Research about Effects and Mechanism by Xiaoji Granule on uterine leiomyomas of Damp-Heat Blood-Stasis Retention Type A Dissertation Submitted for the

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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 消积冲剂治疗湿热瘀阻型子宫肌瘤临床疗效观察及其免疫机制探讨 研究生指导教师学科专业所在学院毕业时间 王芳芳张晓甦中医妇科第一临床医学院 2011 年 6 月

2 Research about Effects and Mechanism by Xiaoji Granule on uterine leiomyomas of Damp-Heat Blood-Stasis Retention Type A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Wang Fangfang Adviser:Prof. Zhang Xiaosu Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

3 学号 : 硕士学位论文 消积冲剂治疗湿热瘀阻型子宫肌瘤临床疗效观察及其免疫机制探讨 作者姓名 王芳芳 申请学位级别 硕士 指导教师姓名 张晓甦 职 称 教授 学科专业 中医妇科 研究方向 子宫肌瘤 学习时间自 2008 年 09 月 11 日 起至 2011 年 06 月 30 日止 论文提交日期 2011 年 04 月 08 日 论文答辩日期 2011 年 06 月 05 日 学位授予单位 南京中医药大学 学位类型 临床医学硕士学位

4 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

5 南京中医药大学硕士学位论文 目录 中文摘要... ⅲ 英文摘要... ⅳ 引言... ⅴ 第一部分理论研究... 6 一中医对子宫肌瘤的研究进展 子宫肌瘤的相关病名 子宫肌瘤的病因病机 古代医家对子宫肌瘤病因病机的认识 现代医家对子宫肌瘤病因病机的认识 子宫肌瘤的中医药治疗 辨证论治或分期论治 经方论治 验方论治 小结 二现代医学对子宫肌瘤的认识和治疗研究进展 现代医学对子宫肌瘤病因的认识 激素及其受体 生长因子 细胞免疫 遗传因素 微量元素 其他原因 子宫肌瘤的诊断 现代医学子宫肌瘤的治疗 药物治疗 手术治疗 小结 第二部分临床研究 一资料和方法 一般资料 病例来源 诊断标准 试验病例标准 i

6 南京中医药大学硕士学位论文 2. 试验方法 病例分组 试验方法 试验药物来源 观测指标 疗效判定标准 统计方法 二研究结果与分析 一般资料 临床观察结果 安全性观察 第三部分讨论 消积冲剂治疗子宫肌瘤的依据 湿热瘀阻型子宫肌瘤的病因病机探讨 消极冲剂方源 组成 方义及现代药理研究 选用宫瘤消作为对照组的依据 消积冲剂治疗子宫肌瘤的作用机理探讨 消积冲剂对湿热瘀阻型子宫肌瘤的疗效分析 消积冲剂对子宫肌瘤患者雌孕激素的调节作用 消积冲剂对子宫肌瘤患者免疫功能的调节作用 对本课题深入研究的设想 结语 参考文献 致谢 ii

7 南京中医药大学硕士学位论文 摘要 目的通过临床研究, 观察消积冲剂治疗湿热瘀阻型子宫肌瘤的临床疗效 应用现代实验手段, 检测子宫肌瘤患者外周血 T 淋巴细胞亚群 (CD3 + CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + ) NK 细胞 (CD16 + CD56 + ) 的变化, 从免疫学角度探讨中药消积冲剂治疗湿热瘀阻型子宫肌瘤的作用机理 方法采用随机 对照的研究方法, 将纳入研究的 58 例子宫肌瘤患者分为 2 组 : 治疗组 31 例, 口服消积冲剂 ; 对照组 27 例, 口服宫瘤消胶囊 观察各组患者治疗前后临床症状 体征的改善情况, 检测各组患者治疗前后 B 超 血清 E 2 P T 淋巴细胞亚群以及 NK 细胞的变化 结果消积冲剂治疗湿热瘀阻型子宫肌瘤 31 例, 总有效率 87%; 对照组 27 例, 总有效率 63%; 两组总疗效比较有显著性差异 (P<0.05) 肌瘤疗效: 治疗组总有效率 87%, 对照组总有效率 59%, 两组肌瘤疗效比较有显著性差异 (P<0.05) 中医症状: 两组在改善月经量多 经色经质, 减轻小腹疼痛等临床症状方面比较有显著性差异 (P<0.05) 两组治疗后 E 2 P 均有所降低, 且治疗前后比较均有显著性差异 (P<0.05); 但两组间比较无显著性差异 (P>0.05) 治疗组治疗前后 CD3 + 值比较有所上升但比较无显著性差异 (P>0.05),CD4 + 值有所升高且比较有高度显著性差异 (P<0.01),CD8 + 值有所下降且比较有高度显著性差异 (P<0.01),CD4 + /CD8 + 值有所升高且比较有高度显著性差异 (P<0.01) 治疗前 NK 细胞比率在正常范围, 治疗后两组 CD(16+56) + 值均有所上升, 但治疗前后比较无显著性差异 (P>0.05) 结论消积冲剂治疗湿热瘀阻型子宫肌瘤疗效确切, 可明显改善患者临床症状 体征, 促进血清 E 2 P 下降, 调节 CD4 + CD8 + T 细胞的比率, 纠正机体免疫系统的紊乱情况, 维持免疫功能的稳定性 关键词子宫肌瘤, 消积冲剂, 湿热瘀阻, 免疫机制 iii

8 南京中医药大学硕士学位论文 Abstract Objective: To observe the clinical effects and detecte changes of T cell subsets (CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD4 + /CD8 + ), NK cells (CD16 +, CD56 + ) from immunological point of view of Xiaoji Granule treatment on uterine leiomyomas of Damp-Heat Blood-Stasis Retention Type. Method: Randomized, controlled study methods, included in the study of 58 cases of uterine leiomyomas were divided into 2 groups: treatment group 31 cases, oral Xiaoji Granule; control group, 27 cases of oral Gongliuxiao capsule. Patients in each group before and after the clinical symptoms and signs of improvement, testing before and after treatment in each group B-patients, serum E 2, P, T lymphocyte subsets and NK cell changes. Result: Xiaoji Granule on Treating 31 cases of uterine leiomyomas, the total efficiency was 87%; control group of 27 cases, the total efficiency was 63%; the total effect of the two groups were significantly different (P<0.05). Leiomyomas: The total effective rate was 87%, control group was 59%, compared two groups of leiomyomas significant difference (P<0.05). Clinical symptoms: two in improving menstrual volume, by the color by the quality and reduce the clinical symptoms of abdominal pain were significantly different (P<0.05). Before and after treatment E 2, P were decreased, there were significant differences (P<0.05); but there was no difference between the two groups was significant (P>0.05). Patients treated with CD3 + cell ratio before and after treatment showed no significant difference (P>0.05), CD4 + ratio has increased and more a highly significant difference (P<0.01), CD8 + ratio fell and more highly significant difference (P<0.01), while the CD4 + / CD8 + ratio increased after treatment were significantly different (P<0.01). NK cell ratio in the normal range, NK cell ratio after treatment both groups have risen, but before and after treatment showed no significant difference (P>0.05). Conclusion: Xiaoji Granule on treating damp-heat blood-stasis type of uterine leiomyomas is effective.it can improve clinical symptoms and signs, promote the serum E 2, P down, regulate CD4 +, CD8 + T cells ratio, correct the disorder of the immune system and maintain Stability of immune function. Keywords: uterine leiomyomas; Xiaoji Granule; Damp-Heat Blood-Stasis Type; T cells, NKcells iv

9 南京中医药大学硕士学位论文 引言 子宫肌瘤是女性生殖器官中最常见的一种肿瘤, 多见于 30~50 岁女性, 以 40~50 岁最多,35 岁以上妇女发病率约为 20% [1] 祖国医学把子宫肌瘤包括在 癥瘕 带下 崩漏 等疾病范畴 本病发病多为经期产后调摄失宜 饮食劳倦 七情损伤 六淫外邪等造成脏腑不和, 气机阻滞, 瘀血内停, 气滞为瘕, 血结为癥, 而瘀血内停为其主要病机 在血瘀的基础上, 又有寒凝 气滞 气虚 湿热 痰瘀等不同兼证 导师张晓甦根据多年的临床经验, 认为湿热瘀阻型子宫肌瘤较为常见 现代医学认为子宫肌瘤是子宫平滑肌组织增生而成, 其中含有少量纤维结缔组织 子宫肌瘤是一种多源性克隆性肿瘤, 其发生有赖于肌细胞遗传物质的改变, 即染色体突变后发生, 而且子宫肌瘤的发生与雌 孕激素有关, 是一种激素依赖性肿瘤 西医对子宫肌瘤的治疗主要采用手术治疗, 但是手术治疗给患者带来较大的创伤, 延长恢复期而药物治疗则多采用激素治疗, 此种方法可能破坏人体正常生理平衡, 影响人体内部正常的激素分泌水平, 有其局限性 中医药的治疗以活血化瘀, 消癥散结为主, 在化瘀的基础上调理冲任, 扶正补虚, 以治其本 中药治疗, 无手术创伤, 安全有效 但是中药煎煮耗时又费力, 所以研发一种方便快捷 安全高效的中成药制剂便成为我们妇产科工作者所面临的一个重要课题 消积冲剂是南京市中医院研制的院内制剂 与汤剂相比, 颗粒剂型既保持了汤剂的作用迅速 生物利用度高的优点, 又克服了汤剂煎煮不便的缺点, 本药具有活血化瘀 清理湿热 消癥散结之功主治湿热瘀阻型子宫肌瘤 导师张晓甦教授自九十年代初探索中药消积冲剂治疗湿热瘀阻型子宫肌瘤数千例, 收到较为满意的疗效 本研究对 2009 年 3 月 ~2011 年 3 月就诊的 58 例辨证为湿热瘀阻型子宫肌瘤的患者分组采用消积冲剂和宫瘤消治疗后进行比较, 进一步为临床治疗子宫肌瘤提供安全有效的中药新药 v

10 第一章理论研究 第一章理论研究 一中医对子宫肌瘤的研究进展子宫肌瘤是一种实质性肿瘤, 中医学无此病名, 其临床表现与 灵枢 水胀 篇之 石瘕 金匮要略 中的 癥病 以及 景岳全书 妇人规 所谓 血癥 极为相似 历代医学文献对这类病症的病因病机有大量的叙述, 前人认为外因多为风冷寒邪或湿邪 热邪与气血相结, 导致 血气相结, 渐生颗块, 结聚所生 ; 内因多为情志过激, 气机阻滞, 脏腑气血失调, 导致 邪气往来, 日积月聚, 渐以成癥 瘀血内停是本病的病机关键已得到大多医家的公认, 而在血瘀的基础上又有气滞血瘀 气虚血瘀 痰瘀互结 寒凝血瘀 湿热瘀结等不同 1. 子宫肌瘤的相关病名在祖国医学中没有与子宫肌瘤相应的确切病名, 往往根据其临床表现, 将其归属于 癥瘕 的范畴 所谓癥瘕, 是癥 瘕 积 聚的统称, 泛指腹内的一切结块 广韵 曰 : 癥, 腹病也, 说文 曰: 瘕, 女病也 癥与积相类, 瘕与聚相似 一般认为, 瘕 聚多为气病, 见于疾病初始 ; 癥 积则为瘕 聚日久, 疾病发展, 由气及血的结果 医宗金鉴 妇科心法要诀 中曰 : 癥积不动有定处, 瘕聚推移无定处 子宫肌瘤有形可征, 有块可掬, 推之不动, 按之不移, 块有定处, 应更似癥积 内经 中有 石瘕 的记载, 灵枢 水胀篇 曰 : 石瘕生于胞中,, 衃以留止, 日以益大, 状如怀子, 月事不以时下, 皆生于女子, 可导而下 其症状的描述与子宫肌瘤颇为相似 金匮要略 妇人杂病脉证并治 提出 : 妇人少腹满如敦状, 小便微难而不渴, 生后者, 此为血与水俱结在血室也 认为血与水互结而形成癥积 并在 金匮要略 妇人妊娠病脉证并治 中提出了妊娠合并癥瘕的证治, 妇人宿有癥病, 经断未及三月, 而得漏下不止, 胎动在脐上, 当下其癥, 桂枝茯苓丸主之 景岳全书 妇人规 又云 : 瘀血留滞作癥, 惟妇人有之, 腹胀或痛, 或成形不散, 在脐腹之下, 气联子脏则不孕 其所描述 血癥 的症状体征与子宫肌瘤相似 2. 子宫肌瘤的病因病机 2.1 古代医家对子宫肌瘤病因病机的认识历代医家对癥瘕成因论述很多, 且随年代由远及近, 认识日趋全面 最早认为 癥瘕 的发生与任脉有密切的关系 素问 骨空论 曰 : 任脉为病, 男子内结七疝, 女子带下癥瘕 灵枢 水胀篇 指出寒凝胞中形成石瘕, 石瘕生于胞中, 寒气客于子门, 子门闭塞, 气不得通, 恶血当写不写, 衃以留止, 日以益大, 状如怀子, 月事不以时下, 皆生于女子, 可导而下 灵枢 百病始生 论积之始生曰 : 积之始生, 得寒乃生, 厥乃成积也 ; 汁沫与血相搏, 则并合凝聚不得散而积成矣 ; 又曰 : 卒然外中于寒, 6

11 南京中医药大学硕士学位论文 若内伤于忧怒, 则气上逆, 气上逆则六俞不通, 温气不行, 凝血蕴裹而不散, 津液涩渗著而不去, 而成积矣 指出内外合邪, 痰瘀互结成癥 汉代张仲景认为血与水互结形成癥积, 金匮要略 妇人杂病脉证并治 曰 : 妇人少腹满如敦状, 小便微难而不渴, 生后者, 此为血与水俱结在血室也 华佗在 中藏经 卷二 积聚癥瘕杂病第十八 中指出 积聚癥瘕,, 皆五脏六腑真气失, 而邪气并, 遂乃生焉 高度地概括了癥瘕的发病乃正气虚, 强调了内因在癥瘕发病中的重要作用 隋代巢元方 诸病源候论 积聚症瘕候 中记述 : 症者, 由寒温失节, 致脏腑之气虚弱, 而饮食不消, 聚结在内, 染渐生长, 块叚盘劳不移动者, 是症也 言其形状, 可征验也 ; 积聚痼结者, 是五脏六腑之气已积聚于内, 重因饮食不节, 寒温不调, 邪气重沓, 牢病盘结者也 若久即成症 指出外感风寒, 内伤饮食, 脏腑功能失调形成癥瘕, 并认为其生成是一个渐进的过程, 诸脏受邪, 初未能成积聚, 留滞不去, 乃成积聚 到了宋代, 诸家论述该病的病因病机更为确切, 也更接近妇女的生理病理特点, 正如陈言在 三因极一病证方论 卷十八 妇人女子众病论证治法 中记述 多因经脉失于护理, 产褥不善于调护, 内作七情, 外感六淫, 阴阳劳逸饮食生冷, 遂致营卫不输, 新陈干忤, 随经败浊, 淋露凝滞为癥瘕 校注妇人良方 亦指出: 妇人腹中瘀血者, 由月经闭积, 或产后余血未尽, 或风寒滞瘀, 久而不消, 则成积聚癥瘕矣 明代张介宾对癥瘕成因的总结较全面, 景岳全书 妇人规 血瘕 曰 : 瘀血留滞作癥, 惟妇人有之, 其证则或经期, 或由产后, 凡内伤生冷, 或外受风寒, 或圭怒伤肝, 气逆而血留, 或忧思伤脾, 气虚而血滞, 或积劳积弱, 气弱而不行, 总由血动之时, 余血未净, 而一有所逆, 则留滞日积, 而渐以成癥矣 景岳全书 积聚 又曰 : 凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病 盖脾虚则中焦不运, 肾虚则下焦不化, 正气不行则邪滞得以居之 指出体质因素在癥积形成中的重要性, 只有正虚邪恋, 正邪斗争而正不胜邪时, 邪气才会距之, 久则成癥 而且认识到 凡无形之聚其散易, 有形之积其散难 进一步提出了 曰攻 曰消 曰散 曰补 四法 李中梓 医宗秘读 积聚 亦曰 : 积之成也, 正气不足, 而后邪气距之 与其认识基本一致, 并提出初期宜攻, 中期攻补兼施, 末期宜补的分期治疗法 清代沈金鳌 妇科玉尺 曰 : 积聚癥积者, 本男女皆有之病 而妇人患此, 大约皆由胞胎生产, 月水往来, 血脉精气不调, 及饮食不节, 脾胃亏损, 邪正相侵, 积于腹中之所生 王清任 医林改错 曰 : 结块者, 必有形之血也 李用粹 证治汇补 认为 : 积之始生, 因起居不时, 忧患过度, 饮食失节, 脾胃亏损, 邪正相搏, 或因内伤外感气郁误补而致 支持了积聚由内外注重因素综合所致 叶桂 何梦瑶也主张分初 中 末三期论治 吴谦尤重视体质因素, 医宗金鉴 妇科心法要诀 曰 : 凡治诸癥积, 宜先申身形之壮弱, 病势之缓急而治之 如人虚, 则气血衰弱不任攻伐, 病势虽盛, 当先扶正气, 而后治其病 若形证俱实, 宜先攻其病也 可见诸家主张在治疗癥瘕时, 应根据患者体质的强弱, 病势的盛衰, 病程的久暂, 或先攻后补, 或先补后攻, 或以攻为主, 或以 7

