益气活血泻浊方临床使用安全 20

31 南京中医药大学硕士学位论文 1 益气活血泻浊方组方和方义 第三部分讨论 糖尿病的基本病机是阴虚燥热, 以阴虚为本, 燥热为标, 二者互为因果 阴虚燥热皆耗伤正气, 气血同源, 气不足, 则无以推动血行, 血瘀脉络 ; 糖尿病肾病多为消渴日久, 气阴两虚, 血瘀肾络而致, 故治以益气活血为主 糖尿病日久肺脾肾三藏受累, 肺脾肾三藏气极失调, 则浊气内聚, 瘀浊交阻, 进一步加重病情, 故而活血的同时辅以泻浊, 使邪有出路 益气活血泻浊方是导师结合其多年临床经验, 按照 气血同源, 气行则血行 的原则创制的一张内服方, 应用于临床效果显著 益气活血泻浊方主要由党参 生黄芪 紫丹参 红花 丹皮 制莪术 石苇 玉米须 六月雪 泽兰 泽泻 制山萸肉 杜仲 牛膝等组成 方中主药党参为桔梗科党参属植物党参 素花党参等的根 性甘, 平 归脾 肺经 本草从新 谓其 补中, 益气, 和脾胃, 除烦渴 ; 本草正义 谓之 健脾运而不燥, 滋胃阴而不湿, 润肺而不犯寒凉.. 鼓舞清阳, 振动中气, 而无刚燥之弊 ; 黄芪为豆科黄芪属植物蒙古黄芪和膜荚黄芪的根 性甘, 温 归肺 脾经 本草汇言 补肺健脾, 实卫敛汗, 驱风运毒, 衷中参西录 谓其 能利小便 ; 二者合而为君, 主肺脾气虚 肺主行水, 肺气的肃降作用, 将脏腑代谢所产生的浊液, 下输肾和膀胱, 脾主运化, [51] 使水液运化得力, 浊液顺利排出体外 丹皮具有清热凉血 活血化癖之功效, 还可降血糖 降压 降脂 抗炎等, 能降低糖尿病患者的血液的黏稠度, 改善患者的血液流变状态 ; 丹参是主要的活血化瘀中药, 具有祛瘀止痛 活血通经 清心除烦的功效, 古籍中有 一味丹参, 功同四物 之说, 除了能改善肾脏血循环, 减轻肾脏高压 高滤过状态之外, 还能阻止肾小球滤过膜电荷或结构屏障的损坏, 使尿蛋白的排出减少 二者合而为臣, 共奏活血通络之功 玉米须 [52], 别名玉麦须, 性甘 平, 无毒 具有利水消肿, 利湿, 降血压的功效 ; 石苇又名金心草 石兰, 功效利水通淋, 凉血止血, 主治淋证, 水肿, 小便不利 ; 与玉米须合用主利湿泻浊 肾藏精, 主水, 糖尿病日久肾气虚衰, 牛膝引药下行, 配伍杜仲 山茱萸以补肾益气 全方合用, 共奏益气活血泻浊之效 2 研究结果探讨 两组患者经过一个疗程治疗后, 进行疗效评定 治疗组总有效率为 90%, 对照组总有 效率 55%, 治疗组疗效优于对照组, 差异经卡方检验有统计学意义 (p<0.05) 治疗后, 两 组患者在尿蛋白 24h 微量白蛋白定量 α 1 微球蛋白 β 2 微球蛋白方面较治疗前均有所改 善, 治疗组疗效更优, 与对照组治疗相比差异具有统计学意义 (P<0.05) 治疗后两组患者 在血尿素氮 血肌酐方面略有改善, 但治疗前后差异无统计学意义 (P>0.05) 在肌酐清除 率方面两组治疗后较治疗前均有所改善, 组间比较, 治疗组疗效更优, 差异有统计学意义 (P<0.05) 提示益气活血泻浊方能够明显改善肾小球滤过功能, 减轻尿蛋白排泄, 有助于 延缓糖尿病肾病的进展, 改善糖尿病肾病患者预后 在中医证候及症状积分方面, 治疗前 21

32 第三章讨论 后两组自身比较经秩和检验, 均有显著性差异 (p<0.05), 治疗组较对照组改善更为明显, 两组差异有统计学意义 (p<0.05) 其中, 治疗组以口渴喜饮 夜尿频多 倦怠乏力 手足心热 心烦症状改善明显, 与对照组比较差异有统计学意义 (P<0.05), 口渴喜饮 夜尿频多 心烦症状改善尤其明显, 与对照组比较差异有显著统计学意义 (P<0.01), 提示益气活血泻浊方能够改善患者燥热伤阴的情况 在安全性方面, 试验过程中患者无明显不适, 安全性分级为 1 级, 各项安全性实验室指标无明显损害 临床过程中未发现有严重肝肾功能损害等不良事件发生, 表明益气活血泻浊方安全性较好 3 机理探讨目前对 DN 的发病机制尚未完全明确, 大多数学者认为,DN 是蛋白质非酶糖基化通路 蛋白激酶 C(PKC) 通路 多元醇通路活性增加, 氧化应激 各种细胞因子如血管内皮生长因子 (VEGF) 及血管紧张素系统 (RAS) 等多种因素综合作用的结果 而肾脏血流动力学改变及肾小球内高压 高灌注 高滤过与其密切相关 ; 其他如胰岛素抵抗也参与该疾病的发生 DN 早期常缺乏明显的临床表现, 仅表现为肾血流量增加, 肾小球内压改变, 肾小球流体静压力增高, 毛细血管内白蛋白逸出, 尿中出现微量白蛋白, 不被肉眼所见, 容易被忽视 而一旦进展为临床糖尿病肾病, 肾功能常进行性恶化, 糖尿病肾病的发展将无法逆转 因此, 除严格控制血糖 血压外, 还要积极的从其他致病机制入手, 寻找有效的早期治疗方案, 延缓疾病的进展 肾脏血流动力学改变及肾小球内高压 高灌注 高滤过与糖尿病肾病的发生与发展密切相关, 通过改善肾脏血流及其滤过情况可以使病变延缓甚至有所好转 糖尿病肾病根据其浮肿 少尿等临床表现, 属中医 水肿 尿浊 关格 等范畴 学者们对 DN 的病因病机有各自的见解, 多数医家认为,DN 为消渴失治, 阴津耗损, 日久阴损及阳所致, 临床症状虚实夹杂, 本虚标实, 瘀血为贯穿疾病始终的原因及病理产物 气阴两虚, 瘀血阻络 是其主要发病机制 本研究基于 DN 的病变演变过程中无论何种证型, 最终均可导致肾脏微循环障碍 营养及代谢异常 益气活血泻浊法有较多的临床实践经验基础, 应用中医药 整体观念 辨证与辨病 结合的理论, 从 证 的结局入手, 进行干预 现代药理研究表明, 丹参具有抗血栓形成 抗血小板聚集 黏附及促进纤维蛋白降解的作用, 从而改善肾脏血循环, 另外能降低血清脂质过氧化物含量, 提高血清超氧化物歧化酶的活性, 阻止肾小球滤过膜电荷或结构屏障的损坏 丹皮能抑制炎症组织的渗出, 降低毛细血管的通透性, 抑制炎症细胞的游走, 其抗炎作用不依赖于垂体 - 肾上腺系统, 而且不抑制特异性抗体的产生, 不影响补体旁路途径的活性, 不影响正常体液免疫功能 [53] ; 此外, 丹皮还有抗血小板聚集 抑制血栓形成 抗动脉粥样硬化及利尿等作用 [54] 黄芪的主要成分黄芪多糖可以减轻高血糖对血管内皮细胞的损伤, 降低血糖, 增加胰岛素敏感性, 22

33 南京中医药大学硕士学位论文 抑制转化生长因子 -β 1 在受损肾小管上皮细胞的过度表达, 减轻肾小球硬化, 有利于延缓肾小球硬化的发展, 对肾脏肥大 肾小球高滤过状态等病变情况均有不同程度的减轻 玉米须提取液能够降低血糖 肌酐清除率 肾质量 / 体质量 尿清蛋白排泄率, 并且玉米须提取液能够延缓甚至减轻肾小球基底膜增厚, 改善肾小管肿胀状态, 可减少尿蛋白的溢出, 保护肾脏 [55] 本研究结果显示, 益气活血泻浊方对糖尿病肾病肌酐清除率及蛋白排泄有明显改善作用, 能够明显减少蛋白排泄 ; 但在血肌酐 血尿素氮的改善方面效果不明显, 可能与入组病例血肌酐 尿素氮异常不明显有关 ; 提示益气活血泻浊方对糖尿病肾病病具有一定防治作用 其可能作用机理可能为, 通过增加肾小球滤过, 加速肌酐清除, 增加代谢废物的排出 ; 减少尿白蛋白排泄, 减轻肾脏负担 ; 阻止肾小球滤过膜电荷或结构屏障的损坏, 避免肾脏进一步损伤 ; 在改善肾血循环的同时保护肾脏免受进一步损伤, 延缓疾病的进展 4 问题与展望本试验从设计方案上讲, 因时间与经费有限, 故只能实施单纯随机对照临床研究, 未能实施大样本 多中心 双盲研究 由于经费以及人道主义精神, 未在试验过程中加入空白对照组, 可能对于研究结果有一定影响 另外, 糖尿病肾病治疗周期长 见效慢, 本试验仅收集 40 例患者, 观察 8 周, 样本量有限, 观察时间短, 故所得出的结论可能带有一定偏倚 本研究所关注的是诊断学依据的改善, 故选用的观察指标除了临床症状积分, 还有临床常用的血肌酐 尿素氮 24 小时微量白蛋白 α 1 微球蛋白 β 2 微球蛋白等糖尿病肾病筛查指标, 对于肾穿刺活组织病理检查作为 DN 最可靠的检查方法, 则未纳入本研究中, 未进一步研究益气活血泻浊方对于糖尿病肾病的病理生理影响, 原因有三 :1 是受所在医院客观条件限制 ;2 肾脏病理检查具有伤伤性及一定的风险 ;3 是本研究为初期研究, 仅仅是从临床症状及体征上作了些初步探讨, 旨在为糖尿病肾病的后续研究提供研究基础和线索 因此更注重患者生活质量的提高, 使对于糖尿病患者的关怀治疗更加人性化, 符合生物 - 医学 - 社会模式 但糖尿病肾变筛查指标多用于临床简单筛查, 容易被受试者的饮食 休息 运动 主观性和合作与否等因素所影响, 具有半客观性 在后续研究中将对观察指标进一步完善 从多角度探讨治疗糖尿病肾病的机理, 为临床提供确实的实验室依据 本试验中使用的益气活血泻浊方是导师经验方, 虽在临床领域疗效显著, 但其具体有效成分及机制尚未明确, 还应对其成分进行多层次 全方位的研究, 明晰其有效成分 内在作用机制等, 甚至探索靶细胞 受体 部位, 这些问题对于中药研究来讲都极为艰巨, 任重而道远 23