12 第一章理论研究 补为主, 或攻补兼施多种方法之治疗, 对后世治疗癥瘕有着重要的指导意义 综上所述, 古人论述癥瘕, 好发于女子, 多责之脏腑失调, 气血相搏, 瘀血内停 或情志不畅, 或感受风寒湿热之邪, 或房劳不节, 精血相搏, 或饮食不化, 脏腑功能失调, 形成气滞 血瘀 痰凝, 积聚搏结, 日积月累, 渐成为癥 2.2 现代医家对子宫肌瘤病因病机的认识现代医家论述子宫肌瘤的病因病机, 多参考古人对癥瘕的认识, 从瘀血立论, 结合各自临证经验, 而各有侧重 [2] 强调外感六淫, 寒凝血瘀 : 邵亨元认为, 子宫肌瘤初起, 多由经期产后余邪未净之时, 外感风寒, 内伤生冷, 寒凝血瘀而成 故临床对于无明显症状, 仅于体检发现小型子 [3] 宫肌瘤的患者, 大多采用温阳益肾 活血化瘀法治疗 梁剑波也认为子宫肌瘤初起, 多因经期 产后血室正开, 风寒乘虚侵入下焦, 凝滞气血而致 故临床常见子宫肌瘤患者下腹积块, 少腹冷痛, 经期疼痛加剧, 喜温喜按, 肢体不温, 白带清稀, 舌淡苔白, 脉弦紧 [4] 或沉弦 班秀文认为子宫肌瘤的病因以寒为主, 外寒为寒邪侵袭经脉, 内寒为阳虚不振, 病机从瘀着眼, 皆可导致经脉气血不利, 成为子宫肌瘤的致病原因 [5] 强调脏腑功能失调, 肝郁气滞血瘀 : 陈熠认为肝失疏泄, 则肝气郁积, 根据肝经循行路线, 会出现胸胁 双乳或少腹等局部的胀痛不适, 而肝经所径部位也是妇科病的病位所在, 并与子宫肌瘤 子宫肌腺症 卵巢囊肿等发病也有密切关系 强调疏肝理气在妇科 [6] 良性肿瘤的治疗中十分重要 蒋树容认为子宫肌瘤发病因素多种, 包括 : 情志失调 痰湿阻滞 湿热内侵 房事不节 正气虚弱等, 但最终都导致脾肾不足 肝脾郁结 肝郁不畅 气滞血瘀 [7] 强调病机以虚为主, 气虚血瘀 : 褚玉霞认为子宫肌瘤的生长 发展过程, 实质上是在正气不断损伤的过程中生长并且在其生长过程中不断损伤正气的过程, 其所伴随的崩漏 月经过多 经期延长等症状, 即充分说明了子宫肌瘤的发展与气虚失摄密切相关, 是 [8] 脾虚失统 肾虚不藏的反应 吕美也认为从多年临床观察来看, 月经量多是子宫肌瘤最常见的临床表现之一, 且伴有头晕乏力 气短懒言 小腹下坠等一派气虚的证候, 审证求 [9] 因, 气虚应为子宫肌瘤的发病病机之一 冯光荣等亦提出正气虚弱是子宫肌瘤的病变基础, 血瘀胞宫 胞脉是其病变实质, 气虚血瘀是子宫肌瘤的主要病机 [10] 强调痰瘀互结成癥 : 肖承悰通过多年临证观察发现, 大多子宫肌瘤患者伴有带下量多, 色白, 质稀或稠, 或在月经将净时或刚净后出现阴道排液, 或血水交融, 自觉困倦 腰酸 腿沉不同程度的浮肿等, 或见舌根部苔腻 审证求因, 诸症皆属痰湿瘀血互结所致 [11] 夏晨等认为脾虚 肾虚 肝郁导致水湿痰饮结聚, 随经入络流注, 交阻于子宫, 形成有形之病理产物, 痰核稽留不仅阻滞气机, 且使血液不能正常循行, 从而影响子宫发生月经和孕育胎儿的生理功能 [12] 强调阴虚内热 : 沈仲理认为子宫肌瘤主要病机为瘀血内结胞宫, 瘀血阻络使新血不得归经, 或瘀结日久致脏腑 气血失调, 肝脾统藏失职, 肾不固摄而致崩中漏下 ; 瘀阻气 8

13 南京中医药大学硕士学位论文 滞, 肝失疏泄, 冲任不利而为腹痛 ; 瘀血内结, 化热化火, 使阴血亏耗, 相火偏旺, 或肝火下迫, 或湿热下注, 而致肝肾封藏不固, 每见带下异常等 还强调活血化瘀不忘清热存阴 [13] 强调多因致病 : 杨家林强调瘀血内阻是发病关键, 无瘀不成癥 其具有多因致病的特点, 包括 : 风寒湿邪入侵, 阻滞冲任 ; 痰瘀互结, 壅滞经脉 ; 肝气郁结, 气滞血瘀 ; 气虚不运, 瘀结胞宫 ; 房事不节, 败精瘀血阻滞胞宫 ; 经期 产时或手术损伤致使瘀血停凝, 日久成癥 在病变发展过程中, 上述因素相互交错, 互为因果, 最终造成脏腑功能失 [14] 常, 气血不调 许树宇提出子宫肌瘤的病因病机多为产后或经期六淫乘袭, 七情内伤, 或多产 房劳等致气血不和, 脏腑失调, 进而损伤冲任, 血 瘀 痰 湿相结, 阻于胞宫 ; 日久积而成瘕 又因月经量多 经期延长等症状, 不断地耗损阴血, 消耗正气, 更加重了 瘀 的存在, 由此因果互生, 交错盘结以致本虚标实 近年来, 众多医家从不同的角度对本病的病因病机进行了探讨, 但瘀血内停为子宫肌瘤发病的病机关键得到了公认, 且具不同兼证, 或寒凝血瘀, 或气滞血瘀, 或气虚血瘀, 或痰瘀互结, 或湿热瘀阻 瘀血既是原发病机的结果, 又是继发病机的起因 瘀血留滞体内, 必然影响局部气机的升降出入, 气机郁而不达, 又影响血液的运行, 所结之处日见坚硬 传统中医理论认为, 气血同病, 精血同源, 血赖气行, 津赖气布, 瘀由血液运行受阻所致, 湿由水液运行障碍而生, 血瘀则气滞水停, 血瘀则津聚湿阻, 水湿内聚又可困阻气机, 影响气血运行, 滞而成瘀, 湿瘀二邪互为因果, 渐生癥积且反复难消 正如 灵枢 百病始生 早云 : 汁沫与血相搏, 则并合凝聚不得散而积成矣, 凝血蕴裹而不散, 津液涩渗著而不去, 而成积矣 即指因瘀血阻滞而津聚湿阻所致癥积的病理机制 瘀与湿皆是人体疾病过程中形成的病理产物, 瘀血为有形之邪, 积聚留着, 难以速消, 而湿为阴邪, 重浊粘滞, 且湿性趋下, 易袭阴位 盆腔位于下焦, 瘀血留滞, 湿浊留着, 瘀血与湿邪互结, 蕴久化热合而致病则胶结难解, 缠绵难愈 湿瘀互结所致的久癥宿积, 又可反果为因, 阻滞气机, 加重血瘀气滞 水停湿阻, 如此因果交织, 反复难解 因气滞可致水停 寒凝可阻遏阳气 气虚可致脾失健运 肾虚可致温化失职, 均可影响机体的津液运行和蒸腾气化, 最终导致水聚湿阻和瘀血互结的病理改变 故与瘀血形成密切相关的其他病因, 如气滞 寒凝 气虚 肾虚等在导致瘀血内阻的病理机制中, 都与湿邪的内生有密不可分的关系 正由于湿瘀相关 湿瘀同源, 湿瘀内结 郁久化热则形成湿热瘀阻之证 而随着社会的发展, 人工流产 宫内放置节育器 妇产科手术等发生率相继上升及不洁性生活史 环境污染等, 导致患者易感受湿热之邪, 故湿热瘀阻型患者日益增多, 且大部分肌瘤患者病程都较长, 瘀血积聚, 久必化热, 因此导师张晓甦临床辨证强调 湿热瘀阻 是子宫肌瘤的主要发病机制 3. 子宫肌瘤的治疗由于祖国医学中并没有子宫肌瘤的病名, 而其临床症状与癥积相似, 故中医学治疗子宫肌瘤参照了癥积的治疗原则 古籍中对癥积的治疗始载于 内经, 为后世治疗提供了 9

14 第一章理论研究 该病的治疗原则 素问 六元正纪大论 记载 大积大聚, 其可犯也, 衰其大半而止 及 素问 至真要大论 提出 坚者削之, 客者除之, 结者散之, 留着攻之 之论, 主张对癥瘕应攻坚破积, 软坚散结, 衰其大半而止 张仲景 金匮要略 妇人妊娠病脉证并治 曰 : 妇人宿有癥病,, 当下其癥, 桂枝茯苓丸主之, 制定了第一个治疗癥瘕的方剂 桂枝茯苓丸 在此基础上, 后世医家逐渐形成了消癥的基本治疗原则 景岳全书 积聚 提出了攻补之法, 治积之要, 在知攻补之宜, 而攻补之宜, 当于孰缓孰急中辨之 凡积聚未久, 而元气未损者, 致不宜缓,, 若积聚渐久, 元气日虚, 此而攻之, 则积气本运, 攻不易及 并提出初期宜攻, 中期攻补兼施, 末期宜补的分期治疗法 李中梓进一步完善了攻补之说, 并提出初期宜攻, 中期攻补兼施, 末期宜补的分期治疗法, 还指出治积不能急于求成 正如 医宗秘读 积聚 曰 : 初者, 病邪初起, 正气尚强, 邪气尚浅, 则任受攻 ; 中者, 受病渐久, 邪气较深, 正气较弱, 任受且攻且补 ; 末者, 病魔经久, 邪气侵凌, 正气消残, 则任受补 盖积之为义, 日积月累, 匪朝伊夕, 所以去之, 亦当有渐, 太亟则伤正气, 正伤则不能运化, 而邪反固矣 清代各医家对癥积的治疗有了更深刻的认识, 提出攻补兼施, 扶正为要 李用粹 证治汇补 积聚 曰 : 若徒用磨坚破坚之药, 抵损真气, 积虽去而体已惫, 虽或暂时通快, 药过依然, 气愈耗而积愈大, 惟当渐磨溶化, 攻补兼施 叶天士 临证指南医案 癥瘕 曰 : 治之之法, 即从诸经, 再究其气血之偏胜, 气虚则补中以行气, 气滞则开郁以宣通, 血衰则养营以通络, 血瘀则入络以攻痹, 此治癥瘕之略 何梦瑶 医碥 提出 莪术 三棱 鳖甲, 专治积聚 凡磨积之药, 必用补正之药兼服, 消及半即止, 过则伤正, 总之, 前贤论述癥积治疗对子宫肌瘤的治疗具有重要的指导意义 现代医家治疗子宫肌瘤多从病机关键着手, 在活血化瘀的基础上, 或软坚散结消癥, 或补虚散结消癥, 或祛痰消癥, 或养阴清热消癥等 3.1 辨证分型或分期论治对子宫肌瘤的病机, 各家虽有不同的见解, 但均认同瘀血内停是其发病关键 子宫肌瘤临床常见的证型即血瘀型, 它可伴有不同的兼证, 如气虚血瘀 气滞血瘀 寒凝血瘀 痰瘀互阻等 [2] 邵亨元分三型论治子宫肌瘤 :(1) 寒凝血瘀型, 治宜温阳益肾 活血化瘀, 用药一般选择鹿角片 葫芦巴 苁蓉 巴戟天 细辛 桂枝 三棱 莪术 海藻 昆布 赤芍 桃仁等 (2) 阴虚血热型, 常见于子宫异常出血, 特别是围绝经期的子宫肌瘤患者, 对于这部分患者, 一般分两步走 : 伴有子宫异常出血的, 先清热安冲以治其标, 药用黄芩 黄连 生茜草 益母草 马鞭草 鹿衔草 生地炭 丹皮炭 花蕊石 乌贼骨等 ; 待血止之后, 再养阴消瘤以治其本, 药用鳖甲 半枝莲 龙骨 牡蛎 黄芩 黄连 黄药子等 (3) 气虚血瘀型, 用扶正祛邪 攻补兼施法, 在辨证的基础上, 加入党参 灵芝 当归 白芍等扶正药 [15] 胥受天将子宫肌瘤分为气滞血瘀 痰湿内阻 气血虚弱三型 气滞血瘀型药用醋柴 10

15 南京中医药大学硕士学位论文 胡 郁金 香附 延胡索 枳壳 青皮 赤白芍 桃仁 红花 丹参 甘草 ; 痰湿内阻型药用苍白术 法半夏 浙贝 槟榔 莱菔子 海石 制大黄 三棱 莪术 枳壳 香附 鬼见羽 ; 气血虚弱型药用党参 黄芪 当归 阿胶 牛膝 浙贝 牡砺 昆布 海藻 鳖甲 炮山甲 生鸡金 生山楂 丹参 [16] 蔡玉华将子宫肌瘤分为气滞血瘀 阴虚火旺 肝郁脾虚三型 气滞血瘀型药用 : 当归 桃仁 三棱 王不留行 夏枯草 生龙骨 生牡蛎 昆布 海藻 香附 连翘 桂枝 赤芍 白芍 阴虚火旺型药用 : 生地黄 熟地黄 制首乌 炙龟板 山茱萸 山药 沙参 半枝莲 赤芍 白芍 夏枯草 桑寄生 连翘 肝郁脾虚型药用 : 黄芪 昆布 生龙骨 生牡蛎 升麻 柴胡 当归 党参 炒白术 陈皮 肉苁蓉 夏枯草 海藻等 [17] 李文红在临床治疗中将子宫肌瘤分为四型, 包括瘀血型 寒湿凝结型 痰瘀互结型 阴虚肝旺型, 随证型不同而选择用药 其用药经验为对于瘀血型, 以三棱破血中之气滞, 莪术通气分之血瘀 ; 水蛭破血逐瘀 ; 地鳖虫活血逐瘀, 消癥破积 ; 以荔枝核行气散结 ; 川芎行血中之滞 ; 合白芍养血柔肝止痛 另外, 偏于气滞者加柴胡 香附 陈皮理气疏肝解郁 偏于气虚者加白术 山药 黄芪补气健脾 对于寒湿凝结型, 以小茵香 肉桂 干姜暖宫祛寒 ; 当归 延胡索温运经脉 ; 蒲黄 五灵脂 没药 川芎 赤芍活血化瘀以消癥瘕 对于痰瘀互结型, 其以香附 青皮 木香 槟榔疏气行瘀 ; 获苓 半夏 陈皮 苍术燥湿化痰 ; 浙贝消痰散结 ; 牡蛎咸寒软坚 ; 加以莪术 川芎 水蛭化痰理气, 活血散结 而对于阴虚肝旺型, 则以沙参 麦冬 拘杞子 当归 生地黄 白芍养血益阴 ; 川楝子疏肝清热 ; 昆布 夏枯草软坚散结 ; 水蛭化痰消癥 李氏以上述经验论治肌瘤, 临床取得了满意的疗效 [13] 杨家林认为治疗子宫肌瘤当以化瘀软坚散结为主, 辅以扶正之剂, 使化瘀消癥而不伤气血 故其临证在围绕血瘀主证而破血逐瘀的同时, 对兼有气滞者, 辅以理气行滞 ; 兼寒者, 辅以温经散寒 ; 兼热者, 辅以泻热逐瘀或养阴清热 ; 痰瘀互结者, 辅以化痰消积, 软坚散结 另外, 针对子宫肌瘤患者常见的阴道出血和腹痛症状, 选用不同的止血药和止痛药 止血时以化瘀止血药为首选, 如三七 血余炭 炒蒲黄 茜草 益母草等 ; 血热者加清热凉血止血药, 如早莲草 炒贯众 生地黄 炒槐花 炒地榆 大蓟 小蓟 山栀 黄芩 ; 气虚者加益气药以益气摄血, 如黄芪 党参 太子参等 ; 血寒者加温经止血药, 如炒艾叶 炮姜炭 补骨脂等 ; 腹痛主要用活血镇痛药, 如乳香 没药 五灵脂 元胡 鸡血藤 当归 川芎 丹参及行气止痛药, 如香附 姜黄 木香 槟榔 枳壳等 其还认为, 应根据患者体质, 或补肾益精, 或健脾和胃, 或益气养阴, 以扶元培本达到养正积自除之效, 可选用四君 六君 异功 八珍 寿胎 五子 左归 六味等方 [18] 尤昭玲等将子宫肌瘤分为五型论治 : 气滞血瘀型用隔下逐瘀汤 ( 医林改错 ); 寒湿凝滞型用少腹逐瘀汤 ( 医林改错 ); 痰湿瘀阻型用开郁二陈汤 ( 万氏妇人科 ); 湿热夹瘀型用清宫消癥汤 ( 自拟 ); 阴虚内热型用清经丸 ( 傅青主女科 ) [19] 徐福松 莫惠等将子宫肌瘤分为五型 : 气滞血瘀型用行气消瘕汤 ( 现代中西医妇 11