34 结论 结 论 糖尿病肾病变位于糖尿病多种并发症之首, 多见于年龄大 病程较长的 2 型糖尿病患者, 其发病隐匿,DN 早期常缺乏明显的临床表现, 仅表现为肾血流量增加, 肾小球内压改变, 肾小球流体静压力增高, 毛细血管内白蛋白逸出, 尿中出现微量白蛋白, 不被肉眼所见, 容易被忽视 而一旦进展为临床糖尿病肾病, 肾功能常进行性恶化, 糖尿病肾病的发展将无法逆转 疾病进展至终末期肾病, 需要肾脏替代治疗甚至肾脏移植, 严重影响了患者的生活质量 因此, 糖尿病肾病的积极防治显得尤为重要 目前本病的发病机制尚不十分清楚, 西医治疗无特效药物, 治疗效果不理想, 而中医药与西医相比在治疗上具有综合调节的优势, 效果明显, 受到医学界重视, 值得深入研究, 故探求有效的中医药治疗手段有望为 DN 的防治提供新的思路方法 本研究共收集符合纳入标准的糖尿病肾病患者 40 例, 随机分为治疗组和对照组各 20 例, 对照组给予糖尿病教育 饮食管理 适量运动 降糖 降压治疗, 治疗组在对照组的基础上配合益气活血泻浊方 200ml, 早晚各一次空腹温服,8 周为一疗程 观察指标包括治疗前后 24h 尿微量白蛋白定量 α 1 微球蛋白 β 2 微球蛋白定量 尿素氮 血肌酐 内生肌酐清除率及中医症候及临床症状观察 临床观察结果显示治疗组总有效率为 90%, 对照组总有效率 55%, 两组相比有显著性差异 (p<0.05) 在中医证候及临床症状的缓解方面治疗组与对照组比较有显著性差异, 其中治疗组以口渴喜饮 夜尿频多 倦怠乏力 手足心热 心烦症状改善明显, 与对照组比较差异有统计学意义 (P<0.05), 口渴喜饮 夜尿频多 心烦症状改善尤其明显, 与对照组比较差异有显著统计学意义 (P<0.01); 另外能改善糖尿病患者肌酐清除率 24h 尿蛋白排泄 研究显示在饮食管理 运动 控制血压 血糖的基础治疗上, 加用益气活血泻浊方, 能显著改善糖尿病肾病患者临床症状 ; 增加肾小球滤过, 减少尿蛋白排泄, 延缓糖尿病肾病的进展, 是治疗糖尿病肾病的一个较为有效的手段, 且价格低廉, 安全无创, 疗效肯定, 患者易于接受 本研究所纳入病例均要求血糖控制相对平稳, 尽可能减轻 DN 患者由于血糖控制不一致带来的影响 但糖尿病肾病治疗周期长 见效慢, 本试验样本量有限, 观察时间短, 检查手段受客观条件限制, 故所得出的结论可能带有一定偏倚 中医治疗糖尿病肾病的优势在于简便 经济 不具有创伤性, 且确有一定疗效, 特别是运用内外并治 局部与全身治疗结合的综合疗法后, 疗效尤为显著, 大大降低了糖尿病肾病的致残率, 是目前治疗糖尿病肾病的较佳方法 但目前尚没有统一的辨证分型和临床疗效评价标准, 缺乏多中心 大样本 前瞻性 双盲对照的流行病学调查研究, 疗效不明晰, 理论研究发展缓慢等, 都是亟需解决的 24

35 南京中医药大学硕士学位论文 问题 在今后的进一步研究中, 在足够时间 样本 经费的前提下, 实施大样本 多中心研究, 深入探讨糖尿病肾病变的发病机理, 加强动物实验研究, 为探索其发病机理提供试验依据, 进一步去除基础治疗对试验结果的影响, 并考虑完善相关检查指标, 更好的指导临床 25

36 参考文献 参考文献 [1] 陆宏红, 严培荣.2 型糖尿病患者糖尿病肾病患病率的调查分析 [J]. 中国航天医药杂,2002,06(3):10 [2]Kikkawa R,Koya D,Haneda M.Progression of diabetic nephropathy[j].am J Kidney Dis,2003,41(3):19-21 [3]Caramori ML,Mauer M.Diabetes and nephropathy[j].curr Opin NephrolHypertents,2003,12(3): [4] 王昱, 鲍晓荣. 细胞因子与糖尿病肾病 [J]. 实用诊断与治疗杂志,2007,21(11): [5] 洪郁芝, 李真真. 糖尿病肾病与胰岛素抵抗 [J]. 中国中西结合肾病杂志,2008,9(9): [6] 赵迪. 高彦彬教授治疗糖尿病肾病学术思想和经验 [J]. 中医研究,2007,1,(20):42-43 [7] 周英, 蓝柳贵, 封翠芸等. 彭万年经方治疗糖尿病肾病经验举要 [J]. 山东中医杂,2006,11(25): [8] 李涛. 糖尿病肾病的中医病机浅探 [J]. 新疆中医药,2003,4(21):4-5 [9] 高宏杰 李靖 吕仁和等. 糖尿病肾病的中医证候学研究 [J]. 国际中医中药杂志,2008,6(30): [10] 王改勤, 姚丽, 张寒梅. 辨证治疗糖尿病肾病体会 [J]. 江西中医药,2004,26(35):49 [11] 潘满立, 饶向荣. 戴希文治疗糖尿病肾病临证经验 [J]. 中国中医药信息杂志,2009,5(16):85-86 [12] 夏世澄. 从三焦论治终末期糖尿病肾病 34 例 [J]. 中国中医急症,2005,8(14): [13] 黄宝英, 林应华, 施进宝等. 养阴固精化痰渗湿法治疗糖尿病肾病临床观察 [J]. 上海中医药杂志, 2008,10(42):38-39 [14] 刘春倩, 孟爱霞. 李显筑教授治疗糖尿病肾病经验 [J]. 长春中医药大学学报,2009,1(25):10-11 [15] 张月, 王凡. 六味地黄汤加味治疗糖尿病肾病 30 例疗效观察 [J]. 福建中医药,2008,39(5):8-9 [16] 王秀芬, 赵苍朵, 张慧玲. 益气活血汤治疗早期糖尿病肾病 40 例疗效观察 [J]. 新中医,2006,4(38): [17] 张晓丽. 丹参在防治老年糖尿病肾病中的价值 [J]. 老年医学与保健,2008,14(5) [18] 赵环宇 陈红波 尹淑凤等. 丹参粉针剂治疗 2 型糖尿病肾病疗效观察 [J]. 中国基层医药,2006,12 (13): [19] 王一平, 贺琴, 谭华炳. 黄芪应用于糖尿病及糖尿病肾病的研究进展 [J]. 中西医结合心血管病杂志, 2008,9,(6) [20] 刘建月. 黄芪注射液降低糖尿病肾病尿蛋白疗效观察 [J], 中医中药,2008,31:92-93 [21] 郭蔚, 曾祥元. 葛根素对 2 型糖尿病患者血液流变性的影响 [J]. 成都军区医院学报,2003,5(1): 7-8. [22] 蒋中华. 葛根素注射液治疗 50 例早期糖尿病肾病疗效观察 [J]. 浙江临床医学,2007,7(9):925 [23] 崔建华, 罗会新. 中药灌肠治疗糖尿病早期肾病 30 例临床观察 [J]. 甘肃中医,2006,8(19):12-13 [24] 闫光武. 中药灌肠治疗糖尿病肾病肾功能不全临床研究 [J]. 长春中医药大学学报,2009,5 (25): [25] 陈小燕. 江映红主任治疗糖尿病肾病临床经验总结 [J]. 福建中医药,2008,10(39)34-35 [26] 张智龙, 吉学群, 张萍等. 调理脾胃针法对糖尿病肾病早期干预及对肾脏保护机制 : 随机对照研究 [J]. 中国针灸,2007,27(12): [27] 吉学群, 于颂华, 薛莉等. 针刺配合低蛋白膳食对糖尿病早期肾病的影响 [J]. 中国针灸,2004,9(24): 26