16 第一章理论研究 科 ); 气虚血瘀型用补气消瘕丸 ( 现代中西医妇科学 ); 寒凝血瘀型用少腹逐瘀汤 ( 医林改错 ); 痰瘀互结型用开郁二陈汤 ( 万氏妇人科 ); 阴虚肝旺型用滋阴化瘀汤 ( 现代中西医妇科学 ) 以上分型论治, 多是各位医家依据临证经验, 围绕肌瘤成因拟定的治疗大法, 自拟成基本方, 根据不同证型随证加减 从分型来看, 多遵从瘀血致癥, 分寒凝 气虚 气滞 痰湿 肝肾阴虚 脾肾阳虚等 治疗不外乎温阳化瘀, 补气化瘀, 行气化瘀, 祛痰化瘀, 疏肝 健脾 补肾化瘀或软坚散结 此外女性月经周期具有不同的气血变化和阴阳消长的特点 根据这一生理特点, 近年来不少医家分期对子宫肌瘤进行治疗 [20-21] 夏桂成对生育期的子宫肌瘤患者分经期 经后期 经间期 经前期 4 期论治 经期以消瘀化癥为主, 予加减消癥汤加减 ( 当归 白芍 石打穿 赤芍 五灵脂 蒲黄 制香附 川续断 花蕊石 血竭 琥珀 荆芥炭 ); 经后期以滋阴养血 调补肝肾为主, 予归芍地黄汤加减 ( 当归 白芍 熟地 山药 山茱萸 牡丹皮 茯苓 泽泻 ); 经间期以补肾助阳 活血化瘀为主, 予补肾促排卵汤加减 ( 当归 白芍 赤芍 山药 山茱萸 熟地 牡丹皮 茯苓 川断 鹿角片 菟丝子 五灵脂 红花 ); 经前期以补肾助阳 养血理气为主, 予毓麟珠加减 ( 人参 白术 茯苓 白芍 当归 川芎 熟地 菟丝子 杜仲 鹿角霜 花椒 ); 同时非经期也要注重化瘀消癥 [22] 张晓甦认为, 月经期时血海由满而溢, 气血急剧变化, 且血室正值开放, 外邪容易乘虚而入, 经期应主收 祛瘀止血, 常用失笑散 炭类药 ; 平常期主消 化瘀活血, 丹参 赤芍 三棱 莪术 鳖甲必选 [23] 李坤寅临证治疗子宫肌瘤, 根据月经周期按阶段分别用药 月经平时各期注重化瘀消癥散结, 处方选药可用三棱 莪术 皂角刺 薏苡仁 生牡蛎 浙贝母等 ; 月经期血海由满而溢, 血室正开, 冲任气血暂虚, 属于 推陈出新 的阶段, 治疗当注重经血通畅, 以活血止血 行气止痛为主, 出血量多则加益气止血之品, 用药可选柴胡 香附 木香 延胡索 蒲黄 茜草田 三七等, 慎用水蛭 虻虫等破血药 ; 经后期血海亏虚, 应健脾补肾 养血活血为主 ; 经间期阴精充沛, 冲任气血充盛, 应活血化瘀为主 ; 经前期阴精与阳气皆充盛, 血海已满, 当舒调肝气, 使其泻而不藏 治疗过程中要防止过于攻破, 损伤正气 [24] 石景亮认为结合月经周期的特点肌瘤调治可获良好的临床疗效 经前治宜调气血 和冲任, 方用逍遥散合四物汤加减, 药用 : 柴胡 赤白芍 当归 川芎 茯苓 香附 郁金 桅子 丹皮 青陈皮 橘核 经期治宜祛瘀生新 补消兼施, 不宜攻伐, 方用束胎丸合胶艾四物汤加减, 药用 : 川芎 墨早莲 贯众 花蕊石 三七参 生龙骨 生牡砺 经后临床分 4 型辨证施治 :(1) 肝郁气滞 : 治宜疏肝理气 化瘀消癥, 方用柴胡舒肝汤, 药用 : 柴胡 香附 赤芍 枳实 川芎 栀子 丹皮 橘核 夏枯草 丹参 莪术 王不留行 青陈皮 生牡蛎 (2) 气滞血瘀 : 治宜破血消坚 理气化滞, 方用桂枝茯苓丸加减, 药用 : 12

17 南京中医药大学硕士学位论文 桂枝 赤芍 桃仁 丹皮 王不留行 海藻 生牡蛎 鳖甲 夏枯草 当归 丹参 三棱 莪术 柴胡 浙贝母 半夏 (3) 痰湿瘀阻 : 治宜燥湿化痰 化瘀消癥, 方用苍附导痰汤加减, 药用 : 苍术 香附 茯苓 半夏 浙贝母 僵蚕 大黄 枳壳 莪术 三棱 生薏仁 败酱草 土茯苓 生牡蛎 (4) 湿热下注 : 治宜清热解毒 活血化瘀, 方用薏仁连翘败酱汤合五味消毒饮加减, 药用 : 生薏仁 连翘 金银花 蒲公英 紫花地丁 败酱草 墓头回 桃仁 赤芍 制乳没 忍冬藤 红藤 延胡索 川楝子 防风 柴胡 3.2 经方论治桂枝茯苓丸出自 金匮要略, 此方 祛瘀浊, 生新血, 攻坚而不破血 ; 通血脉, 除滞阻, 破结而不散精 ; 畅经络, 开壅塞, 通利而不耗阴 ; 调阴阳, 受寒热, 消癥而不损正 是活血消癥的良方, 历经千年而经久不衰 在经方的基础上, 临证每根据不同的兼证化裁, 治疗子宫肌瘤取得良效 [25] 郝瑞芳以桂枝茯苓丸为基础方 : 桂枝 茯苓 赤芍 桃仁 丹皮各 10 克, 出血多加樗白皮 地榆炭 ; 白带多加椿根白皮 白薇 ; 肝郁加川楝子 柴胡 香附 青皮 ; 瘀重加三七 蒲黄 五灵脂 乳香 没药 虻虫 水蛭 红花 ; 痰湿重加夏枯草 山慈菇 橘核 生牡蛎 治疗子宫肌瘤患者 66 例, 治愈 26 例, 显效 23 例, 有效 12 例, 无效 5 例, 总有效率 92.42% [26] 李琼等用加味桂枝茯苓丸 : 桃仁 赤芍 巴戟天各 12g, 茯苓 旱莲草各 15g, 桂枝 水蛭各 9g, 黄芪 30g, 治疗子宫肌瘤患者 40 例, 治疗后患者症状均有明显改善, 子宫肌瘤消失者 6 例 (15%), 缩小者 21 例 (52.5%), 无缩小或增大者 13 例 (32.5%, 其中有 3 例增大 ), 总有效率 67.5% [27] 王艳用桂枝茯苓丸为主, 辅以软坚消积 行气活血 破瘀散结的中药汤剂治疗 3 例子宫肌瘤患者, 临床症状均明显改善, 肌瘤也缩小或消失, 取得满意的效果 [28] 陈淑音等以活血化瘀为根本大法, 以加味桂枝茯苓丸 ( 桂枝 10g, 茯苓 10g, 赤芍 10g, 桃仁 10g, 丹皮 10g, 香附 10g, 三棱 10g, 莪术 10g, 制鳖甲 15g, 昆布 10g, 生牡蛎 15g, 夏枯草 15g, 甘草 3g) 治疗 98 例子宫肌瘤患者 结果痊愈 69 例, 有效 18 例, 无效 11 例, 总有效率 88.8% 大黄蛰虫丸亦出自 金匮要略, 由熟大黄 土鳖虫 制水蛭 虻虫 蛴螬 干漆 ( 煅 ) 桃仁 杏仁 黄芩 地黄 白芍 甘草等组成 具有活血破瘀, 通经消痞的作用 近年来不少文献报道大黄蛰虫丸加减治疗子宫肌瘤, 取得良好效果 [29] 王丽丽对大黄蛰虫丸治疗子宫肌瘤 61 例临床观察进行报道, 结果显示 : 在调节月经量及缓解痛经方面 : 显效 3 例, 有效 26 例, 无效 36 例, 总有效率达 74.26%; 在缩小瘤体方面 : 显效 9 例, 有效 38 例, 无效 14 例, 总有效率达 77.05% [30] 郑楚云等以大黄蛰虫丸为基础方加味, 药用 : 大黄 8g 蛰虫 10g 虻虫 1.5g 水蛭 1.5g 桃仁 15g 黄芩 8g 甘草 5g 白芍 10g 杏仁 10g 生地黄 10g 干漆 1g 蛴螬 1.5g 半枝莲 15g 紫草 15g 山慈菇 15g, 加减 : 体虚者加黄芪 20g 党参 20g, 去虻虫 蛴螬 干漆 ; 13

18 第一章理论研究 有痰湿重者加胆南星 10g 半夏 10g, 去虻虫 干漆 蛴螬 ; 月经量多者加炒蒲黄 10g 炒地榆 10g, 去虻虫 干漆 蛴螬 治疗子宫肌瘤 60 例, 并将患者分为多发性肌瘤 大于 4cm 的单个肌瘤 小于 4cm 的壁间肌瘤 小于 4cm 的浆膜下肌瘤 小于 4cm 的粘膜下肌瘤, 各类型肌瘤中以单个瘤体小于 4cm 的壁间肌瘤效果最好, 有效率达 75.59% 少腹逐瘀汤出自王清任 医林改错, 主 祛瘀, 种子, 安胎 原临床多用于痛经 月经量少 闭经及恶露不绝, 近年亦有报道用本方治疗子宫肌瘤 [31] 何增富以少腹逐瘀汤去失笑散加莪术 重楼 生三七 炮山甲治疗寒凝血瘀型子宫肌瘤 32 例, 总有效率达 90.6% [32] 翁雄以少腹逐瘀汤加夏枯草 昆布 海藻 牡砺组成基本方随证加减, 治疗子宫肌瘤 12 例, 显效 8 例, 有效 3 例, 无效 1 例, 总有效率达 91.7% 逍遥散出自 太平惠民和剂局方, 为疏肝解郁的代表方, 方由柴胡 白芍 当归 茯苓 白术 生姜 薄荷 甘草组成, 临床得到广泛应用 [33] 老中医梁剑波善用疏肝解郁消癥之法, 以丹栀逍遥散和香棱丸为基础方, 瘤体大者加穿山甲 牡蛎等 ; 经行滞涩 腹痛者加失笑散或延胡索, 屡治屡验 [34] 李永琼以逍遥散加味治疗子宫肌瘤 78 例, 痛经严重, 血块较多, 舌质紫瘀, 脉涩者, 加三七 五灵脂 蒲黄 甲珠 红花 路路通 ; 形体肥胖, 舌体胖 苔白腻, 脉滑者, 加半夏 茯苓 薏苡仁 浙贝 陈皮, 总有效率 96.2% 由以上经方论治可见在临床应用中, 单用经方者较少, 多以经方为基础, 结合不同兼证, 适当加味 3.3 验方论治宫瘤汤 : 为已故老中医霍仲瑜之临床验方, 组方有 : 三棱 莪术 山慈菇 当归 炮山甲 香附 桃仁 续断 夏枯草 昆布 怀牛膝 皂角刺等, 具有活血破血 消癥散 [35] 结的功效 安峥嵘用该方治疗早期子宫肌瘤 43 例, 结果痊愈 18 例, 达 41.6%, 总有效率 86.05% [36] 莪棱消瘤汤 : 蒋继芳用莪棱消瘤汤治疗 60 例子宫肌瘤患者, 总有效率 88.33% 方药组成为三棱 10g, 莪术 10g, 丹参 30g, 川芎 10g, 木香 l0g, 鳖甲 15g, 牡砺 20g, 白花蛇舌草 20g, 半枝莲 l0g, 夏枯草 20g, 海藻 l0g, 桂枝 9g, 党参 10g 气虚加黄芪; 血虚加当归 熟地黄 ; 经量多加茜草 ; 病程长者加僵蚕 本方具有活血化瘀 化痰散结 益气扶正之功效 [37] 疏肝消癥汤 : 胡文达以疏肝理气 化瘀软坚为主要治则, 采用疏肝消癥汤加味 ( 柴胡 9g, 香附 9g, 赤芍 10g, 当归 15g, 白术 15g, 三棱 12g, 莪术 12g, 皂刺 20g, 牡蛎 20g, 夏枯草 15g, 浙贝母 10g, 台乌药 10g, 炒谷芽 15g, 炒麦芽 15g) 治疗子宫肌瘤 37 例患者中, 痊愈 7 例, 显效 15 例, 有效 13 例, 无效 2 例, 总有效率达 94.6% [38] 通络消瘤汤 : 张丽君以通络消瘤汤口服治疗 36 例气滞血瘀型子宫肌瘤, 疗效甚佳 方为红藤 路路通各 15~30g, 香附 三棱 土鳖虫 青皮 乌药各 9~15g, 穿山甲 6~9g, 14

19 南京中医药大学硕士学位论文 蜈蚣 2 条, 生黄芪 30~50g, 总有效率达 69.4% [39] 补肾消瘤方 : 钱麟等认为在子宫肌瘤的病因中, 肾虚才是其根本, 瘀血只是其病理产物 自拟补肾消瘤方 ( 炙鳖甲 党参 石见穿 八月札 木馒头 水蛭 地鳖虫 生牡蛎 鹿角片 乌药等 ), 治疗 80 例子宫肌瘤患者, 总有效率 92% 消瘤丸 : 为常州市名老中医汪慎安所创之临床验方, 组方 : 生黄芪 白人参 三棱 莪术 赤芍 桃仁 红花 当归尾 炙甲片 炙僵蚕 地鳖虫 生大黄 砂仁 陈皮 小 [40] 茴香 延胡索 炙内金等, 具有补益扶正 消散积块的作用 陈清华运用此方治疗子宫肌瘤患者 33 例, 结果显效 27 例, 有效 5 例, 总有效率 96.97% [24] 加味理中汤 : 石景亮用理中汤加味口服, 治疗痰湿瘀阻型子宫肌瘤 1 例, 药用生黄芪 30g, 丹参 30g, 三棱 10g, 莪术 10g, 丹皮 15g, 生山药 30g, 郁金 15g, 知母 12g, 黄柏 6g, 浙贝母 15g, 半夏 15g, 僵蚕 20g, 白芥子 10g, 三七参 6g, 炒荆芥 10g, 山楂炭 30g, 枳壳 20g, 鸡内金 15g, 陈皮 10g, 连服 12 剂 患者又经服上方调治月余, 月经量正常, 后经 B 超检查, 肌瘤消失 [41] 海藻昆布汤 : 贾文芳自拟方 : 海藻 昆布 茯苓 扁豆 党参 山药 川断 桑寄生 三棱 莪术 丹参等, 治疗痰湿夹瘀型子宫肌瘤 34 例, 用药 3 个疗程后痊愈 9 例, 显效 9 例, 有效 l0 例, 总有效率达 82.35% [42] 蛰虫四物汤 : 组方蛰虫 生地 白芍 川芎 当归 黄芩 黄连等 刘耕野认为子宫肌瘤患者主要表现为肝 脾 肾功能紊乱, 用清热燥湿 养血调理冲任佐以消癥的法则, 以本方加减治疗 45 例子宫肌瘤患者, 总有效率 90.1%, 疗效优于对照组 [43] 化瘤合剂 : 胥京生以化瘤合剂治疗子宫肌瘤 82 例, 痊愈 27 例, 显效 34 例, 总有效率 74.39%, 取得满意效果 其药物组成为 : 当归尾 60g, 紫丹参 90, 红花 60g, 桃仁 60g, 三棱 60g, 莪术 60g, 山慈菇 60g, 黄药子 60g, 地鳖虫 45g, 水蛭 45g, 煅牡蛎 180g, 香附 60g, 枳壳 60g, 以水煎 2 次, 煎液浓缩灭菌后备用 4. 小结子宫肌瘤是妇科临床常见病 多发病, 除极少数可发生恶变外, 大多仍属慢性良性病变过程, 故在子宫肌瘤较小时可用药物治疗 中医学的分型论治与辨病辨证相结合是突出个性的治疗, 是中医的优势所在 结合周期分期论治亦是近年中医治疗妇科病证的一大特色, 根据体内雌 孕激素周期性改变分期治疗, 并依照各期气血变化 阴阳消长的特点选方用药, 近年来许多学者根据女性这一生理特点分期对子宫肌瘤进行治疗, 取得很好的疗效 大量临床研究表明, 中医药治疗子宫肌瘤效果显著, 副作用小, 复发率低, 可免除患者手术痛苦, 有着广阔的前景 但目前中药治疗子宫肌瘤仍存在不足, 如中药作用缓慢 疗程长, 其传统的煎煮过程不能让所有人都接受, 复方的有效成分和作用机制还不能完全用现代科学理论去揭示, 需进一步研究 因此, 中医中药也要发展和创新, 要大胆吸取现代医学的精华, 继续发挥其优势和作用 15

20 第一章理论研究 二现代医学对子宫肌瘤的认识和治疗进展 子宫肌瘤又称纤维肌瘤 子宫纤维瘤 子宫平滑肌瘤, 是女性生殖器官中最常见的良性肿瘤 近年来发病率呈上升趋势, 并趋于年轻化, 严重影响了妇女的身心健康, 给家庭和社会带来了沉重的负担 育龄妇女发病率为 20.0%~25.0%, 总发病人群中 40~50 岁最高, 约为 52.2%~60.0% 迄今为止, 子宫肌瘤的发病机制尚不完全明确, 现代医学普遍认为其为性激素依赖性肿瘤, 与雌激素 孕激素 生长因子 细胞免疫 环境因素 微量元素等有关 1. 现代医学对子宫肌瘤病因的认识 1.1 激素及其受体子宫肌瘤确切的发病原因至今不甚清楚, 但其好发于生育期女性, 且妊娠后肌瘤继续生长, 而绝经后停止生长甚至萎缩 消失等, 故认为其发生与性激素有关 雌激素 (E) 及其受体 (ER) 目前现代研究普遍认为雌激素 (estrogen,e) 具有诱发并促进子宫肌瘤生长的作用, 抑制雌激素的作用或减低雌激素浓度, 其诱导增殖的作用也将终止, 即所谓的 激素假说 生物化学测定证实, 肌瘤比正常肌层中的雌二醇 (E 2 ) 浓度明显增高, 肌瘤中 E 2 向雌酮 (E 1 ) 的转化率低于正常肌组织 [44], 提示肌瘤局部高 E 2 环境的存在,E 1 可刺激肌瘤的生长 [45] [46] 雌激素受体 (estrogen receptor,er) 包括 ERα 和 ERβ 两种亚型 2000 年 Dechering 等 提出了新的雌激素信号转导模式, 雌激素在细胞核中与受体蛋白结合, 受体被激活 ; 激活后的 ERα 和 ERβ 形成同种或异种二聚体 ; 而一些共同调节因子与二聚体形成复合物 ; 使复合物与 ER 结合启动转录, 从而发挥生物学效应 不少研究发现, 肌瘤中 ER 和 ERmRNA 水平明显高于正常肌层组织 [44,47], 且肌瘤细胞的 ER 含量与肌瘤的生长速度成正比, 即生长速度越快, 肌瘤细胞 ER 的含量也越高, 对雌激素的敏感性亦越强 [48] 孕激素 (P) 及其受体 (PR) 传统观念认为, 孕激素 (progestogen,p) 能抑制子宫肌瘤的生长, 但近年来研究表明, 子宫肌瘤患者血清孕激素水平在分泌期较无肌瘤者明显升高, 孕激素可以通过刺激子宫肌 [49] 瘤细胞核分裂, 促进肌瘤生长 Shimomura 等发现在培养的子宫肌瘤细胞中单独加入雌激素 (E 2 ) 或孕激素 (P 4 ) 都可促进肌瘤细胞的生长, 但在平滑肌细胞中加入 E 2, 细胞开始增殖, 增殖细胞核抗原 (proliferating cell nuclear antigen,pcna) 表达也增强, 而加入 P 4 无此现象 其实验结果说明,P 4 和 E 2 共同作用才促进肌瘤细胞的增殖 孕激素受体 (progestogen receptor,pr) 包括 PR-A 和 PR-B 子宫肌瘤组织中 PR 的含量及 PRmRNA 的水平高于子宫肌层 [50], 免疫组化研究也充分表明 PR 的密度和强度与肌瘤生长成正相关 [51] 促性腺激素 (GnRH) 及其受体 (GnRHR) 子宫肌层 肌瘤和培养的肌细胞中均有促性腺激素释放激素 (gonadotropin releasing hormone,gnrh) 及其受体的表达 GnRH 激动剂 (GnRH-a) 可以抑制体外培养的肌细胞 16

21 南京中医药大学硕士学位论文 DNA 合成, 减少雌 孕激素受体 [52], 对抗其促生长的作用 目前已有很多关于 GnRH-a 治疗子宫肌瘤成功的报道 [53] 催乳素 (PRL) 及其受体 (PRLR) 催乳素 (prolactin,prl) 是子宫肌瘤及子宫肌层细胞自分泌或旁分泌生长因子, 具有促有丝分裂作用 子宫肌层 内膜 肌瘤和卵巢组织均可合成 PRL, 近年来研究表示, 子宫肌瘤患者的血清 PRL 水平显著高于正常人群 [54] 子宫组织内有催乳素受体(PRLR) 的存在, 可特异性结合 PRL, 其促进肌瘤生长是通过自 / 旁分泌刺激肌瘤细胞促有丝分裂活性蛋白激酶的活性而实现的 [55] 1.2 生长因子生长因子是生物体内的一种多肽, 在子宫肌瘤的生长中发挥着颇为重要的作用, 但其机制复杂, 和许多因素都有着相互作用 主要的生长因子包括表皮生长因子 (Epidermal growth factor,egf) 血管内皮生长因子(Vascluar endothelial growth factor,vegf) 胰岛素生长因子 (Insulin-like growth factor,igf) 转化生长因子(Transforming growth factor, TGF) 等 表皮生长因子 (EGF) Vollenhoven [56] Dixon [57] 等研究证明, 子宫肌瘤组织内 EGF 和表皮生长因子受体 (EGFR) 的含量明显高于正常子宫平滑肌内的含量, 而且肌瘤组织内的含量有着周期性的改变, 分泌期高于增殖期, 可正常子宫平滑肌却无此改变 血管内皮生长因子 (VEGF) VEGF 的增高与肌瘤的种植 浸润 转移有关, 主要通过两方面实现 : 一方面是增加血管的通透性, 为血管形成提供物质基础 ; 另一方面是诱导血管的生成, 刺激内皮细胞分裂增殖而产生纤维蛋白酶原激活剂和胶原酶, 促进单核细胞 内皮细胞等的迁移, 利于血管的生成 Poncelet [58] 等研究发现, 子宫肌瘤患者的 VEGF 水平明显升高, 并呈周期性改变, 分泌期水平明显高于增殖期水平 胰岛素生长因子 (IGF) Giudice [59] 等研究发现子宫肌瘤局部 IGF-1 与其受体水平均高于正常子宫平滑肌, 但血清 IGF-1 水平正常 还有文献报道 [60],IGF-1 作为雌 孕激素的介质, 通过旁分泌产生, 与特异性受体结合, 且在胰岛素生长因子结合蛋白的调节下, 促进子宫平滑肌细胞 肌瘤细胞有丝分裂, 是促进子宫肌瘤生长的主要因子 转化生长因子 (TGF) [61] Luo 等报道, 子宫肌瘤细胞的转录模式表明许多 TGF-β 应答基因都有过度表达 而且认为生长因子促进子宫肌瘤生长主要是由于刺激了细胞外基质 (ECM) 的沉积, 而其中 TGF-β 则发挥了重要的作用 1.3 细胞免疫临床研究表明, 子宫肌瘤的发生与机体细胞免疫功能紊乱有关, 各种生长因子的介导, 17

22 第一章理论研究 使子宫肌细胞改变其遗传物质中肿瘤抑制基因的活性而产生肌瘤, 有关介导因子包括 T 淋巴细胞,NK 细胞 1.3.1T 淋巴细胞 T 淋巴细胞 (T lymphocyte cell,t) 是一个功能繁多的细胞群体, 可分为 CD3 + CD4 + CD8 + 三大亚群 CD3T 细胞亚群是外周血总 T 淋巴细胞, 代表细胞免疫功能 CD4T 细胞亚群包括诱导性 T 细胞 (T I ) 和辅助性 T 细胞 (T H ),T I 影响辅助性 T 细胞和抑制性 T 细胞成熟, T H 能辅助诱导杀伤 T 细胞 巨噬细胞功能和 B 淋巴细胞产生抗体 CD8T 细胞亚群包括抑制性 T 细胞 (T S ) 和细胞毒性 T 细胞 (CTL), T S 抑制 B 细胞抗体免疫反应 T 淋巴细胞增殖反应及及各种效应功能,CTL 具有抗病毒 抗感染 抗移植等作用 T 细胞亚群的相对平衡是机体形成适当免疫应答, 在不损伤自身组织前提下, 清除抗原性异物的基础 其中,T H 和 T S 是免疫调节的中心环节,CD4 + /CD8 + 的比值代表了机体免疫状态是否处于平衡 CD4 + / CD8 + [62] 比值降低, 甚至倒置, 提示患者免疫功能低下 紊乱及处于免疫抑制状态 杨进等研究发现, 子宫肌瘤患者外周血中 CD3 + 细胞及 CD4 + 细胞减少,CD8 + 细胞增多,CD4 + /CD8 + [63] 比值下降, 则提示患者细胞免疫功能受到明显抑制 Merz 等指出子宫肌瘤患者外周血 CD4 + 细胞明显减少,CD4 + /CD8 + 比值减小 动物研究表明 [64], 雌 孕激素致大鼠子宫肌瘤模型的 CD3 + CD4 + 和 CD4 + /CD8 + 比值明显降低,CD8 + [65] 明显升高 Roszkowski 等指出子宫肌瘤患者外周血中 NK 细胞活性明显下降, 由于种种原因使免疫细胞功能异常, 免疫力低 [66] 下, 不能有效消除异型细胞, 使肿瘤得以逃避免疫监视, 诱发机体发生肿瘤 戴良图对 85 例子宫肌瘤患者射频消融治疗前后免疫活性细胞进行监测, 结果后 T 细胞 CD3 + CD4 + CD8 + 及 NK 细胞 B 细胞明显增高 (P<0.01),CD4 + /CD8 + 比值明显较治疗前升高, 说明射频消融治疗子宫肌瘤能激发机体细胞免疫功能 1.3.2NK 细胞自然杀伤细胞 (natural killer cell,nk) 是细胞免疫的非特异成分, 是免疫系统的重要组成部分 这类细胞在抗肿瘤的天然免疫和特异性免疫中发挥效应作用, 人类的 NK 细胞表面标志是 CDl6 + CD56 + NK 细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞 病毒感染细胞 较大的病原体 ( 如真菌和寄生虫 ) 同种异体移植的器官 组织等, 但不伤及正常细胞 另外,NK 细胞还可以通过分泌细胞因子和趋化因子调节其他细胞 ( 尤其是免疫系统的细胞 ) 的活性, 进而激活机体的获得性免疫系统 NK 细胞活性的降低, 可引起肿瘤或癌变的发生 Roszkowski [67] 等指出子宫肌瘤患者外周血中 NK 细胞活性明显下降, 由于种种原因使免疫细胞功能异常, 免疫力低下, 不能有效消除异型细胞, 使肿瘤得以逃避免疫监视, 诱发机体发肌瘤 实验资料表明 [68-69], 雌激素可降低 NK 细胞活性, 如黄含英等测定子宫肌瘤患者 NK 细胞活性与雌二醇呈负相关 ; 故可认为雌激素过度刺激 NK 细胞活性降低与子宫肌瘤发生发展密 [70] 切相关 李霞以益气消癥汤治疗子宫肌瘤 30 例, 并监测其免疫细胞情况, 结果治疗后患者 CD3 + CD4 + 均升高,CD8 + 下降,CD4 + /CD8 + 比值升高,NK 细胞活性升高 1.4 遗传因素 18

23 南京中医药大学硕士学位论文 近年来研究发现, 子宫肌瘤存在着染色体异常, 与某些基因畸变有关 遗传因素对子宫肌瘤的发生有显著的影响, 患子宫肌瘤的姊妹发生肌瘤的家族危险性为 26.6%, 患子宫肌瘤者的女儿 ( 追踪至 44 岁 ) 发生子宫肌瘤的危险性为 19.7 %, 子宫肌瘤患者的母亲发生子宫 [71] 肌瘤的危险性为 15.8% 许争峰等对 30 例子宫肌瘤进行细胞遗传学分析, 结果发现存在克隆性细胞遗传学异常 9 例 另外, 同一患者不同肌瘤可看到不同基因亚型 因此, 肌瘤的发生可能与多基因遗传有关 1.5 微量元素 [72] Salkie 等研究表明, 机体微量元素异常与子宫肌瘤的发生密切相关, 还指出子宫肌瘤患者血清铜的含量降低 当铜含量降低时, 雌激素与其受体的结合能力升高, 雌激素作用增强 ; 还能引起细胞增长失控, 催化酶的活性下降, 从而诱发肌瘤的发生 Jendryczko [73] 等还发现子宫肌瘤患者血清锌的含量降低 当低锌时, 锌与雌激素受体结合使雌激素与其受体结合的作用减弱, 雌激素作用增强 ; 锌能维持区域隔室化, 缺锌可使隔室封闭破坏, 而细胞的生长失控 ; 因此, 锌异常可直接或间接影响肌瘤的发生 1.6 其他因素 [74] Gokdeniz 等研究发现, 子宫肌瘤患者的 NOS NO 水平升高, 使血管扩张, 血流量增多, 加快了肌瘤细胞的代谢, 从而促进肌瘤的生长 还有文献表明, 瘦素的分泌受性激素的调节, 由于瘦素 性激素 子宫肌瘤相互依赖的关系, 因此瘦素可能参与了子宫肌瘤的发生 [75] 总之, 子宫肌瘤的病因及发病机理十分复杂, 涉及机体局部或整体雌 孕激素的变化, 局部多肽生长因子 细胞免疫等多个方面, 并且研究领域在不断地扩展和深入 2. 子宫肌瘤的诊断子宫肌瘤是妇科常见病, 多发病, 根据病史 症状 体征及妇科检查等, 诊断多无困难 现有的 B 超 宫腔镜 腹腔镜等辅助检查手段也使过去一些不易诊断的肌瘤或小肌瘤能及早发现, 其中最常用的是 B 超, 其操作方便 无创伤且价格低廉 准确性高, 成为影像学的主要检查手段 对于体积大 位置高的包块以及处女膜完整 严重阴道炎 阴道狭窄 甚或萎缩的患者宜选用腹部探头 但阴道探头分辨率高, 且无需充盈膀胱, 为急诊或疑难是常用 子宫肌瘤的超声诊断准确率可为 93.3%, 但漏诊率在 6.15% 左右, 大多数漏诊的是直径小于 2.0cm 的小肌瘤 [76] 3. 现代医学子宫肌瘤的治疗 3.1 药物治疗药物治疗尤其适用于有症状的围绝经期妇女和生育期妇女肌瘤手术的术前准备 治疗目的并不是根治子宫肌瘤, 而是使子宫肌瘤缩小, 减少出血量, 控制由肌瘤引起的贫血症状 适用于 :(1) 经量多 贫血重 且不愿手术的四十五岁以上的患者, 以促其绝经过程, 抑制肌瘤生长, 改善症状 ;(2) 有高危因素, 手术治疗有危险或有手术禁忌证 ;(3) 患者本身原因希望暂时不手术或坚决不愿手术 ;(4) 贫血严重者, 因服用铁剂有副作用而又不愿输 19