37 南京中医药大学硕士学位论文 [28] 褚芹, 王琳, 刘国真. 针药并用治疗糖尿病肾病疗效观察 [J]. 中国针灸,2007,7(27): [29] 方岐莹, 邵凤民. 糖尿病肾病的发病机制及治疗新进展 [J]. 实用诊断与治疗杂志 2008,3(22): [30] 苏俊 田慧. 蛋白激酶 C 在糖尿病血管并发症中的作用机制 [J]. 中华现代中西医杂志,2003,1(11): [31] 闵锐, 李玉秀. 糖尿病肾病发病机制研究新进展 [J]. 药品评价,2010,1(7):9-11 [32] 林善锬. 糖尿病肾病发病机制的几个关键 [J]. 中华老年多器官疾病杂志,2003,3(1): [33] 王自润. 糖尿病肾病发病机制研究 [J]. 现代中西医结合杂志,2009,18(19) [34] 王丹, 李竞. 核因子 -kb 在糖尿病肾病发病机制中的作用 [J]. 医学综述,2006,3(12): [35] 中华医学会糖尿病分会. 中国糖尿病防治指南, [36] 朱宁. 低蛋白饮食对老年糖尿病肾病肾功能的保护作用解放军医学杂志 [J].2001,3(26): [37] 沈良儒, 张丽丽, 张云. 低蛋白饮食治疗对延缓糖尿病肾病慢性肾衰进展的疗效分析 [J]. 右江医学, 2004,5(32): [38] 陈国勇, 洪志豪, 林素霞等. 依那普利治疗糖尿病肾病临床观察 [J]. 齐齐哈尔医学院学报, 2002, 23 (2): [39] 刘伦志, 姜莉鸣. 缬沙坦对糖尿病大鼠肾小管上皮细胞转化生长因子 β1 与结缔组织生长因子表达的影响 [J]. 实用诊断与治疗杂志,2006,20(10): [40] 苗里, 宁顾华, 卢雪红等. 氯沙坦对老年糖尿病肾病患者尿蛋白的治疗作用研究 [J]. 中国老年学杂志, 2001,21(2): [41] 颜新凤, 冯波, 徐蕾等.α- 硫辛酸对 2 型糖尿病大鼠肾脏显微和超微组织结构的影响 [J]. 中国实用内科杂志,2007,27(23): [42]Haidard M,Mikhhailidis D,Rateb M,et al.j Diabetes Complications,2009,23(2): [43] 王莉. 吡格列酮对糖尿病肾病肾脏保护作用的疗效观察 [J]. 临床医学,2004,24(6) :13-14 [44] 聂国明, 邹敏书, 余健. 氟伐他汀对糖尿病肾病鼠血管内皮生长因子表达的影响 [J]. 中国药师, 2008, 11(3): [45] 戴爱明, 李翠兰. 前列腺素 E1 对原发性肾病综合征患者血流动力学和血液流变学的影响 [J]. 医学临床研究,2008,9(25): [46] 蔡红艳. 早期血液透析对糖尿病肾病的疗效分析 [J]. 基层医学论坛,2009,7(13): [47] 臧翠平, 阳晓. 血液透析与腹膜透析治疗糖尿病肾病尿毒症的疗效比较 [J]. 医学临床研究, 2009, 5 (26): [48] 赵兴华, 郭全喜, 张春花等. 糖尿病终末期肾病患者肾移植研究 [J]. 医药论坛杂志,2004,17(25): [49] 中药新药临床研究指导原则. 第一辑 : 中华人民共和国卫生部,1993:215 [50] 吕仁和. 糖尿病及慢性并发症中西医诊治学 [M]. 人民卫生出版社.1997;10 [51] 闵存云, 刘和强. 牡丹皮对糖尿病患者的影响 [J]. 中医药学刊,2006,10(24): [52] 张育光. 玉米须化学成分, 药理作用及其应用研究进展 [J]. 中国中医药现代远程教育,2007,5(2): 27

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39 南京中医药大学硕士学位论文 附录 糖尿病肾病的中西诊治现状 张锋 1, 吴学苏 2 摘要 糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症, 发病率逐年上升 本文简述了中西医对糖尿病肾病的病因病机 诊断 分级的认识, 目前中西医的治疗方式及研究现状 关键词 糖尿病肾病; 病因病机 ; 诊断 ; 中西治疗 ; 综述糖尿病 (diabetes mellitus,dm) 是一组以慢性血葡萄糖 ( 简称血糖 ) 水平增高为特征的代谢疾病群 DM 作为一种慢性疾病, 病程较长, 随着疾病的进展可以引起多系统的损害 其中, 糖尿病肾病 (diabetic nephropathy,dn) 是一种以微血管病变为主的肾小球病变, 是糖尿病患者最常见的慢性并发症 国内报道 DM 患者的 DN 发病率在 9.73%-47.6% [1 2] 之间, 终末期肾病的患病率在 4.51%-5.47% 之间 发达国家 DN 占终末期肾病 (ESRD) 的 25% 一 42% [3] 糖尿病肾病目前已成为终末期肾病的主要病因, 也是糖尿病致命的主要原因 1.1 西医对 DN 的认识 DN 发病机制复杂, 目前尚未明确 大多数学者认为,DN 的发病是易感人群在长期高血 [4] 糖及其所导致的血流动力学 细胞因子血管内皮生长因子 (VEGF) 等多种因素综合作用的结果 血管紧张素系统 (RAS) 是重要参与因素, 肾脏血流动力学改变及肾小球内高压 [5] 高灌注 高滤过与其密切相关, 其他如胰岛素抵抗也是疾病发生发展的重要因素之一 学者普遍认为 DN 基本病理改变是肾小球硬化, 系膜基质弥漫性增多和毛细血管壁增厚 [6] 近年来对许多 DN 患者的肾穿刺病理结果分析显示, 除了存在肾小球的病变, 同时还伴有其他部位的病理改变, 如肾小管病变 DN 早期常缺乏明显的临床表现, 仅表现为肾血流量增加, 肾小球内压改变 肾小球流体静压力增高导致毛细血管内白蛋白逸出, 尿中出现微量白蛋白, 不被肉眼所见, 容易被忽视 定期检测 及时发现微量白蛋白尿异常, 是早期诊断 DN 的重要措施 肾穿刺活组织病理检查作为 DN 最可靠的检查方法, 因其创伤性, 难以被患者接受 1.2 DN 分期 : 临床常用有以下两种分期 : (1)Mogensen 分期 (1984 年 )Ⅰ 期 : 肾小球高滤过期 以肾小球滤过率 (GFR) 增高和肾体积增大为特征 Ⅱ 期 : 正常白蛋白尿期 尿白蛋白排泄率 (UAE) 正常 (<20µg/min 或 30mg/24h), 运动后 UAE 增高, 休息后可恢复 Ⅲ 期 : 早期糖尿病肾病期 UAE 持续在 20~200µg/min( 相当于 30~300mg/24h);Ⅳ 期 : 临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期 大量白蛋白尿,UAE>200µg/min 或持续尿蛋白定量 >0.5g/24h, 为非选择性蛋白尿 Ⅴ 期 : 肾功能衰竭期 (2) 希氏内科学的糖尿病肾病分期 早期 :GFR 增加, 肾单位肥大, 肾脏体积增大和出现微量白蛋白尿, 缺乏肾小球病变的临床症状和体征 临床期 : 尿白蛋白排泄率 (UAE) >200μg/min(>300mg/24h), 或常规 24h 尿蛋白定量 >0.5g 肾功能开始进行性减退, 29