24 第一章理论研究 血, 希望通过药物治疗使 Hb 正常后再手术者 ;(5) 肌瘤大, 年轻且希望生育或拟行肌瘤剔除术的术前准备 ;(6) 拟行经阴道子宫切除术或行宫腔镜 腹腔镜的术前准备 目前常用的药物有 : GnRH-a 制剂 Filicorin 等于 1993 年首先研究报道用 GnRH-a 治疗子宫肌瘤, 用药 15 周后肌瘤体积可缩小 >77.5% 随后十余年的研究表明, 用药 3~6 个月可使大多数增大的子宫肌瘤体积缩小 30%~70%, 同时症状也明显减轻, 贫血得到纠正或改善 目前常用的有亮丙瑞林 丙氨瑞林 曲普瑞林, 但该类药物的主要副反应是会出现与雌激素低下有关的绝经样症状, 如潮热 出汗等, 长期应用会加速骨质丢失, 从而增加骨质疏松的危险 为克服以上副反应, 在应用 GnRH a 治疗时采用反添加疗法, 即补充少量的雄 孕激素, 能明显减少潮热症状并预防骨质丢失 RU-486 米非司酮 (RU486) 是一种合成类固酮, 其结构类似炔诺酮, 为孕激素受体拮抗剂, 以更强的亲和力与孕酮争夺受体从而阻滞激素活性 临床上早已广泛的应用于抗早孕 90 年 [77] 代以后, 也将其应用于子宫肌瘤的治疗 腾艾兰等临床用米非司酮 10mg 治疗 80 例子宫肌瘤患者, 用药 3 个月后, 患者子宫及肌瘤体积明显缩小, 治疗有效率达 88.8% 三苯氧胺 三苯氧胺是双苯乙烯衍生物, 为非甾体类抗雄激素药, 主要通过竞争性结合细胞中雌激素受体, 降低雌激素浓度, 干扰细胞代谢而抑制肿瘤细胞的增生 其不适宜作为治疗子宫肌瘤的一线药物, 因具有微弱的雌激素作用, 个别患者长期应用可诱发子宫内膜癌, 用药时应加强对卵巢 子宫大小 子宫内膜的严密监护 内美通内美通, 即三烯高诺酮 (gestrinone), 具有较强的抗孕激素活性和中度抗激素作用, 抑制垂体分泌 FSH 和 LH 使内源雌激素水平下降 内美通治作为一种假绝经疗法治疗子宫内膜异位症, 其同样的药理作用亦用于子宫肌瘤的治疗 [78] 但该药长期使用后, 部分患者会出现如闭经 多毛 体重增加等雄激素活性过高的副作用 雄激素临床上用于雄激素治疗子宫肌瘤由来已久 实践证明雄激素可抑制部分肌瘤的发展, 对减少肌瘤伴发的子宫出血效果更明显 常用的药物为甲基睾丸素, 每日 5mg~10mg, 舌下含服, 或经期前及经期注射丙酸睾丸酮以减少出血 有研究证实, 长期大剂量使用雄激素对心血管系统 糖代谢 肝肾功能等可能有不利影响, 不宜长时期使用 以上药物均通过对抗雌激素或孕激素活性抑制子宫肌瘤的生长甚至使子宫肌瘤缩小, 从而减轻或缓解肌瘤有关的症状如出血 盆腔邻近器官的压迫症状以及不孕等 但一般不能使肌瘤消除及根治, 往往停药后, 随体内性激素水平的恢复而有肌瘤复发和再长大的可能 20

25 南京中医药大学硕士学位论文 3.2 手术治疗目前尚无有效的药物可以根除肌瘤, 手术治疗是有症状肌瘤病人最有效的治疗方法 子宫肌瘤传统术式主要有全子宫切除术 次全子宫切除术 子宫肌瘤挖除术 近年来妇科手术渐从经典的经腹或经阴术转向 最小损伤 的内窥镜手术, 包括宫腔镜粘膜下肌瘤切除和腹腔镜子宫切除等 全子宫切除术 19 世纪中叶首次应用全子宫切除术治疗子宫肌瘤, 到 1950 年此术成为肌瘤患者的标准术式 全子宫切除术有经腹 经阴道及腹腔镜协助下的阴式子宫切除术 子宫全切术可以全部完整地切除病变子宫及肌瘤, 无宫颈残端癌之忧 但缺点是 :(1) 手术相对复杂, 术中并发症如出血 邻近器官损伤等发生率高 ;(2) 子宫的切除, 去除了性激素作用的靶器官 ;(3) 断扎附件后, 使卵巢的血液供应减少至少 1/2 [79], 可引起卵巢早衰 近来研究显示, 绝经前切除子宫即使保留卵巢, 其术后 2 年卵巢功能衰退高达 32%,4 年则达 54%, 从而使更年期症状 动脉粥样硬化或冠心病等提早来临 [80] ;(4) 破坏了盆底的完整性, 可能发生阴道脱垂 ;(5) 缩短了阴道, 性生活可受影响 次全子宫切除术曾在 20 世纪中期一度被废弃而代以子宫全切术, 原因是 : 术中所保留的宫颈有 1%~ 2% 会发生宫颈癌, 而此种 残端癌 给手术和放疗带来极大困难 [81] ; 且由于阴道上子宫切除将支撑宫颈上部的各韧带切断, 所留宫颈象活塞一样冲击阴道穹窿, 易导致所谓 残留宫颈 - 阴道穹窿脱垂 及阴道排液 由于巴氏涂片和阴道镜的应用, 使宫颈癌的有效筛查成为可能, 近年不断有文献提出重新评价次全子宫切除术 强调理由 :(1) 对性功能影响小, 此术保留了宫颈, 阴道长度没有改变 ;(2) 对膀胱功能影响小, 如膀胱麻痹恢复快, 术后发生尿路感染的机会减少 ;(3) 与子宫全切比, 此术相对简单, 但术后仍有影响卵巢功能的问题存在 子宫肌瘤挖除术理论上, 肌瘤挖除术把对下丘脑一垂体一卵巢一子宫 (H-P-O-U) 轴的影响减小到最低程度 此术优点 :(1) 保留生育功能 对尚未生育者, 此术是唯一选择 (2) 粘膜下肌瘤或突向阴道的宫颈肌瘤可经宫腔镜或经阴道摘除 缺点 :(1) 由于肌瘤属单细胞起源, 可以十分微小, 术中难以完全挖除干净, 术后肌瘤复发率高达 14%-40%, 其中 2/3 病人需再次手术治疗 [82], 此为肌瘤挖除术的严重弊端 (2) 成形后的子宫在日后妊娠分娩中可能发生破裂危险 子宫肌瘤的内窥镜手术 宫腔镜下粘膜下肌瘤切除术宫腔镜肌瘤挖除适用于有症状的粘膜下肌瘤 内突壁间肌瘤和宫颈肌瘤 宫腔镜手术无需开腹, 且子宫无切口, 对未生育者, 大大减少了以后剖宫产机率 缺点是 : (1) 手术技术要求高. 目前尚不能在基层普及 ;(2) 对于无蒂肌瘤, 手术常需分期进行, 一次性难以切除干净 ;(3) 手术有一定的并发症, 可导致子宫穿孔及引起肠管 膀胱的损伤 ; 术中应用膨 21

26 第一章理论研究 宫液, 液体吸收导致体液超负荷, 可能引起肺水肿和低钠血症 腹腔镜下子宫切除术目前采用腹腔镜下子宫切除的报道日渐增多, 包括腹腔镜全子宫切除术 腹腔镜次全子宫切除术及腹腔镜筋膜内子宫切除术 腹腔镜手术的优点是避免了腹部大切口, 并发症少, 术后恢复快 缺点是 :(1) 此术对手术者技术要求高, 手术时间长 且费用高 ;(2) 对手术不熟练者腹腔脏器损伤发生率高 ;(3) 要求子宫小于 10 周妊娠 而且在利用切碎法行子宫切除时, 有残留肌瘤于腹腔的可能 3.3 子宫肌瘤的动脉栓塞治疗 Ravimcs 于 1995 年首次将子宫动脉栓塞术 (Uterine arterial embolization,uae) 应用于治疗症状性子宫肌瘤, 并取得 14 例成功经验, 从此为子宫肌瘤的微创和保守治疗开辟了一个新的领域 国内临床研究表明 : 接受 UAE 治疗的所有病例, 子宫体积均比治疗前缩小, 月经量过多 贫血及盆腔压迫等症状明显得到改善, 临床总有效率 90% 以上 [83] 与传统治疗方法相比, 该法治疗子宫肌瘤安全 创伤小 副反应轻 并发症少 适用于自愿接受动脉栓塞介入治疗的各年龄阶段 各类型的症状性子宫肌瘤患者,UAE 的禁忌证包括 : (1) 心肝肾等重要器官功能障碍 凝血功能异常等 ;(2) 妊娠 未控制感染, 特别是盆腔感染及严重过敏者 ;(3) 子宫肌瘤迅速增大怀疑子宫肉瘤 ;(4) 另外对于合并张力性尿失禁或子宫脱垂等盆腔疾病的患者也应采用手术治疗 用 UAE 治疗子宫肌瘤已有 10 余年历史, 临床研究表明 UAE 是治疗子宫肌瘤的有效方法, 可以替代传统外科治疗, 但是否会引起卵巢功能的早衰及生育质量问题, 还有待做更长期的临床观察 4. 小结总之, 随着医学技术发展的突飞猛进, 子宫肌瘤的治疗手段 方式日益丰富, 医生在确定治疗方案时, 还应根据患者的年龄 有无生育要求 肌瘤的大小及并发症而权衡利弊, 在有条件的情况下, 应优先考虑创伤小 有利于患者的治疗方法, 同时兼顾医生对各种治疗方式的掌握程度而做出慎重的选择 22

27 南京中医药大学硕士学位论文 一 资料和方法 第二章临床研究 1. 一般资料 1.1 病例来源所有病例均来自南京中医药大学第三附属医院 2009 年 3 月 ~2011 年 3 月期间住院或门诊的子宫肌瘤患者, 共 58 例 1.2 诊断标准 西医诊断标准参照乐杰主编 妇产科学 第 7 版, 高等医学院教材 (2008, 人民卫生出版社 ) 中子宫肌瘤的有关内容修订 : 1) 经量增多及经期延长或不规则阴道流血 ; 2) 下腹包块 ; 3) 白带增多 ; 4) 压迫症状 ( 膀胱或直肠 ), 尿频 尿急及便秘 ; 5) 不育或有疼痛症状 ; 6) 妇检 : 子宫增大, 质硬, 形态不规则 ; 7)B 超 : 提示子宫肌瘤大小 数目及部位, 并排除盆腔其他肿瘤 注 : 第 6 7 项为诊断所必备 中医诊断标准参照卫生部 2002 年颁布的 中药新药临床研究指导原则 和张玉珍主编 中医妇科学第 5 版, 高等医药院校教材 (2005 年, 中国中医药出版社 ) 癥瘕病湿热瘀结证的临床症候和辨证依据制定 主症 1) 下腹包块 ; 2) 月经量多和或经期延长 ; 3) 经色深红 紫红或有血块 次症 4) 带下量多, 色黄或赤白兼杂 ; 5) 小腹疼痛 ; 6) 下腹坠胀 ; 7) 身热口渴 ; 8) 大便溏或燥结, 小便黄赤 舌脉 : 舌质红或暗红, 或见边尖瘀点或瘀斑, 苔黄腻 脉弦滑或濡数 以上主症具备两项或以上 + 次症具备三项或以上, 结合舌脉即可诊断 中医症状计分标准 23

28 第二章临床研究 参照卫生部 2002 年颁发的 中药新药临床研究指导原则 中华人民共和国中医药行业标准中医病证诊断疗效标准 有关内容制定 主症下腹包块 : 无 (0 分 ): 子宫体正常大小, 质不硬不软, 表面规则 ; 轻度 (2 分 ): 子宫体增大, 如孕 5~6 周, 质硬, 或表面不规则 ; 中度 (4 分 ): 子宫体增大, 如孕 7~8 周, 质硬, 或表面不规则 ; 重度 (6 分 ): 子宫体增大, 如孕 9~10 周, 质硬, 或表面不规则 月经量多 : 无 (0 分 ): 正常 ; 轻度 (1 分 ): 超过正常量 1/3; 中度 (2 分 ): 超过正常量 1/2; 重度 (3 分 ): 超过正常量 1 倍 (>120ml) 经期延长 : 无 (0 分 ): 经行 3~7 天 ; 轻度 (1 分 ): 经行 8~10 天 ; 中度 (2 分 ): 经行 11~14 天 ; 重度 (3 分 ): 经行超过 14 天 经色经质 : 无 (0 分 ): 正常 ; 轻度 (2 分 ): 经色深红或紫红无血块 ; 中度 (4 分 ): 经色深红或紫红伴有小血块 (<1 元硬币 ); 重度 (6 分 ): 经色深红或紫红伴有大血块 ( 1 元硬币 ) 次症带下量质 : 无 (0 分 ): 正常 ; 轻度 (1 分 ): 较以前增多 1/2, 伴带下色黄或赤白兼杂 ; 中度 (2 分 ): 较以前增多 1/2~1 倍, 伴带下色黄或赤白兼杂 ; 重度 (3 分 ): 较以前增多 1 倍以上, 伴带下色黄或赤白兼杂, 需用纸垫 小腹疼痛 : 无 (0 分 ): 无 ; 轻度 (1 分 ): 小腹隐痛, 且偶有发作 ; 中度 (2 分 ): 小腹胀痛, 频繁发作 ; 重度 (3 分 ): 小腹刺痛, 或疼痛持续发作 下腹坠胀 : 无 (0 分 ): 无 ; 轻度 (1 分 ): 症状偶有, 时作时止 ; 中度 (2 分 ): 症状持续, 按压是有尿急感 ; 重度 (3 分 ): 症状持续, 无压迫时亦有尿急或厚重感 身热口渴 :(0 分 ): 无 ; (1 分 ): 有 大便溏或燥结, 小便短赤 :(0 分 ): 有 ; 24