40 附录 并出现高血压 对于有大量蛋白尿者, 必须仔细排除其他可能引起尿蛋白的原因, 糖尿病肾病通常没有严重的血尿, 有严重的血尿者必须除外其他肾脏疾病 晚期 : 氮质血症 水肿和高血压加重 如不能积极控制好血糖和血压,GFR 将以平均每月减少 1ml/min 的速度下降 常同时合并其他微血管合并症, 如视网膜病变和周围神经病变 2 西医治疗研究早期 DN 临床多采用饮食控制 适量运动 控制血糖 降压等方式, 晚期采用透析 肾移植等措施 针对 DN 治疗的药物主要有以下两类 : 1 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) [7] :ACEI 阻止血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ) 的生成, 且能增加机体对胰岛素的敏感性 ACEI 通过舒张肾出球小动脉, 降低肾小球毛细血管压, [8] 降低白蛋白的滤出 陈国勇等临床观察 42 例 DN 患者, 将其分为三组 ( 早期组 临床组及并发高血压的临床组 ), 均予依那普利口服, 观察 70 天, 于治疗前后分别检测 24 小时尿蛋白定量, 治疗后 3 组 24 小时尿蛋白定量均较治疗前下降 证实 ACEI 能减轻 DN 患者蛋白尿 延缓 DN 的进展 2ARB( 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 ) 具有舒张血管, 减少醛固酮的释放, 拮抗 AngⅡ 对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用, 能够增加肾血流量与肾小球滤过率 刘伦志等 [9] 进行动物研究发现缬沙坦能显著下调糖尿病大鼠肾小管上细胞转化生长因子 β1 与结缔组织生长因子的表达 临床试验表明 [10] ARB 类药物能明显提高 DN 患者内生肌酐清除率, 减少尿蛋白的排泄, 能不同程度减少尿 β2- 微球蛋白, 白蛋白, 和 α2- 巨球蛋白三种尿蛋白 证实 ARB 能减轻并延缓 DN 的发展 近年, 学者们陆续发现许多其他药物, 能有效延缓 DN 进展 1 胰岛素增敏剂 [11], 临 [12] 床观察吡格列酮能减轻胰岛素抵抗, 减少尿白蛋白排出 2 他汀类药物能够抑制肾脏组织中转化生长因子的表达, 升高内生肌酐清除率 3 前列腺素 E 能够扩张肾小球的出球小动脉, 降低患者的血液高凝 高粘状态, 从而改善肾小球的微循环, 改善其高滤过状态 [13] 临床上许多学者联合使用多类药物, 丁进京联合应用苯那普利及氯沙坦, 与单独应用苯那普利或氯沙坦组比较, 结果提示联用较单独应用能更有效地降低 24h 尿微量白蛋白, [14] 血肌酐水平 杨柳联合应用前列地尔和缬沙坦治疗早期 DN, 结果提示联合用药组于治疗后 24h 尿蛋白及白蛋白排泄率明显降低 以上试验均证明联合应用多类药物, 对减少蛋白尿, 延缓肾脏病进展及终末期肾衰竭的发生有叠加作用 3 中医对 DN 的认识糖尿病肾病在中医古籍中并无独立病名记载, 据其临床表现多认为属中医 水肿 尿 [15] 浊 关格 等范畴 学者们对 DN 的病因病机有各自的见解, 旷惠桃等认为 :DN 为消渴失治, 阴津耗损, 日久阴损及阳所致, 临床症状虚实夹杂, 本虚标实, 瘀血为贯穿疾病始 [16] 终的原因及病理产物 孙建新等认为 : 三焦气机瘀滞 水道不通 血络瘀阻在本病发生 [17] 中占有重要地位, 并且贯穿疾病的始终 吴以岭认为, 从肾脏的结构和生理作用上看, [18] 肾脏符合络病学说中肾中络脉的概念及作用 DN 为消渴日久, 痰浊阻滞络脉所致 南征 30

41 南京中医药大学硕士学位论文 教授认为,DN 为肾气阴两虚日久, 致肾络虚, 肾体虚损劳伤, 内生之痰淤郁热, 胶结化毒所致 毒邪伤肾络贯穿消渴肾病的始终 4 中医治疗研究 4.1 孙建新等灵活化裁东汉张仲景 伤寒论 柴胡汤 五苓散, 宋代 太平惠民和济局方 四物汤, 宋代钱乙 小儿药证直诀 六味地黄丸, 合为 小四五六汤 从疏通三焦 [19] 论治, 用于临床获得了较好的疗效 张月等从淤血论治 DN, 以六位地黄汤加味 ( 生黄芪 山茱萸 山药 黄精 牡丹皮 茯苓 泽泻 丹参 红花等 ), 临床证实可明显改善糖尿 [20] 病临床症状, 降低蛋白尿 黄宝英等从痰湿淤阻论治, 以验方 ( 山药 芡实 石斛 石 [21] 莲肉 覆盆子 瓜蒌皮 丹参 ) 临床观察 40 例, 治疗组总有效率 85.0% 江映红等在内服益气健脾补肾的中药汤剂的同时, 予自拟的泻浊方 ( 生大黄, 牡蛎, 叶下珠, 当归 浓 [22] 煎 200ml) 灌肠, 在帮助患者体内毒邪排泄方面取得良好疗效 张智龙等在药物治疗 DN 的基础上配合调理脾胃针法, 研究发现调理脾胃针法不仅能改善患者的症状体征, 而且对患者的糖 脂代谢有良性的调节作用 以上临床试验充分说明, 中医治疗 DN 具有疗效显著 方式多样性的特点 并且通过药物及治疗方法的配伍可改善 DN 患者糖 脂代谢异常, 减轻其对肾脏造成的进行性损害, 从而改善肾功能, 延缓病情发展 4.2 单味中药研究 : 丹参 [23] : 具有抗血小板聚集 抗氧化 抗动脉粥样硬化 细胞保护等作用, 能改善肾脏血循环, 减轻肾脏高压 高滤过状态 积雪草 [24] : 可抑制纤维细胞增殖, 防止粘连发生, 缓解粘连形成, 能降低血脂 尿蛋白 减轻肾脏病理损害, 并且具有抗肾小球硬化的作用, 还能降低肾脏指数, 改善肾脏高滤过状态的作用 黄芪 [25] : 黄芪多糖对 T2DM 小鼠早期肾脏病理改变具有良好的治疗作用 具有降低 DN 大鼠内皮素 NO 含量的作用, 可以减轻高血糖对血管内皮细胞的损伤 葛根 [26], 葛根素能使 2 型糖尿病患者的全血黏度 血浆黏度 红细胞集聚性得到改善, 从而改善肾脏血循环, 改善肌酐清除率, 降低尿蛋白排泄 5 中西药联合应用 : [27] 高健魁等自拟温肾健脾利浊方 ( 黄芪, 白芍, 茯苓皮, 大腹皮, 陈皮, 丹参, 大黄, 泽泻, 山药, 肉桂 ), 临床观察 DN 患者 60 例, 对照组予降糖 降压基础治疗, 实验组加 [28] 用温肾健脾利浊方, 观察 91 天, 实验组总有效率 86.1% 远高于对照组的 70.9% 李峰梅拟补肾活血汤 ( 生地, 仙灵脾, 山药, 山萸肉, 黄芪, 芦根, 水蛭, 丹参, 赤芍, 益母草, 制大黄, 炮甲粉 ) 临床观察 80 例, 治疗组予补肾活血汤, 对照组予卡托普利, 观察 8 周, 治疗组总有效率 92.5% 远高于对照组的 67.5% 以上临床观察证实, 使用中药或者联合使用中西药治疗 DN, 对于延缓 阻滞病情进一步发展至终末期有明显优于单用西药治疗的效果 展望 : 综上所述,DN 早期诊断早期治疗能有效的改善患者预后, 减缓疾病的进展, 提高患者 31