29 南京中医药大学硕士学位论文 (1 分 ): 无 舌脉 : 不记分, 舌质红或暗红, 或见边尖瘀点或瘀斑, 苔黄腻 脉弦滑或濡数 病情程度分级标准轻度 : 中医证候积分 9 分中度 : 中医证候积分 10~18 分重度 : 中医证候积分 19 分 1.3 试验病例标准 纳入病例标准 1) 符合西医子宫肌瘤诊断标准, 中医辨证属湿热瘀阻型, 且近半年内未接受过激素类药物 其他治疗子宫肌瘤药物及同类中药治疗者, 并排除患有其他免疫系统疾病的患者 2) 身体健康, 年龄 18~50 岁的子宫肌瘤患者 3) 志愿受试 凡符合上述三项标准者, 即可纳入病例 排除病例标准 1) 哺乳期 妊娠或正准备妊娠的妇女, 绝经后妇女 ; 2) 具有手术指征者 ( 如肌瘤 >5cm 以上, 变性或恶变倾向患者 ); 3) 合并子宫腺肌病 卵巢肿瘤 子宫内膜异位症 盆腔炎性包块 妇科恶性肿瘤 子宫畸形等 ; 4) 粘膜下肌瘤 ; 5) 血红蛋白小于 90g/L; 6) 合并有心血管 肝 肾和造血及代谢系统等严重原发性疾病及精神病患者 ; 7) 过敏性体质, 或已知对本制剂的成分过敏者 ; 8) 正在参加其他药物临床试验的患者 ; 9) 怀疑或确有酒精 药物滥用病史 终止和撤销临床观察的标准 1) 纳入后发现不符合纳入标准的病例, 为剔除病例 2) 受试者依从性差, 未按规定服药, 无法判定疗效, 或资料不全等影响疗效者, 为剔除病例 3) 发生严重不良事件 发生并发症或特殊生理变化不宜继续受试 自动退出者均为脱落病例 2. 试验方法 2.1 病例分组治疗组 ( 消积冲剂 ):31 例 对照组 ( 宫瘤消胶囊 ):27 例 2.2 试验方法 25

30 第二章临床研究 治疗组 : 消积冲剂 用法用量 :2 包,2/ 日, 口服,3 个月为一疗程, 经期停服 ; 对照组 : 宫瘤消胶囊 用法用量 :4 粒,3/ 日, 口服,3 个月为一疗程, 经期停服 2.3 试验药物来源消积冲剂 : 由南京中医药大学第三附属医院制剂室制造主要成分 : 赤芍 红花 三棱 莪术 地鳖虫 昆布 生苡仁 蒲公英 香附 黄芪等, 制成 10g 10 包 / 盒 宫瘤消胶囊 : 由山东神州制药有限公司生产主要成分 : 三棱 莪术 牡丹皮 地鳖虫 香附 仙鹤草 白花蛇舌草 党参等, 制成 0.5g 60 粒 / 瓶 2.4 观测指标 安全性观测指标 1) 一般体检项目 ; 2) 血 尿 粪常规检查 ; 3) 肝功能 (ALT AST) 肾功能(BUN SCR); 以上指标, 于治疗前及治疗结束后各检测一次 疗效性观测指标 1) 中医证侯 : 治疗前后, 月经干净第 2~3 天, 各观测和记录 1 次 ; 2) 妇科检查 :( 未婚妇女只做肛诊检查, 妇科检查每次均由专人检查 ) 治疗前后, 月经干净后 2~3 天, 各记录 1 次 ; 3) 妇科 B 超检查 :( 测量子宫肌瘤瘤体和子宫体长 宽 厚三径, 大小按不规则椭球体公式 (4π/3abc,abc 均为三径之半径 ) 计算 ) 治疗前后, 月经干净第 2~3 天, 各 记录 1 次 ; 4) 外周血 E2 P: 治疗前后均于月经周期第 18~22 天, 各检查 1 次 ; 5) T 细胞亚群 (CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+) NK 细胞活性 (CD16+ CD56+): 治疗前后, 均于月经周期第 18~22 天, 各检查 1 次 观测期限连续 3 个月经周期为一个疗程, 并随访 2 个月经周期 ( 本课题中随访结果暂不做统计学处理 ) 2.5 疗效判定标准 总疗效判定参照卫生部 2002 年颁发的 中药新药临床研究指导原则 制定疗效标准 1) 痊愈 : 症状消失, 肌瘤消失, 子宫恢复正常大小 ; 症候积分值下降 90%; 2) 显效 : 症状基本消失, 肌瘤明显缩小 1/2 以上 ; 症候积分值下降 70%,<90%; 3) 有效 : 症状有改善, 肌瘤缩小 1/3; 症候积分值下降 30%,<70%; 26

31 南京中医药大学硕士学位论文 4) 无效 : 症状无改善, 肌瘤未见明显缩小 ; 症候积分值下降 <30% 注 : 多发性子宫肌瘤, 以子宫多发肌瘤中直径最大的肌瘤为准 总有效率的计算方法 : 总有效率 =( 痊愈 + 显效 + 有效 )/ 病例总数 100% 肌瘤疗效判定 1) 痊愈 : 肿瘤消失 ; 2) 显效 : 肿瘤明显缩小 1/2 或以上 ; 3) 有效 : 肌瘤缩小 1/3 或以上, 但缩小小于 1/2; 4) 无效 : 肌瘤未见明显缩小 中医症候疗效判定疗效指数 (n)=( 治疗前积分一治疗后积分 )/ 治疗前积分 100% 1) 痊愈 : n 90%; 2) 显效 :90%>n 70%; 3) 有效 :70%>n 30%; 4) 无效 : n<30% 2.6 统计方法分析采用统计分析与临床疗效结合分析, 统计采用 SPSS17.0 软件对所得数据进行处理分析 组内治疗前后比较用配对 T 检验, 组间比较用方差分析, 必要时采用非参数统计分析方法, 两分类指标的比较用四格表 X 2 检验, 两组等级指标的比较用秩和检验 有关检验给出的检验统计量及其对应的 P 值, 用 Fisher 精确概率法时直接给出 P 值 以 P<0.05 作为有显著性统计学意义, 以 P<0.01 作为有高度显著性统计学意义, 最终得到实验研究结果 二 结果与分析 1. 一般资料 ( 一 ) 两组患者年龄的比较 ( 见表 2-1) 表 2-1. 两组患者年龄 ( 岁 ) 比较 组别例数最大年龄最小年龄 x ± SD P 值 治疗组 ±5.62 对照组 ± 由表 2-1 可知, 经独立样本 T 检验, 两组患者年龄分布无显著差异 (P=0.659>0.05) 具有可比性 ( 二 ) 两组患者孕次 产次 流产次的比较 ( 见表 2-2) 27

32 第二章临床研究 表 2-2. 两组患者孕次 产次 流产次比较 组别 例数 孕次 产次 流产次 治疗组 ± ± ±0.85 对照组 ± ± ±0.80 由表 2-2 可知, 均经非参数检验, 两组患者孕次 产次 流产次无显著差异 (P=0.139>0.05, P=0.381>0.05,P=0.355>0.05) 具有可比性 ( 三 ) 两组患者病程的比较 ( 见表 2-3) 表 2-3. 两组患者病程 ( 年 ) 比较 组别例数最长病程最短病程 x ± SD P 值 治疗组 ±2.17 对照组 ± 由表 2-3 可知, 经非参数检验, 两组患者病程无显著差异 (P=0.277>0.05) 具有可比性 ( 四 ) 两组患者治疗前病情程度的比较 ( 见表 2-4) 表 2-4. 两组患者病情程度比较 组别例数轻度中度重度 P 值 治疗组 对照组 由表 2-4 可知, 经非参数检验, 两组患者治疗前症候积分无显著差异 (P=0.970>0.05) 具有可比性 ( 五 ) 两组患者治疗前子宫体积的比较 ( 见表 2-5) 表 2-5. 两组患者治疗前子宫体积比较 组别例数宫体体积 (cm 3 ) P 值 治疗组 ±65.05 对照组 ± 由表 2-5 可知, 经独立样本 T 检验, 两组患者治疗前子宫体积无显著差异 (P=0.082>0.05) 具有可比性 ( 六 ) 两组患者治疗前肌瘤体积的比较 ( 见表 2-6) 28

33 南京中医药大学硕士学位论文 表 2-6. 两组患者治疗前肌瘤体积比较组别例数肌瘤体积 (cm 3 ) P 值治疗组 ± 对照组 ±19.76 由表 2-6 可知, 经非参数检验, 两组患者治疗前肌瘤体积无显著差异 (P=0.275>0.05) 具有可比性 2. 临床观察结果 ( 一 ) 两组患者治疗后临床总疗效的比较 ( 见表 2-7) 表 2-7. 两组患者治疗后临床总疗效比较组别例数痊愈显效有效无效总有效率治疗组 % 对照组 % 由表 2-7 可知, 治疗组 31 例患者治疗后总疗效为治愈 4 例 (13%), 显效 13 例 (42%), 有效 10 例 (32%), 无效 4 例 (13%), 总有效率 87%; 对照组 26 例患者治疗后总疗效为治愈 1 例 (4%), 显效 3 例 (11%), 有效 13 例 (48%), 无效 10 例 (37%), 总有效率 63% 经四格表 X 2 检验, 两组间总有效率有显著差异 (P<0.05), 说明在改善总疗效方面, 治疗组明显优于对照组 ( 二 ) 两组患者肌瘤疗效的比较 ( 见表 2-8) 表 2-8. 两组患者治疗后肌瘤疗效比较 组别 例数 痊愈 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 % 对照组 % 由表 2-8 可知, 治疗组总有效率为 87%, 对照组总有效率为 59% 经四格表 X 2 检验, 两组 间比较有显著差异 (P<0.05), 说明在改善肌瘤疗效方面, 治疗组优于对照组 ( 三 ) 两组患者治疗后中医症侯疗效的比较 ( 见表 2-9) 表 2-9. 两组患者治疗后中医症侯疗效比较 组别 例数 痊愈 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 % 对照组 % 由表 2-9 可知, 治疗组总有效率为 87%, 对照组总有效率为 70% 经四格表 X 2 检验, 两组 间比较无显著差异 (P>0.05), 说明在改善中医症候疗效方面, 治疗组等效于对照组 29

34 第二章临床研究 ( 四 ) 两组患者治疗前后主要症状变化的比较 ( 见表 2-10) 表 两组患者治疗前后主要症状变化比较 中医症状 治疗组 对照组 治疗前治疗后消失率治疗前治疗后消失率 P 值 月经量多 % % <0.05 经期延长 % % >0.05 经色经质 % % <0.05 带下量质 % % >0.05 小腹疼痛 % % <0.05 下腹坠胀 % % >0.05 身热口渴 % % >0.05 大小便 % % >0.05 由表 2-10 可知, 经四格表 X 2 检验, 在改善月经量多 经色经质 小腹疼痛等症状方面两 组间治疗前后比较有显著性差异 (P<0.05); 对改善带下量质 身热口渴等症状方面两组 间治疗前后比较无显著性差异 (P>0.05) 说明在在改善月经量多 经色经质 小腹疼痛 等症状方面, 治疗组明显优于对照组 ( 五 ) 两组患者治疗前后子宫体积的比较 ( 见表 2-11) 表 两组患者治疗前后子宫体积比较组别例数治疗前 (cm 3 ) 治疗后 (cm 3 ) P 值治疗组 ± ± 对照组 ± ± 由表 2-11 可知, 经秩和检验, 治疗组治疗前后子宫体积比较均有显著性差异 (P=0.001<0.01), 说明治疗组有确切缩小子宫体积的作用 ; 经秩和检验, 对照组治疗前后子宫体积比较均有显著性差异 (P=0.013<0.05), 说明对照组也有确切缩小子宫体积的作用 经秩和检验, 两组间子宫体积治前疗后比较无显著性差异 (P=0.646>0.05), 说明在改变子宫体积方面, 治疗组等效于对照组 ( 六 ) 两组患者治疗前后肌瘤体积的比较 ( 见表 2-12) 表 两组患者治疗前后肌瘤体积比较 组别 例数 治疗前 (cm 3 ) 治疗后 (cm 3 ) 平均缩小率 P 值 治疗组 ± ± % 对照组 ± ± % 由表 2-12 可知, 经秩和检验, 治疗组治疗前后肌瘤体积比较有显著性差异 (P=0.004<0.01), 说明治疗组有确切缩小肌瘤的作用 ; 经秩和检验, 对照组治疗前后肌瘤体积比较也有显著 30

35 南京中医药大学硕士学位论文 性差异 (P=0.039<0.05), 说明对照组亦有缩小肌瘤的作用 经秩和检验, 两组间肌瘤体积治疗前后比较无差异 (P=0.785>0.05), 说明治疗组等效于对照组 ( 七 ) 两组患者治疗前后血清 E 2 P 的比较 ( 见表 2-13) 表 两组患者治疗前后血清 E 2 P 比较 组别例数时间 E 2 (pg/ml) P(ng/ml) 治疗组 29 治疗前 ± ±4.16 治疗后 ± ±3.54 治疗前 ± ±3.22 对照组 26 治疗后 ± ±3.16 由表 2-13 可知,1) 经非参数检验, 两组治疗前 E 2 比较无显著性差异 (P=0.08>0.05), 具有可比性 ; 经秩和检验, 治疗组 E 2 治疗前后比较有显著性差异 (P=0.017<0.05), 对照组 E 2 治疗前后比较亦有显著性差异 (P=0.010<0.05), 说明经两组治疗后 E 2 下降均有显著性差异 经秩和检验, 两组间治疗前后 E 2 比较差异无显著性 (P=0.879>0.05), 说明两组间在降低 E 2 方面无显著性差异 2) 经独立样本 T 检验, 两组治疗前 P 比较无显著性差异 (P=0-369>0.05), 具有可比性 经配对样本 T 检验, 治疗组 P 治疗前后比较有高度显著性差异 (P=0.000<0.01), 对照组 P 治疗前后比较亦有高度显著性差异 (P=0.002<0.01), 说明两组治疗后 P 下降均有高度显著性差异 经独立样本 T 检验, 两组间 P 治疗前后比较差异无显著性 (P=0.072>0.05), 说明两组间在降低 P 方面无显著性差异 ( 八 ) 两组患者治疗前后血清 T 细胞亚群 NK 细胞活性的比较 ( 见表 2-14) 表 两组患者治疗前后血清 T 细胞亚群 NK 细胞活性比较 项目 治疗组 (n=22) 对照组 (n=23) 治疗前治疗后治疗前治疗后 CD ± ± ± ±6.32 CD ± ± ± ±4.66 CD ± ± ± ±5.11 CD4 + /CD ± ± ± ±0.22 CD(16+56) ± ± ± ±5.53 由表 2-14 可知,1) 经非参数检验, 两组治疗前 CD3 + 比较无显著性差异 (P=0.280>0.05), 具有可比性 经配对样本 T 检验, 治疗组治疗前后 CD3 + 值比较虽有所上升但无显著性差 异 (P=0.191>0.05 ); 对照组治疗前后 CD3 + 值比较虽有所上升但无显著性差异 (P=0.274>0.05) 经独立样本 T 检验, 两组间治疗前后 CD3 + 比较无显著性差异 ( P=0.751>0.05 ) 2) 经独立样本 T 检验, 两组治疗前 CD4 + 比较无显著性差异 (P=0.781>0.05), 具有可比性 经配对样本 T 检验, 治疗组治疗前后 CD4 + 值有所升高且 31

36 第二章临床研究 比较有高度显著性差异 (P=0.000<0.01); 对照组治疗前后 CD4 + 值有所升高且比较有显著性差异 (P=0.022<0.05) 经独立样本 T 检验, 两组间治疗前后 CD4 + 比较无显著性差异 ( P=0.352>0.05 ) 3) 经独立样本 T 检验, 两组治疗前 CD8 + 比较无显著性差异 (P=0.467>0.05), 具有可比性 经配对样本 T 检验, 治疗组治疗前后 CD8 + 值有所下降且比较有高度显著性差异 (P=0.000<0.01); 对照组治疗前后 CD8 + 值有所下降且比较有显著性差异 (P=0.027<0.05) 经独立样本 T 检验, 两组间治疗前后 CD8 + 比较无显著性差异 (P=0.253>0.05) 4) 经独立样本 T 检验, 两组治疗前血清 CD4 + / CD8 + 比较无显著性差异 (P=0.630>0.05), 具有可比性 经配对样本 T 检验, 治疗组治疗前后 CD4 + /CD8 + 值有所升高且比较有高度显著性差异 (P=0.000<0.01); 对照组治疗前后 CD4 + /CD8 + 值有所升高且比较有显著性差异 (P=0.031<0.05) 经独立样本 T 检验, 两组间治疗前后 CD4 + /CD8 + 比较无显著性差异 (P=0.063>0.05) 5) 经独立样本 T 检验, 两组治疗前 CD(16+56) + 比较无显著性差异 (P=0.630>0.05), 具有可比性 经配对样本 T 检验, 治疗组治疗前后 CD(16+56) + 值有所升高但比较无显著性差异 (P=0.126>0.05); 对照组治疗前后 CD(16+56) + 值有所升高但比较无显著性差异 (P=0.246>0.05) 经独立样本 T 检验, 两组间治疗前后 CD(16+56) + 比较无显著性差异 (P=0.051>0.05) 3. 安全性观察治疗组及对照组患者用药期间均未发现药物有关的不良反应 32

37 南京中医药大学硕士学位论文 第三章讨论 子宫肌瘤的发病率居女性生殖器官良性肿瘤的首位, 其绝对发病率很难确定 Navak 等尸体解剖资料,30 岁或以上的女性, 约 20% 有大小不等的子宫肌瘤, 每 5 个成年妇女中 [76] 即有 1 人患子宫肌瘤 目前子宫肌瘤是妇科良性肿瘤中最常见的, 且其发病率呈逐渐上升的趋势, 对此是无异议的 子宫肌瘤面临的问题很多, 不仅发病机制复杂, 临床表现多样, 而且子宫肌瘤的治疗也不完善 不理想 现代医学认为, 子宫肌瘤剔除术和子宫切除术是本病主要的治疗方式 但是也要考虑患者的卵巢内分泌功能 生育功能和生活质量 器官的完整性 性等, 而非一刀了之 而使用激素类药物治疗, 往往有诸多副反应 但是中医药治疗子宫肌瘤是整体的 宏观的 主动的, 疗效是长期的, 无明显毒副作用, 对于轻中度子宫肌瘤可改善一般状况, 缓解症状, 减轻痛苦 因此探索中医药治疗子宫肌瘤是非常重要的课题 1. 消积冲剂治疗湿热瘀阻型子宫肌瘤的依据 1.1 湿热瘀阻型子宫肌瘤的病因病机探讨子宫肌瘤临床表现为下腹包包块 子宫异常出血等, 可将其归类于祖国医学 癥瘕 石瘕 范畴 三因极一病证方论 曰 : 多因经脉失于将理, 产褥不善调护, 内伤七情, 外感六淫, 阴阳劳逸, 饮食生冷, 遂致营卫不输, 新陈干忤, 随经败浊, 淋露凝滞, 为癥为瘕 ; 景岳全书 妇人规 曰 : 瘀血留滞作衃血, 惟妇人有之 其证或由经期, 或由产后, 凡内伤生冷, 或外受风寒, 或恚怒伤肝, 气逆而血留 ; 或忧思伤脾, 气虚而血滞 ; 或积劳积弱, 气弱不行, 总由血运之时, 余血未净, 而一有所逆, 则留滞日积, 而渐以成癥矣 归纳起来, 张晓甦导师认为子宫肌瘤的病因病机多为经产不慎, 六淫乘袭, 七情内伤, 饮食劳逸等致气血不和, 脏腑失调, 进而损伤冲任, 血 瘀 痰 湿相结, 阻于胞宫, 日久积而成癥瘕 在临床上, 多数子宫肌瘤患者月经过多, 伴有大量紫色血块 少腹刺痛等症, 也是子宫肌瘤存在瘀血证的重要依据之一 血证论 亦指出 : 瘀血在经络脏腑之间, 则结为癥瘕 瘕者或聚或散, 气为血滞 张师认为瘀血内停是子宫肌瘤发病的主要病机 本病病机关键是瘀血内停, 瘀停胞中, 血不归经, 致月经过多, 或崩或漏, 失血日久, 气随血耗, 血随气伤, 阴随血伤, 气阴血虚, 虚火内生, 热迫血行或气虚不摄, 进而加重出血 同时, 气虚运血无力, 血行迟滞 ; 阴虚内热, 消灼津液又可致瘀, 使瘀结日甚日坚, 如此因瘀致虚, 虚又致瘀, 反复循环, 造成沉疴痼疾难治之证 但随着社会的发展, 人工流产 宫内放置节育器 妇产科手术等发生率相继上升及不洁性生活史 环境污染等, 导致患者易感受湿热之邪, 故湿热瘀阻型患者日益增多, 且大部分肌瘤患者病程都较长, 瘀久化热, 因此 湿热瘀阻 是子宫肌瘤的主要发病机制 张师临床辨证强调瘀血 湿热是子宫肌瘤的主要发病机制, 湿热瘀阻型子宫肌瘤为临床常见证型 故我们提出子宫肌瘤的治疗大法应为活血消癥 清热利湿, 突破了以往单纯活血祛瘀的治疗方法 33

38 第三章讨论 1.2 消积冲剂方源 组成 方义及现代药理研究本课题所研制的消积冲剂为纯天然中药制剂, 已作为南京市中医院院内制剂使用有三十余年历史, 原用于治疗湿热瘀阻型慢性盆腔炎 子宫内膜异位症和子宫腺肌病, 是全国第二批名老中医专家指导老师高淑华教授的经验方 药用赤芍 红花 三棱 莪术 地鳖虫 昆布 生苡仁 蒲公英 香附 黄芪等 本方组成科学合理, 简单有效, 既有化瘀清热之品, 又有健脾益气 扶正祛邪之药, 标本兼顾, 而达到治疗之效 消积冲剂方剂以赤芍 红花为君药, 重在活血化瘀, 祛顽固之血瘀 三棱 莪术 地鳖虫为臣药, 三棱善破血中气 莪术善破气中血, 二药相濡, 治一切血瘀气结 地鳖虫, 性味咸寒, 破血逐瘀, 三药合用协助君药以消重症血瘀 生苡仁 蒲公英为佐药, 利湿健脾 清热解毒来消除组织炎症的反应 昆布性味咸寒, 有软坚散结之功 ; 香附入血分, 血中气药, 调畅气机, 理气止痛 生黄芪为益气补中, 健脾利水达到扶正祛邪之使, 上药合用, 共奏活血消癥 清热利湿 扶正祛邪之效, 实为治疗湿热瘀组型子宫肌瘤的良方 子宫肌瘤的病理基础是瘀血内阻, 现代药理研究认为, 活血化瘀药能明显改善微循环状态, 有改善血粘度的作用, 及抗肿瘤的作用, 且活血化瘀药可以调节人体的免疫机制 ; 清热利湿药可以使局部的炎症消散 ; 而健脾益气 扶正祛邪药则有调节机体免疫功能之效 赤芍, 苦, 微寒, 归肝 脾经, 有清热凉血, 祛瘀止痛之功用 神农本草经 :, 主邪气腹痛, 除血痹, 破坚积, 寒热疝瘕, 止痛, 利小便, 益气 本草备要 :, 散恶血, 治腹痛坚积, 血痹疝瘕 现代药理研究赤芍能改善血液粘滞度, 抑制血小板凝聚及血栓形成, 对大鼠血瘀模型的血液流变学异常的改变, 有较好的改善作用 [84] 赤芍中提取的赤芍总苷可明显改善机体微循环状态, 降低血液粘度 ; 同时赤芍提取物赤芍 D 有直接抗癌作用, 并能促进吞噬细胞的吞噬功能 红花, 辛 苦 甘 温, 入肝经而破瘀血, 活血, 瘀行则血活 本草汇言 : 红花, 破血 行血 和血 调血之药也 现代药理研究, 红花有降低全血粘度 血浆粘度 纤维蛋白原 红细胞电泳时间及血脂, 进而降低血液粘度 [85] 红花黄素也能明显改善微循环障碍, 扩张外周血管, 对免疫功能有一定抑制作用 三棱, 辛 苦 温, 归肝 脾经, 善破血中气, 治一切有形之血积, 其破血逐瘀之力显著, 又能行气散结, 故血瘀气滞日久, 积于体内者, 每持为要药 本草经疏 : 三棱, 从血药则治血, 从气药则治气, 老癖癥瘕积聚结块,, 此能致治一切凝结停滞有形之坚积也 三棱含有挥发油等, 通过减少血小板数 抑制血小板功能 抑制机体内外凝血功能 促进纤溶活性等, 对体外血栓形成有抑制作用 [86] 莪术, 辛 苦 温, 归肝 脾经, 善破气中血, 有破血祛瘀, 行气止痛之功 药品化义 : 蓬莪术味辛性烈, 专攻气中之血, 主破积消坚, 去积聚癖块 莪术提取物姜黄素能抑制血小板聚集, 抗盆腔粘连 ; 莪术醇能促进 T 淋巴细胞的增殖 成熟 释放和活化, 可以增强细胞的免疫功能 34

39 南京中医药大学硕士学位论文 地鳖虫, 性味咸寒, 破血逐瘀, 神农本草经 土鳖虫,, 血积症痕, 破坚, 下血闭 有研究证实 [87], 地鳖虫能有效降低瘀血大鼠模型的全血比粘度 血浆比粘度和红细胞压积 生苡仁, 甘淡 微寒而属土, 阳明胃药也 功淡渗湿, 利水健脾 本草纲目 : 土能胜水除湿, 故泄泻 水肿用之 薏苡仁能够降低总胆固醇和三酰甘油的水平, 从而调节血脂代谢 还有研究发现, 薏苡仁提取物能明显抑制无胸腺裸鼠的乳腺癌的生长 [88], 说明薏苡仁有抗肿瘤之作用 蒲公英, 甘 平, 入脾 胃经, 清热解毒, 利湿消肿 本草备要 :, 化热毒, 解食毒, 消肿核 蒲公英根中蒲公英甾醇和蒲公英赛醇有抗肿瘤作用 此外, 蒲公英煎剂还能够激发机体免疫功能 抗真菌 抗菌 抗病毒 昆布性味咸寒, 有软坚散结, 消痰利水之功, 本草经疏 : 昆布咸能软坚, 其性润下, 寒能除热散结, 目前昆布被证实有调血脂 降血压 降血糖 降血黏度 抗凝血 免疫调节 抗肿瘤 抗突变 抗疲劳 防辐射 抗氧化以及抗病毒等药理作用 [89] 香附, 辛 苦 甘, 性平, 乃血中气药, 善疏肝解郁, 调畅气血 本草纲目 : 乃气病之总司, 妇科之主帅也 本草备要 :, 治多怒多忧, 痰饮痞满, 腑肿腹胀, 饮食积聚 香附所含的 α 香附酮是前列腺素生物合成抑制物质, 能抑制子宫的收缩, 具有中枢抑制作用 生黄芪, 甘 温, 益气补中, 健脾利水达到扶正祛邪之意, 珍珠囊 : 黄芪甘温纯阳, 其用有五 : 补诸虚不足, 一也 ; 益元气, 二也 ; 壮脾胃, 三也 ; 去肌热, 四也 ; 排脓止痛, 活血生血, 五也 现代药理研究, 黄芪可激活小鼠巨噬细胞吞噬功能, 并能显著提高 T 淋巴细胞功能, 部分或全部消除 T 抑制淋巴细胞的活性, 且增强 NK 细胞活性, 增强特异性和非特异性免疫功能 [90] 2. 选用宫瘤消作为对照组的依据宫瘤消胶囊是的山东神州制药有限公司根据传统验方生产, 主要由三棱 莪术 牡丹皮 地鳖虫 香附 仙鹤草 白花蛇舌草 党参等组成, 具有活血化瘀, 消瘤散结的作用 经过大量临床观察表明, 宫瘤消治疗子宫肌瘤疗效确切 其组成成分中三棱 莪术破血逐瘀 行气散结, 善治重症之瘀血, 为消癥瘕痞块等有形之物的要药 ; 地鳖虫性味咸寒, 攻逐久积之瘀血 ; 牡丹皮活血, 又凉血清热 ; 香附长于疏肝解郁, 调畅气血, 行气通络药与活血化瘀药合用, 更助化瘀之力 血瘀日久化热, 热迫血行, 加入仙鹤草 白花蛇舌草清热养阴 ; 党参扶正祛邪, 益气健脾 宫瘤消所治之症, 正是肝郁气结, 冲任失调, 气血运行不畅, 气机阻滞, 瘀血内停, 日积月累, 搏结不散, 瘀久化热之气滞血瘀型子宫肌瘤 临床上以宫瘤消保守治疗血热夹瘀型子宫肌瘤有一定疗效, 故选用宫瘤消作为阳性对照药, 符合课题设计需要, 具有对照意义 3. 消积冲剂治疗子宫肌瘤的作用机理探讨 3.1 消积冲剂对湿热瘀阻型子宫肌瘤的疗效分析 35

40 第三章讨论 总疗效 : 治疗组 31 例患者临床治愈 4 例 (13%), 显效 13 例 (42%), 有效 10 例 (32%), 无效 4 例 (13%), 总有效率 87% 对照组 27 例患者临床治愈 1 例 (4%), 显效 3 例 (11%), 有效 13 例 (48%), 无效 10 例 (37%), 总有效率 63% 两组间总疗效比较有显著性差异 (P<0.05), 说明消积冲剂可有效改善子宫肌瘤患者月经异常 减轻小腹疼痛 身热口渴等临床症状 体征, 并能缩小宫体及肌瘤, 且优于对照组 中医症候疗效 : 经治疗后治疗组中医症候疗效指数达到痊愈者 4 例, 显效 15 例, 有效 8 例, 无效 4 例, 总有效率达 87%; 对照组治疗后痊愈者 1 例, 显效 4 例, 有效 14 例, 无效 8 例, 总有效率达 70%; 两组间中医症候疗效比较有显著性差异 (P<0.05) 提示: 消积冲剂治疗后明显改善子宫肌瘤患者临床症状, 且优于对照组 两组在改善月经量多 经色经质, 减轻小腹疼痛等临床也有显著性差异 (P<0.05), 而在经期延长 带下量质等方面, 差异无显著性 (P>0.05) 提示: 消积冲剂治疗子宫肌瘤, 尤其在改善患者月经异常 减轻小腹疼痛等临床症状 体征方面, 明显优于对照组 肌瘤疗效 : 治疗组治疗前后子宫体积比较有高度显著性差异 (P<0.01), 对照组治疗前后子宫体积比较有显著性差异 (P<0.05), 说明消积冲剂与宫瘤消胶囊治疗均有确切缩小子宫体积的作用 治疗组治疗前后肌瘤体积比较有高度显著性差异 (P<0.01), 对照组治疗前后肌瘤体积比较有显著性差异 (P<0.05), 说明消积冲剂与宫瘤消胶囊治疗均有确切缩小肌瘤的作用 两组间子宫体积 肌瘤体积治疗前后比较无差异 (P>0.05), 说明消积冲剂在缩小宫体及肌瘤方面等效于对照组 3.2 消积冲剂对子宫肌瘤患者雌孕激素的调节临床研究表明, 在 E 2 P 方面, 两组治疗前后 E 2 有所下降且比较有显著性差异 (P<0.05), 两组治疗前后 P 有所下降且比较有高度显著性差异 (P<0.01), 说明两组对于 E 2 P 均有降低作用, 而两组间治疗前后 E 2 P 比较差异无显著性 (P>0.05) 从研究结果可以看出, 治疗组 对照组患者治疗后 E 2 P 均较治疗前减低 (P< 0.05) 现代医学认为子宫肌瘤是雌激素依赖性肿瘤, 临床上青春期前极少发生肌瘤, 且肌瘤会随着妊娠而长大, 随着绝经而缩小 且生物化学测定证明, 肌瘤比正常肌层的 E 2 明显增高, 肌瘤中 E 2 向 E 1 的转化率低于正常肌组织, 提示肌瘤局部有高 E 2 环境的存在, 后者可刺激肌瘤的生长 近年来, 越来越多的研究发现, 孕激素在肌瘤的发病中有着重要作用, 取自子宫肌瘤和正常肌层组织的平滑肌细胞培养后, 超微结构显示在雌 孕激素条件下较单用雌激素或空白对照组培养的平滑肌细胞增生活跃, 肌瘤细胞具有致密性的肌丝数目增加, 这提示孕酮与肌瘤分化有关 进一步了解性激素在肌瘤中作用机制, 将为肌瘤治疗提供新的对策 结合本课题说明消积冲剂有调节机体激素受体或酶的活性, 进而调整机体中真正发挥作用的雌激素及孕激素的水平, 即通过降低患者体内 E 2 P 水平, 缩小肌瘤, 改善其伴发症状及体征, 充分地体现中国医药治疗的独到性及整体观 3.3 消积冲剂对子宫肌瘤患者免疫功能的调节本研究发现, 子宫肌瘤患者经消积冲剂治疗前后 CD3 + 值比较有所上升但比较无显著 36