42 附录 的生活质量 单纯的西医或者中医治疗有明显的局限性, 西医治疗以治疗原发病为主, 早期效果明显, 对于病程较长病情较重的患者疗效不明显 中医治疗对病程较长并且较重患者, 可以有效地延缓和减轻 DN 的发展, 有着广泛前景 且与西医治疗相比, 中医治疗具有, 辨证施治加减灵活, 治疗方式方法多样, 毒副作用小 安全性高的优点 但是, 因为中药的药理研究尚处于较浅阶段, 很多中药成方中的具体药物药理作用机理尚不明确 今后, 应进一步细化方剂组成成方药理研究, 使中药方更具有科学性和可比性 联合使用中西药, 将是今后治疗 DN 的主要研究方向 二者可取长补短, 将西医的治疗原发病与中医的标本兼顾相结合, 从发挥各自的优势, 势必可以给 DN 患者带来更多更好的治疗方法 [1] 周洁, 向红丁 北京市 2 型糖尿病患者糖尿病肾病流行病学分析 医学研究通讯,2004,33(6): [2] 陆宏红, 严培荣 2 型糖尿病患者糖尿病肾病患病率的调查分析 中国航天医药杂志, 2002, 06(3):10 [3]Kikkawa R, Koya D, Haneda M Progression of diabetic nephropathy, Am J Kidney Dis, 2003,41 (3 Suppl 1) : [4] 王昱, 鲍晓荣 细胞因子与糖尿病肾 实用诊断与治疗杂志,2007,21(11) [5] 洪郁芝, 李真真 糖尿病肾病与胰岛素抵抗 中国中西结合肾病杂志,2008,9(9) [6] 同济 中山医科大病理教研室主编. 外科病理学 [M]. 第 2 版. 湖北 : 科学技术出版社 1998: [7] 杨宝峰, 主编 药理学 人民卫生出版社,2005, 第 6 版 [8] 陈国勇, 洪志豪, 林素霞, 等 依那普利治疗糖尿病肾病临床观察 齐齐哈尔医学院学报,2002, 23(2) [9] 刘伦志, 姜莉鸣 缬沙坦对糖尿病大鼠肾小管上皮细胞转化生长因子 β1 与结缔组织生长因子表达的影响 实用诊断与治疗杂志,2006,20(10) [10] 苗里, 宁顾华, 卢雪红, 等 氯沙坦对老年糖尿病肾病患者尿蛋白的治疗作用研究 中国老年学杂志,2001,21(2) [11] 王莉 吡格列酮对糖尿病肾病肾脏保护作用的疗效观察 临床医学,2004,24 (6) [12] 聂国明, 邹敏书, 余健 氟伐他汀对糖尿病肾病鼠血管内皮生长因子表达的影响 中国药师, 2008,11(3) [13] 丁进京 苯那普利联合氯沙坦对早期糖尿病肾病患者肾功能的影响 实用诊断与治疗杂志, 2007,21(7) [14] 杨柳 前列地尔与代文联合治疗早期糖尿病肾病的疗效观 实用诊断与治疗杂志 2006,20(12) [15] 韩彬, 兰红勤 旷惠桃教授论治糖尿病肾病经验 中医药导报,2007,13(7)16-17 [16] 孙建新, 郑蛟东, 吕方 试从三焦论治糖尿病肾病 北京中医药, (7) [17] 吴以岭, 魏聪, 贾振华, 等 从络病学说论治糖尿病肾病及相关研究 上海中医药大学学报, 2007,9(5)5-6 [18] 李楠, 南征 南征教授从毒论治消渴肾病撷粹 天津中医药,2008,25(2)94-95 [19] 张月, 王凡 六味地黄汤加味治疗糖尿病肾病 30 例疗效观察 福建中医药, (5)8-9 [20] 黄宝英 养阴固精化痰渗湿法治疗糖尿病肾病临床观察 上海中医药杂志,2008,42,(10) [21] 陈小燕 江映红主任治疗糖尿病肾病临床经验总结 福建中医药,2008,10(39)34-35 [22] 张智龙, 吉学群, 张萍, 等 调理脾胃针法对糖尿病肾病早期干预及对肾脏保护机制 : 随机对 32

43 南京中医药大学硕士学位论文 照研究 中国针灸, (12) [23] 张晓丽 丹参在防治老年糖尿病肾病中的价值 老年医学与保健,2008,14(5) [24] 朱晓玲, 王军 复方积雪草防治肾小球硬化的实验研究 中华肾病杂志,2001,17(3): [25] 王一平, 贺琴, 谭华炳 黄芪应用于糖尿病及糖尿病肾病的研究进展 中西医结合心血管病杂志 2008,9,(6) [26] 郭蔚, 曾祥元. 葛根素对 2 型糖尿病患者血液流变性的影响. 成都军区医院学报,2003,5(1): 7 8. [27] 高健魁, 王水香. 中西药结合治疗糖尿病肾病 36 例 实用中医内科杂志,2008,9(22):44-45 [28] 李峰梅. 补肾活血汤治疗糖尿病肾病蛋白尿 40 例临床观察 四川中医 2008,26,(10)

44 附录 符号说明 DN diabetic nephropathy 糖尿病肾病 FBG fasting blood glucose 空腹血糖 PBG postprandial blood glucose 餐后血糖 TC total cholesterol 总胆固醇 TG triglyceride 甘油三酯 LDL-C low dersity liporprotein cholesterol 低密度脂蛋白胆固醇 BUN blood urea nitrogen 尿素氮 Scr serum creatinine 血肌酐 Ccr creatinine clearance 肌酐清除率 UAER urinary albumin excretion rate 尿白蛋白排泄率 34

45 南京中医药大学硕士学位论文 攻读硕士学位期间取得的学术成果 [1] 张锋, 吴学苏. 糖尿病肾病的中西诊治现状 [J]. 辽宁中医药大学学报,2010,12(3):

46 致谢 致 谢 二年的临床实践生活转眼过去, 回首这二年的人生历程, 对我帮助最大的无疑是我的导师吴学苏教授, 衷心感谢尊敬的导师二年来给予的关怀和教诲 课题的完成离不开导师的悉心指导, 从选题 设计试验到论文的撰写, 每一步都倾注了导师大量心血 导师渊博的学识 高尚的医德 平易近人的处世态度 对工作的热爱 执着 认真是我终生学习的榜样 在轮训过程中, 得到南京市中医院内分泌科胡钢副主任医师, 陆源源 李鸣主治医师, 及沈宝华 叶正芹 孔文文 官艳华等各位老师给予的全力支持和指导, 使我圆满完成了临床轮训工作, 并在医疗水平上得到很大提高 感谢给我的专业指导和热心帮助 深深地感谢内分泌科高晓莉护士长和全体护士, 感谢他们在我临床轮训和临床研究过程中给我提供的帮助以及支持 深深地感谢与我并肩战斗的同门王晓红和同门师姐师妹在临床学习 工作中的关心和帮助 衷心感谢南京中医药大学第一临床医学院 研究生院的各位领导和老师! 最后, 感谢我的家人, 尤其是我的父母多年以来一直默默地支持我的工作和学习, 给予我各方面的支持和鼓励 36