41 南京中医药大学硕士学位论文 性差异 (P>0.05),CD4 + 值有所升高且比较有高度显著性差异 (P<0.01),CD8 + 值有所下降且比较有高度显著性差异 (P<0.01),CD4 + /CD8 + 值有所升高且比较有高度显著性差异 (P=<0.01),CD(16+56) + 值有所升高但比较无显著性差异 (P>0.05) T 淋巴细胞在人体免疫系统中执行特异性细胞免疫和调节的功能, CD3 + T 细胞亚群是外周血总 T 淋巴细胞, 代表总体细胞免疫水平, 其含量反应细胞免疫建立与否或免疫表达的强弱 CD4 + T 细胞和 CD8 + T 细胞代表两个主要的亚群, 分别辅助增强和抑制机体的免疫功能, 二者在机体免疫调节中保持一定的比例 CD4 + /CD8 + 的比值代表了机体免疫状态是否处于平衡, 若 CD4 + /CD8 + 比值降低, 甚至倒置, 提示患者免疫功能低下 紊乱及处于免疫抑制状态 本研究显示, 治疗组与对照组治疗前后 CD3 + 无显著性差异, 而 CD4 + /CD8 + 有显著性差异, 说明两组在调节机体整体免疫功能方面尚未有明显作用, 而免疫应答答的正调节占优势 消积冲剂可调节 CD4 + CD8 + 细胞比率, 提高外周血淋巴细胞的增殖能力, 使机体免疫力得到提高 NK 细胞是机体防御肿瘤生长的第一道防线, 也是免疫系统的重要组成部分 这类细胞在抗肿瘤的天然免疫和非特异性免疫中发挥效应作用, 人类的 NK 细胞表面标志是 CDl6 + 和 CD56 + NK 细胞还可以通过分泌细胞因子和趋化因子调节其他细胞 ( 尤其是免疫系统的细胞 ) 的活性, 进而激活机体的获得性免疫系统 NK 细胞活性的降低, 可引起肿瘤或癌变的发生 有研究指出, 子宫肌瘤患者外周血中 NK 细胞活性明显下降, 由于种种原因使免疫细胞功能异常, 免疫力低下, 不能有效消除异型细胞, 使肌瘤得以逃避免疫监视, 诱发机体发生肌瘤 有研究发现, 免疫系统的改变, 不在于 NK 细胞数量的变化, 而是由其活性决定的 本研究观察了肌瘤患者外周血 NK 细胞 CD(16+56) + 比率变化情况, 治疗前 NK 比率基本在正常范围, 治疗前后两组 NK 细胞比率比较无显著性意义 提示消积冲剂可能不是通过提高 NK 细胞的数量而起治疗作用 中医认为, 正气存内, 邪不可干 通过扶正祛邪的方法, 可以达到调节机体免疫功能的作用 消积冲剂有活血化瘀 清热利湿 扶正祛邪之功效, 方中药物黄芪能够增强特异性和非特异性免疫功能, 并能显著提高 T 淋巴细胞功能, 部分或全部消除 T 抑制淋巴细胞的活性, 且增强 NK 细胞活性 ; 莪术能促进 T 淋巴细胞的增殖 成熟 释放和活化, 增强细胞免疫功能 ; 还有红花 蒲公英 昆布等均有调节机体免疫功能的作用 以上阐述, 说明了子宫肌瘤患者体内存在着淋巴免疫失调, 而消积冲剂可改善患者体内细胞免疫功能 4. 对本课题深入研究的设想 (1) 不孕的影响 : 子宫肌瘤可引起患者不孕, 但由于时间及条件限制, 临床收集不孕患者的例数较少, 故本次研究对子宫肌瘤伴不孕患者的妊娠情况未予研究 可增加不孕的研究病例, 并进一步对妊娠率做统计研究 (2) 复发率的研究 : 本课题立足于研究消积冲剂对子宫肌瘤患者治疗前后的中医综合症候疗效 免疫功能 性激素 血液流变学等的影响, 未对复发率加以随访统计 研究分析, 治疗后复发率可作为进一步研究 37

42 第三章讨论 (3) 动物实验 : 由于研究条件的关系, 未能进行动物试验, 对药物的作用机理做进一步研究, 若加入动物实验, 可更进一步阐明消积冲剂药物治疗的明确机制, 亦未能从分子生物学水平明确本方作用机制及作用环节 38

43 南京中医药大学硕士学位论文 结 语 导师多年临证治疗子宫肌瘤, 提出 湿热瘀阻 是子宫肌瘤的主要发病机制, 由此确立了活血消癥 清热利湿 扶正祛邪的治疗方法 消积冲剂曾用于治疗湿热瘀阻型盆腔炎 子宫内膜异位症, 本课题立足于辨证施治 异病同治之中医特色, 老方新用, 观察消积冲剂治疗湿热瘀阻型子宫肌瘤的临床疗效及对血清性激素 免疫指标的影响 通过观察, 结果显示消积冲剂疗效确切, 可明显改善患者临床症状 体征, 降低血清 E 2 P 水平, 调节 CD4 + CD8 + T 细胞的比率, 纠正机体免疫功能的紊乱情况, 并具有良好的安全性 通过本课题研究, 补充了中医治疗子宫肌瘤的思路, 进一步深化了对消积冲剂治疗子宫肌瘤免疫机制机理的认识, 并掌握了中医科研的一般思路与方法, 但由于客观条件与水平的限制, 研究问题尚不够深入, 希望在今后的学习中能进一步提高科研水平 39

44 参考文献 参考文献 1. 乐杰主编. 妇产科学 [M]. 第七版, 人民卫生出版社,2008: 王悦. 邵亨元辨证论治子宫肌瘤经验举隅 [J]. 江苏中医药,2006,27(12): 邬美萍. 梁剑波主任医师治疗子宫肌瘤经验浅谈 [J]. 甘肃中医,2006,19(9): 班秀文. 班秀文临床经验辑要 [M]. 中国医药科技出版社,2000: 石书芳, 王新华. 陈熠运用百通消瘤法治疗妇科良性肿瘤经验 [J]. 中医文献杂志,2008,3: 徐江. 蒋树容治疗子宫肌瘤经验 [J]. 中外医疗,2009,23: 傅金英. 褚玉霞教授治疗子宫肌瘤经验撷萃 [J]. 河南中医,2003,23(11): 吕美. 化瘀消癥汤治疗子宫肌瘤 60 例临床观察 [J]. 山东中医杂志,2007,26(9): 冯光荣, 陶文静, 尤昭玲. 益气化瘀法对子宫肌瘤患者血雌 孕激素水平影响的研究 [J]. 中医研究, 2009,22(7): 王东红. 肖承悰教授运用对药治疗子宫肌瘤经验 [J]. 吉林中医药,2009,29(9): 夏晨, 陈萍. 子宫肌瘤痰滞下焦络脉病机探析 [J]. 浙江中医杂志,2006,41(9): 朱宝英. 沈仲理诊治子宫肌瘤经验撷萃 [J]. 江苏中医,2002,23(4): 朱丽红, 李世梅, 邵文彬. 杨家林教授论治子宫肌瘤的学术思想 [J]. 中医研究,2002,15(1): 许树宇. 浅谈子宫肌瘤的辨证论 [J]. 中外医疗,2008,12: 刘向阳. 胥受天老中医治疗子宫肌瘤经验简介 [J]. 陕西中医,2001,22(6): 蔡玉华. 子宫肌瘤的中医治疗 [J]. 家庭中医药,2003,(7): 李文红. 中医辨证治疗子宫肌瘤 38 例 [J]. 河北中医,2001,23(3): 尤昭玲. 中西医结合妇产科学 [M]. 中国中医药出版社.2006, 徐福松, 莫惠. 不孕不育症诊治 [M]. 上海科技出版社.2006, 夏桂成. 中医妇科理论与实践 [M]. 人民卫生出版社.2003, 夏桂成. 月经病中医诊治 [M]. 人民卫生出版社.2001, 张晓甦. 子宫肌瘤的病机及证治探讨 [J]. 南京中医药大学学报,1999,15(3): 朱淑惠, 关永格. 中西药治疗子宫肌瘤的特色和优势 [J]. 现代中医药,2009,29(3): 石显方, 傅文录. 石景亮治疗子宫肌瘤经验 [J]. 辽宁中医杂志,2006,33(9): 郝瑞芳. 桂枝茯苓丸加减治疗子宫肌瘤 66 例临床观察 [J]. 中国医药指南,2009,7(12): 李琼, 赖慧红, 陈朝辉. 加味桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤 40 例 [J]. 安徽中医学院学报,2003,22(1): 王艳. 桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤的临床应用 [J]. 现代医药卫生,2008,24(17): 陈淑音. 加味桂枝茯苓丸治疗早期子宫肌瘤 98 例 [J]. 陕西中医,2000,21(7): 王丽丽. 大黄蛰虫丸治疗子宫肌瘤 61 例临床观察 [J]. 中华中西医杂志,2009,10 (7): 郑楚云, 钟启良. 大黄蛰虫丸加味治疗子宫肌瘤 60 例 [J]. 福建中医学院学报,2003,5 (1):

45 南京中医药大学硕士学位论文 31. 何增富. 少腹逐瘀汤加减治疗子宫肌瘤寒凝血瘀型 32 例疗效观察 [J]. 云南中医中药杂志,1998,19 (2): 翁雄. 少腹逐瘀汤加味治疗子宫肌瘤 12 例 [J]. 实用中医杂志,2001,17 (1): 梁宏正. 梁剑波名老中医治疗子宫肌瘤临床经验 [J]. 新中医,1994,11 (5): 李永琼. 逍遥散治疗子宫肌瘤 78 例 [J]. 四川中医,2003,21 (12): 安峥嵘. 宫瘤汤治疗子宫肌瘤 43 例 [J]. 现代中医药,2005,25(6): 蒋继芳. 莪棱消瘤汤治疗子宫肌瘤 60 例疗效观察 [J]. 山东中医杂志,2002,21(4): 胡文达. 疏肝消癥汤治疗子宫肌瘤的临床疗效分析 [J]. 现代诊断与治疗,2007,18(2): 张丽君. 通络消瘤汤治疗子宫肌瘤 36 例 [J]. 安徽中医学院学报,2002,21(3): 钱麟, 齐聪, 张勤华. 补肾消瘤方治疗 80 例子宫肌瘤的临床疗效分析 [J]. 实用诊断与杂志,2007,21 (8): 陈清华. 消瘤丸治疗子宫肌瘤 33 例 [J]. 江苏中医药,2007,39(8): 贾文芳. 海藻昆布汤治疗子宫肌瘤 34 例 [J]. 现代中医药,2006,26(6): 刘耕野. 蛰虫四物汤加减治疗子宫肌瘤 45 例临床观察 [J]. 中医药导报,2005,39(8): 胥京生. 化瘤合剂治疗子宫肌瘤 82 例 [J]. 江苏中医药,1996,16(11): Otsuka H, Shinobara M, Kashimura M, et al. A coparative study of estrogen receptor in myometrium and uterine leiomyomas[j]. Int J Gynaecol Obsetct,1989 Jun, 29(2): 孙梅, 嵛瑾. 子宫肌瘤的病因学研究进展 [J]. 国外医学妇产科学分册, 1997,24(3): Dechering K, Boersma C, Mosselman S. Estrogen receptors alpha and beta: two receptors of a kind [J]. Curr Med Chem,2000,7(5): Brandon DD, Erickson TE, Keenan EJ, et al. Estrogen receptor gene expression in hunman uterine leiomyomata[j]. J Clin Endocrinol Metab,1995, 80(6): Jchimura T, Kawamura N, Ito F, et al. Correlation between the growth of uterine leiomyomiata and estrogen progesterone receptor content in needle biopsy specimens[j]. Fertil Steril,1998,70(5): Shimomura Y, Mastoo H, Samoto T, et al. Up-regulation by progesterone of proliferating cell nuclear antigen and epidermal growth factor expression in human uterine leiomyoma[j]. J Clin Endocrinol Metab,1998,83(6): Viville B, Chamock-Jones DS, Sharkey AM, et al. Distribution of the A and B forms of the protein in uterine the leiomyomata and adjacent myometrium[j]. Hum Reprod, 1997,12(4): 屠铮, 李小平, 魏丽惠. 孕激素受体亚型的研究现状 [J]. 国外医学妇产科学分册,2000,27(5): Vu K, Greenspan DL, Wu TC, et al. Cellual proliferation, estrogen receptor, progesterone receptor, and bcl-2 expreesion in GnRH agonist-treated uterine leiomyomas[j]. Hum Pathol, 1998,29(4): 刘惜时, 张惜阴. 促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫肌瘤近期疗效观察 [J]. 实用妇产科杂志, 41

46 参考文献 2002,18(3): Nowak RA, Rein MS, Heffner LJ, et al. Production of prolactin by smooth muscle cells cultured from human uterine fibroid tumors[j]. J Clin Endocrinol Metab, 1993,76(5): Nohara A, Ohmichi M, Koike K, et al. Prolactin stimulates mitogen-activated protein kinase in human leiomyoma cells[j]. Biochem Biophys Res Commun,1997,18(2): Vollenhoven BJ, Herington AC, Healy DL. Epidermal growth factor and transforming growth factor-beta in uterine fibroids and myometrium[j]. Gynecol Obstet Invest, 1995,40(2): Dixon D, He H, Haseman JK. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched mymetrium[j]. Environ Health Perspect, 2000, 108(5): Poncelet C, Madelenat P, Feldmann G, et al. Expression of von Willebrands factor,cd34,cd31, and vascular endothelial growth factor in uterine leiomyomas[j]. Fetil Steril, 2002,78(3): Giudice LC, Lrwin JC, Dsupin BA, ey al. Insulin-like growth factor(igf), IGF bunding protein (GFBP), and IGF receptor gene expression and IGFBP synthesis in human uterine leiomymata[j]. Hum Reprod,1993,8(11): 王玉荣. 胰岛素生长因子与子宫肌瘤的研究进展 [J]. 中国妇幼保健,2003,18(18): Luo X, Ding L, Xu J, et al. Gene expression profiling of leiomyoma and mymometrial smoothmuscle cells in response totrasforming growth factor-beta[j]. Endocrinology,2005,146: 杨进. 子宫肌瘤患者细胞免疫状态的研究及临床价值 [J]. 广东医学,1993,14(6): Merz H, Lange K, Koch BU, et al. Primary extranodal CD8 positive epitheliotropic T-cell lymphoma arising in a leiomyoma of the uterus[j]. BJOG,2003,110(5): 李建荣, 吴兰生, 张广. 大鼠子宫肌瘤两种模型比较与免疫功能的相关性研究 [J]. 中国实验方剂学杂志,2006,12(7): Roszkowski PI, Hyc A, Malejczyk J. Natural killer cell activity in patients with ovarian tumors and uterine myomas[j]. Eur J Gynaecol Oncol,1993,14(4): 戴良图, 张宣东. 沿海子宫肌瘤患者射频治疗对免疫淋巴细胞的影响 [J]. 中华航海医学与高气压医学杂志,2005,12(2): Roszkowski PI,Hyc A,Malejczyk J. Natural killer cell activity in patients with ovarian tumors and uterine myomas[j]. Eur J Gynaecol Oncol,1993,14(Suppl): 尤昭玲, 王若光, 郑其昌, 等. 益气化瘀法对子宫肌瘤患者血清 NK 细胞活性影响研究 [J]. 中医药学报, 1999,(5): 黄含英. 子宫肌瘤患者自然杀伤细胞活性的改变 [J]. 中华妇产科杂志,1990,25(6): 李霞. 益气化瘀消症汤治疗气虚血瘀型子宫肌瘤的临床研究 [D]. 山东中医药大学硕士学位论文, 2005(7). 71. 许争峰, 王迅美. 于宫平滑肌瘤细胞遗传学初步研究田 [J]. 中华妇产科杂志,1993,28(2):91. 42